АТОРВАСТЕРОЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фармацевтичний завод "ПОЛЬФАРМА" С.А./Актавіс х.ф., Польща/Ісландія

Міжнародна непатентована назва: Atorvastatin

АТ код: C10AA05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 10 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 10,36 мг аторвастатину кальція, що відповідає 10 мг аторвастатину

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:
 зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
 зниження ризику виникнення інсульту;
 зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:
 зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
 зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;
 зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
 зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності
 зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10-17 років)
Аторвастерол призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
а) рівень Х-ЛНЩ залишається 190 мг/дл або
б) рівень Х-ЛНЩ залишається 160 мг/дл та:
 у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
 у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11325/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АТОРВАСТЕРОЛ

(ATORVASTEROL®)

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка, вкрита  оболонкою, містить 10,36 або 20,72 або 41,44 мг аторвастатину кальція, що відповідає 10 або 20 або 40 мг аторвастатину відповідно;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті  оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази. Код АТС С10А А05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

Ø  зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;

Ø  зниження ризику виникнення інсульту;

Ø  зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

Ø  зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

Ø  зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

Ø  зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

Ø  зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності

Ø  зниження ризику виникнення стенокардії.

 

Діти (10-17 років)

Аторвастерол призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:

Ø  у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

Ø  у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

 

Протипоказання.

Аторвастерол протипоказаний:

Ø  пацієнтам з гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату в анамнезі;

Ø  пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі або при тривалому підвищенні  рівнів трансаміназ (у три рази вище середньої верхньої межі норми) у сироватці крові невідомої етіології;

Ø  пацієнтам із міопатією;

Ø  в період вагітності та годування груддю;

Ø  жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективними методами контрацепції;

Ø  діти віком до 10 років.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії Аторвастеролом слід здійснити пробу контролювати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Аторвастеролом пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10–80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та від чутливості пацієнта до препарату. Через 2-4 тижня після початку лікування та/або після титрування дози Аторвастеролу  необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу,  відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг Аторвастеролу 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше, як на 15 % (18–45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10–17річні пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастерол у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

 

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування» – дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» – Інгібітори перенесення).

 

Побічні реакції.

Очікується, що найчастішими побічними реакціями будуть симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, в тому числі запор, метеоризм, диспепсія, абдомінальний біль, що, як правило, зникають при продовженні лікування. Менше 2% пацієнтів припинили лікування у ході клінічних досліджень з причини виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням аторвастатину.

Наступний перелік побічних реакцій складений на основі даних, отриманих у клінічних дослідженнях та протягом постмаркетингового періоду.

Встановлена частота виникнення реакцій наступна: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1 000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000).

 

З боку ШКТ: часто – запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея; нечасто – анорексія, блювання.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто – гіперчутливість; дуже рідко – анафілаксія.

З боку ендокринної системи: нечасто - алопеція, гіперглікемія або гіпоглікемія, панкреатит.

З боку психіки: часто - безсоння; нечасто - амнезія.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія; нечасто - периферична нейропатія.

З боку гепатобіліарної системи: рідко - гепатит, холестатична жовтяниця.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто - дзвін у вухах.

З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: часто - висипання, свербіж; нечасто -  кропив’янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз).

З боку кістково-м’язової системи: часто - міалгія, артралгія; нечасто - міопатія; рідко - міозит, рабдоміоліз, судоми.

З боку репродуктивної системи: нечасто - імпотенція.

Загальний стан: часто - слабкість, біль у грудній клітці, біль у спині, периферичні набряки; нечасто - нездужання, порушення метаболізму та харчування, астенія.

Діти (10-17 років). У пацієнтів відмічали побічні прояви, подібні до проявів у пацієнтів групи плацебо. Найбільш загальним побічним проявом, який спостерігався в обох групах, не беручи до уваги причинний зв’язок, були інфекції.

