Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ДСМ Фармасютикалс Інк, США

Міжнародна непатентована назва: Ribavirin

АТ код: J05AB04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг № 56

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить рибавірину 600 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К 27-33, магнію стеарат, опадрі ІІ блакитний 85F90623 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, і FD&C блакитний #1 (брильянтовий блакитний FCF aluminium lake Е 133)), віск карнаубський.

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці яких визначається позитивна реакція на РНК-HVC, включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11331/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РІБАСФЕР

 (RIBASPHERE®)

Склад:

діюча  речовина: рибавірин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить рибавірину 200 мг, 400 мг або 600 мг:

допоміжні речовини:

таблетки 200 мг: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К 27-33, магнію стеарат, опадрі ІІ блакитний 85F90614  (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк і FD&C блакитний # 2 (індигокармін aluminium lake E 132)), віск карнаубський;

таблетки 400 мг: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза,

повідон К 27-33, магнію стеарат, опадрі ІІ блакитний 85F90553 (полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, і FD&C блакитний # 1 (брильянтовий блакитний FCF aluminium lake E 133)), віск карнаубський;

таблетки 600 мг: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон К 27-33, магнію стеарат, опадрі ІІ блакитний 85F90623 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, і FD&C блакитний #1 (брильянтовий блакитний FCF aluminium lake Е 133)), віск карнаубський.

 

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A B04.

Показання.

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а показаний для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці яких визначається позитивна реакція на РНК-HVC, включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність та період годування груддю. Лікування Рібасфером може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Тяжка патологія серця в анамнезі, в тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх шести місяців.

Чоловікам у яких жінка-партнерка вагітна.

Гемоглобінопатії (таласемії, серповідоподібноклітинна анемія).

Дитячий вік.

Аутоімунні гепатити.

Тяжкі порушення функції печінки; пацієнтам з HIV-HCV з цирозом за шкалою            Чайлд-П’ю ≥ 6.

Кліренс креатиніну < 50 мл/хв.

Хронічна серцева недостатність II-III ступеня.

Інфаркт міокарда.

При захворюваннях щитовидної залози, що не піддається лікуванню.

Епілепсія та інші порушення функції центральної нервової системи.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Рібасфер призначають дорослим внутрішньо у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Перед початком лікування слід детально ознайомитися з інструкцією на ці препарати.

Лікування у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а.

Рекомендовані дози та тривалість лікування Рібасфером у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а  залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу С.

Препарат приймають двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі.

Хронічний гепатит С

При комбінованій терапії тривалість лікування і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу    (таблиця 1).

Для пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК - ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість повинна становити 48 тижнів. Лікування протягом 24 тижнів рекомендоване пацієнтам з 1 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл) і пацієнтам, інфікованим 4 генотипом ВГС, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається РНК - ВГС, котра залишається негативною через 24 тижні терапії. Однак в цілому при лікуванні протягом 24 тижнів ризик рецидиву більш вищий порівняно з лікуванням протягом 48 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю призначають скорочений курс лікування пацієнтам з 1 генотипом ВГС і високим вихідним вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії не визначається РНК–ВГС, яка залишається негативною через 24 тижні лікування.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК - ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 24 тижні. Лікування протягом 16 тижнів рекомендоване пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Однак в цілому при лікуванні протягом 16 тижнів ризик рецидиву вищий порівняно з лікуванням протягом 24 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю слід призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Питання про скорочення тривалості лікування у пацієнтів з 2 та 3 генотипоми ВГС, з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС, необхідно розглядати з великою обережністю, оскільки скорочення тривалості лікування може мати суттєвий негативний вплив на стійку вірусологічну відповідь.

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з 5, 6 генотипом вірусу становить                             1000 – 1200 мг/добу протягом 48 тижнів.

 

Таблиця 1.

 

Режим дозування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину

 

* Швидка вірусна відповідь – відсутність РНК - ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь – негативна РНК–ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження –

> 800 000 МО/мл.

 

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною.

Рекомендована доза 1000 мг/добу при масі тіла < 75 кг і 1200 мг/добу - при масі тіла ≥75 кг у комбінації з 180 мкг пегінтерферону альфа-2а протягом 72 тижнів при 1 і 4 генотипі та 48 тижнів – при 2 і 3 генотипі. Застосовувати Рібасфер рекомендовано під час вживання їжі.

Лікування у комбінації з  інтерфероном альфа-2.

Рекомендовані дози Рібасферу в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерфероном альфа-2а залежать від маси тіла хворого (див. таблицю 2).

Тривалість лікування: пацієнтам слід проводити комбіновану терапію протягом 6 місяців. Хворим на вірусний гепатит С 1 генотипу слід проводити комбіновану терапію протягом 48 тижнів. Хворим на вірусний гепатит С інших генотипів можна подовжити терапію до 48 тижнів за наявності інших патогенетичних факторів (висока концентрація вірусу, чоловіча стать, вік більше 40 років, поширений фіброз).

 

Таблиця 2.

 

Режим дозування інтерферону альфа-2 і рибавірину

Маса тіла	Добова доза Рібасферу	Тривалість лікування	Кількість таблеток по 200 мг
< 75 кг	1000 мг	24 чи 48 тижнів	5 (2 вранці, 3 ввечері)
≥ 75 кг	1200 мг	24 чи 48 тижнів	6 (3 вранці, 3 ввечері)

 

Спеціальні рекомендації щодо дозування при виникненні побічних реакцій

Якщо під час комбінованого лікування Рібасфером із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршились лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекцію дози в таблиці 3). Якщо виникли ознаки непереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.

 

 

Таблиця 3.

Вказівки щодо корекції дози

1)      по 1 таблетці (200 мг) вранці та по 2 таблетки (200 мг) ввечері;

2)      після зникнення небажаних реакцій дозу Рібасферу можна відновити до 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу. Подальше підвищення дози не рекомендується.

 

Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Не достатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.

Лікування Рібасфером можуть отримувати хворі з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі. У таких хворих, більшість з яких отримують гемопоетичні фактори росту, Рібасфер може з безпекою застосовуватися у дозі 200 мг на добу. У хворих з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі і отримують добову дозу Рібасферу 200 мг, плазмова експозиція рибавірину приблизно на 20% нижча порівняно з хворими з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу Рібасферу 1000/1200 мг.

Застосування при печінковій недостатності. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину. Тому корекція дози Рібасферу для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.

Застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а протипоказане хворим з декомпенсованим захворюванням печінки.

Застосування у людей літнього віку (старше 65 років). Значущого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак перед застосуванням Рібасферу необхідно дослідити функцію нирок.

 

Побічні реакції.

Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 1 % та < 10 % пацієнтів з вірусним гепатитом С, які застосовували пегінтерферон альфа-2а /рибавірин чи монотерапію пегінтерфероном альфа-2а.

Інфекційні захворювання: герпес простий, інфекції сечостатевої системи, бронхіт, кандидоз ротової порожнини.

З  боку кровотворної та лімфатичної системи: лімфаденопатія, анемія, тромбоцитопенія.

Ендокринні порушення: гіпотиреоїдизм, гіпертиреоїдизм.

З боку нервової системи та психіки: погіршення пам’яті, порушення смаку, парестезія, гіпоестезія, тремор, слабкість, зміни настрою, нервозність, агресія, зниження лібідо, мігрень, сонливість, гіперестезія, втрата свідомості, кошмарні сновидіння.

З боку органів зору: затуманення зору, ксерофтальмія, запальні захворювання очей, біль в очах.

З боку органів слуху: вертиго, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, периферичні набряки, тахікардія, гіперемія.

З боку дихальної системи: біль у грудній клітці, риніт, назофарингіт, утруднене дихання, напруження, носові кровотечі.

З боку травного тракту: блювання, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, виразки порожнини рота, кровоточивість ясен, стоматит, дисфагія, глосит.

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: висипання, почервоніння, екзема, псоріаз, кропив’янка, реакції фоточутливості, підвищена пітливість, нічна пітливість.

З боку опорно-рухової системи: біль у кістках, судоми м’язів, м’язова слабкість, артрити, біль у спині, біль у шиї.

З  боку репродуктивної  системи: імпотенція.

Загальні реакції: грипоподібні захворювання, загальна слабкість, апатія, гарячка, біль у грудній клітці, відчуття спраги.

Зміна лабораторних показників: зниження рівня гемоглобіну. Найчастіше спостерігається на початку лікування та відновлюється одночасно з компенсаторним збільшенням ретикулоцитів. Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну  <10 г/л спостерігалось у 15% хворих, які отримували пегінтерферон альфа-2а /рибавірин 1000/1200 мг чи монотерапію пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і у 19% хворих, які отримували комбіноване лікування рибавиріном та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавирину 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін знизився до <10 г/дл у 3% хворих.

Як і при застосуванні інших інтерферонів, у хворих, які отримували комбіноване лікування пегінтерфероном альфа-2а/рибавірином або монотерапію, були зафіксовані окремі випадки побічних явищ: інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, зовнішній отит, ендокардит, самогубство, передозування, порушення функції печінки, жирова інфільтрація печінки, холангіт, злоякісне новоутворення печінки, пептична виразка, шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит, аритмія, миготлива аритмія, перикардит, аутоімунні розлади (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тиреоїдит, псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), міозит, периферична нейропатія, саркоїдоз, інтерстиційний пневмоніт з летальним наслідком, легенева емболія, виразка рогівки, кома і внутрішньомозковий крововилив, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, психотичні розлади, галюцинації.

Дуже рідко інтерферони альфа, в тому числі пегінтерферон альфа-2а при застосуванні в режимі монотерапії чи в комбінації з рибавірином можуть асоціюватись з панцитопенією, в тому числі апластичною анемією.

Комбінована терапія рибавірин + пегінтерферон альфа-2а у хворих з хронічним гепатитом С, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, достатньо не вивчалась у хворих, у яких попереднє лікування було припинене внаслідок гематологічних побічних ефектів. При лікуванні таких хворих необхідно враховувати ризики і переваги повторного лікування.

Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 10% пацієнтів з вірусним гепатитом С, в тому числі у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною.

Порушення метаболізму і харчування: анорексія, зниження маси тіла.

З боку психіки: безсоння, подразливість, депресія, порушення концентрації.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку дихальної системи, грудної клітки, середостіння: задишка, кашель.

З боку травного тракту: нудота, діарея, абдомінальний біль.

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: алопеція, свербіж, дерматит, сухість шкіри.

З боку опорно-рухової системи: біль у м’язах, біль у суглобах.

Загальні реакції: слабкість, гарячка, озноб, реакція в місці введення, астенія, біль.

Інші можливі побічні ефекти: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, червоноклітинна аплазія, гомоцидні ідеї. При комбінованому застосуванні рибавірину з альфа-інтерферонами була зареєстрована дегідратація, тяжкі випадки відшарування сітківки. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні пегінтерферону альфа-2а  як монотерапії чи в комбінації з рибавірином зафіксовані випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

 

Передозування.  У осіб, які отримували дози, що перевищують більше ніж у 4 рази максимальні рекомендовані дози, спостерігалась гіпокальціємія і гіпомагнезіємія.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Рібасфер не слід застосовувати в період вагітності. Лікування Рібасфером може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.

Необхідно уникати вагітності у жінок-партнерок чоловіків, які отримують Рібасфер. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У дослідженнях у тварин рибавірин викликав зміни у спермі в дозах, які нижчі порівняно з рекомендованими. Не відомо, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини.

У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Рібасферу жінкам та чоловікам необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 4 місяців після закінчення. Жінкам-партнеркам чоловіків-пацієнтів, які отримують лікування рибавірином, необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. Тест на вагітність необхідно проводити один раз на місяць під час лікування. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії.

Не відомо, чи виділяється рибавірин у грудне молоко, тому застосування Рібасферу у період годування груддю протипоказано. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування Рібасферу, годування груддю слід припинити.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування рибавірину у дітей не встановлені, тому Рібасфер не застосовують у педіатричній практиці.

 

Особливості застосування.

Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, гомоцидні ідеї та спроби самогубства, були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування Рібасфером і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів була зареєстрована агресивна поведінка (інколи направлена проти інших), сплутаність та порушення психічного стану. За хворими необхідно пильно спостерігати на предмет симптомів психічних порушень. При виникненні таких симптомів необхідно враховувати серйозність побічних реакцій та прийняти рішення про відповідну терапевтичну корекцію. При збереженні чи погіршенні симптомів чи виявленні гомоцидних ідей рекомендується припинити лікування Рібасфером та пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а та проводити спостереження хворого із застосуванням психіатричної допомоги у разі необхідності.

Хворі з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі: при прийнятті рішення про необхідність призначення Рібасферу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а хворим з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі початок лікування можливий лише після підбору індивідуальної тактики діагностики та медикаментозного лікування психічних порушень.

Перед початком лікування необхідно також ознайомитись з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.

У певних випадках (хворі з 2 чи 3 генотипом) лікування можливе без гістологічного підтвердження. Рішення про проведення біопсії печінки перед початком лікування слід приймати на основі сучасних рекомендацій по лікуванню.

У хворих з нормальним рівнем АЛТ прогресування фіброзу відбувається повільніше, ніж у хворих з підвищеним рівнем АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно приймати до уваги із врахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, позапечінкові прояви, ризик передачі).

Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування Рібасфером пацієнти повинні бути проінформовані про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином.

Канцерогенність: була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемодіаліз і серцево-судинна система: зниження рівня гемоглобіну до < 100 г/л було зареєстроване у 15% хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів рибавірином у дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та у 19% хворих – у комбінації з інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавірину в дозі 800 мг та пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів у 3% хворих рівень гемоглобіну зменшився до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жінок. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, анемія, асоційована із застосуванням рибавірином, може погіршувати серцеву функцію чи призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому Рібасфер слід з обережністю застосовувати хворим із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхідно оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом лікування. При погіршенні серцевого статусу лікування рибавірином слід припинити. За хворими із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда в анамнезі і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. Хворим із захворюваннями серця рекомендується проводили електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно надшлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.

Комбіноване лікування рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а хворих із хронічним гепатитом С, у яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Тяжкі реакції підвищеної чутливості: при тяжких алергійних реакціях (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не вимагають переривання лікування.

Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значущому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування необхідно припинити.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих з порушенням функції нирок зі зниженням кліренсу.

Перед застосуванням Рібасферу рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми    (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Недостатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатиніну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування. Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моніторувати під час лікування та застосовувати заходи корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.

Зміни з боку органів зору: Рібасфер застосовують в комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровані окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, хлопкоподібні плями, набряк диска зорового нерва, невропатія зорового нерва, обструкція артерії чи вени сітківки, яка може призвести до втрати зору. Перед застосуванням Рібасферу рекомендовано провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим з наявними порушеннями з боку органів зору (наприклад, діабетична чи гіпертензивна ретинопатія) необхідно проводити періодичне офтальмологічне обстеження під час комбінованого лікування альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерфероном необхідно припинити у хворих з порушеннями з боку органів зору, які вперше виникли, та з погіршенням порушень з боку органів зору.

Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми пегінтерферон альфа-2а  + Рібасфер не встановлені у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні пегінтерферону альфа-2а як монотерапії чи в комбінації з Рібасфером зафіксовані випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Лабораторні показники: перед початком лікування, на 2 і 4 тижні, а потім регулярно, за необхідності, треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці, рівень сечової кислоти).

Рекомендовані норми лабораторних показників при лікуванні:

гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);

тромбоцити: ≥ 90000/мм3;

нейтрофіли: ≥ 1500/мм3.

У жінок дітородного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування рибавірином, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні рибавірину внаслідок гемодіалізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно моніторувати рівень сечової кислоти на предмет розвитку подагри.

Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні рибавірину та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджуючу дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Рібасфер не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а можливий деякий вплив. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від керування автотранспортом та роботи з точними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Концентрації рибавірину є порівнянними при монотерапії чи в комбінації з пегінтерфероном   альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування рибавірином період потенціальної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення.

Результати досліджень in vitrо свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. Рибавірин не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби. Прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність препарату. AUCtf зменшувалась на 14%. Можливо, що зниження біодоступності в даному дослідженні відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно незначущою.

Нуклеозидні аналоги. Приймання рибавірину під час лікування зидовудином та/або ставудином при наявній ВІЛ-інфекції супроводжується зниженням фосфорилування цих препаратів, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у пацієнтів, які отримують одночасне лікування рибавірином і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування рибавірину з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активних метаболітів in vitro. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмонофосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн.

В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину і азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення токсичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Рібасфер  – це  синтетичний   аналог    нуклеозиду,   який  in vitro активний відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо HCV (вірус гепатиту С), не відомий. Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (HCV-PHK) або на покращення гістології печінки після 6-12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний при лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи пацієнтів з цирозом печінки у стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Термінальний період напіввиведення рибавірину після одноразового перорального прийому становить від 120 до 170 годин. Загальний кліренс після одноразового перорального прийому рибавірину становить близько 26 л/год. При багаторазовому застосуванні (двічі на день) рибавірин накопичується інтенсивніше, що підтверджується в 4 рази вищою максимальною концентрацію в рівноважному стані, ніж при одноразовому прийомі.

Вплив їжі на всмоктування рибавірину.

Біодоступність разової пероральної дози рибавірину підвищувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Всмоктування сповільнювалось (максимальний час збільшувався вдвічі), площа під кривою0-192 годин і максимальна концентрація зростали на 42% і 66% відповідно, при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами, порівняно із застосуванням натще.

Розподіл.

Рибавірин швидко і стабільно надходить до всіх клітин з уявним об'ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об'єм розподілу рибавірину. Рибавірин не зв'язується з білками плазми.

Метаболізм.

Рибавірин має два шляхи метаболізму:

1.         Шлях зворотного фосфорилування.

2.         Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти триазолу.

Триазол карбонової кислоти і триазолу карбоксамід - основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення.

Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини близько 61 % міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося із сечею за 336 годин, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17 %. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися із сечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавірин накопичується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому. Внаслідок інтенсивного   розподілу   максимальний   період   напіврозпаду   одноразової   пероральної  дози становить  приблизно   140   -   160  годин.   При  багаторазовому  прийманні  препарату  період напіврозпаду подовжується до 300 годин.

 

Особливі категорії хворих

Раса

Дані відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок

Фармакокінетика рибавірину не вивчалась у хворих з порушенням функції нирок. Отримані обмежені дані щодо застосування рибавірину у хворих з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв. Застосування рибавірину протипоказане хворим з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

 

Хворі з порушеннями функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику рибавірину не вивчався. Дослідження рибавірину були обмежені у хворих з захворюваннями печінки класу А за Чайлд-П’ю.

Діти

Фармакокінетичні дослідження у дітей не проводились.

Особи літнього віку

Фармакокінетичні дослідження у осіб літнього віку не проводились.

Стать

Фармакокінетика рибавірину при корекції за масою тіла є порівняною у чоловіків і жінок.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Таблетки по 200 мг: капсулоподібні таблетки без насічки з плівковою оболонкою світло-блакитного кольору. Не вкрите оболонкою ядро таблетки білого кольору з логотипом

«3 RP» з одного боку та логотипом «200» - з другого боку.

Таблетки по 400 мг: капсулоподібні таблетки без насічки з плівковою оболонкою блакитного кольору. Не вкрите оболонкою ядро таблетки білого кольору з логотипом

«3 RP» з одного боку та логотипом «400» - з другого боку.

Таблетки по 600 мг: капсулоподібні таблетки без насічки з плівковою оболонкою темно-блакитного кольору. Не вкрите оболонкою ядро таблетки білого кольору з логотипом

«3 RP» з одного боку та логотипом «600» - з другого боку.

 

Термін придатності. 2 роки. Не можна застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Тримати контейнер щільно закритим. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг № 168 у пластиковому контейнері.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг № 56 у пластиковому контейнері.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг № 56 у пластиковому контейнері.

 

Контейнер оснащений кришкою, що запобігає його відкриття дитиною.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ДСМ Фармасьютікалз Інк., США/DSM Pharmaceuticals Inc.

Заявник.

Трі Ріверз Фармасьютікалз ТОВ/Three Rivers Pharmaceuticals LLC.

 

Місцезнаходження.

Виробник:

5900 НВ Гренвіль Бульвар, Гренвіль, Північна Кароліна 27834 1887 , США/

5900 NW Greenville Boulevard, Greenville, North Carolina 27834 1887, USA.

Заявник:

119 Коммонуелс Драйв Уоррендейл, Пенсільванія 15086, США/