У постмаркетингових дослідженнях виникали такі побічні ефекти: кров і лімфатична система ‑ тромбоцитопенія; імунна система ‑ алергічні реакції (включаючи анафілаксію); метаболізм ‑ збільшення маси тіла; нервова система ‑ гіпестезія, амнезія, запаморочення; органи слуху ‑ дзвін у вухах; шкіра і підшкірна клітковина ‑ синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив’янка; опорно-рухова система і сполучна тканина ‑ рабдоміоліз, артралгія, біль у спині; загальні прояви ‑ біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, втомлюваність.

Обстеження.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, повідомлялось про підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові у пацієнтів, які застосовували аторвастатин. Такі зміни частіше були легкими та тимчасовими; не було необхідності у припиненні застосування препарату. Клінічно значуще збільшення рівнів трансаміназ у сироватці крові (рівні у 3 рази вищі за середні значення верхньої межі норми) спостерігалось у 0,8% пацієнтів, які отримували аторвастатин. Такі підвищення були дозозалежними та зворотними в усіх пацієнтів.

У ході клінічних досліджень спостерігалось збільшення рівнів креатинфосфокінази у сироватці крові (рівні у 3 рази вищі за середні значення верхньої межі норми) у 2,5% пацієнтів, які застосовували аторвастатин, що є характерним і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази. Рівні, що були у 10 разів вищими за середні значення верхньої межі норми, спостерігались у 0,4% пацієнтів, які застосовували аторвастатин.

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні Аторвастатину немає. У випадку передозування лікування пацієнта повинно бути симптоматичним та підтримуючим (за необхідності). Слід контролювати показники функції печінки та рівні креатинфосфокінази. З причини зв’язування з білками плазми крові не очікується, що проведення гемодіалізу значно посилить кліренс аторвастатину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Аторвастерол протипоказаний у період вагітності та годування груддю. Жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування. Безпека застосування аторвастатину в період вагітності та годування груддю не встановлена.

У дослідженнях на тваринах встановлено, що інгібітори ГМГ КоА-редуктази можуть впливати на розвиток ембріона та плода. Після введення аторвастатину самкам тварин у дозах вище

20 мг/кг/добу розвиток потомства був уповільнений, а показник постнатального виживання був знижений. У тварин концентрація аторвастатину та його метаболітів у плазмі та молоці є подібною. Не відомо, чи екскретується аторвастатин у грудне молоко у людини.

 

Діти.

У дітей препарат слід застосовувати під наглядом спеціаліста.

Контрольовані клінічні дослідження застосування аторвастатину у пацієнтів з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією молодше 10 років не проводились.

 

Особливості застосування.

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Аторвастеролом може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Перед початком лікування та періодично у ході лікування слід визначати показники функції печінки. Перевірку функції печінки слід проводити при появі ознак або симптомів можливого ураження печінки. Аторвастерол здатний спричинити підвищення активності трансаміназ. Стан пацієнтів, у яких зросли рівні трансаміназ, слід контролювати до зникнення патологічних змін. У випадку, коли рівні трансаміназ збільшились у три рази порівняно із середнім значенням верхньої межі норми, рекомендовано знизити дозу Аторвастеролу або відмінити препарат. Збільшення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтухою чи іншими клінічними проявами. Якщо дозу препарату зменшували, робили перерву або припиняли лікування, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування меншими дозами Аторвастеролу без негативних наслідків.

Аторвастерол слід з обережністю застосовувати  пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення  препарату.

Вплив на скелетні м’язи

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази, дуже рідко може впливати на скелетні м’язи та бути причиною міалгії, міозиту і міопатії, що можуть прогресувати до розвитку рабдоміолізу – потенційно фатального стану, що характеризується зростанням рівня креатинфосфокінази (у 10 разів вище верхньої межі норми), міоглобінемії та міоглобінурії, які призводять до порушення функції нирок.

Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю у м’язах і слабкість м’язів, інколи з неміччю чи підвищенням температури. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування Аторвастеролом слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або азолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р450 3А4 та/або розподіл препарату в організмі. Аторвастерол біотрансформується, в першу чергу, за допомогою ферменту печінки CYP 3А4. Лікарі, які призначають Аторвастерол у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносупресорами або азоловими протигрибковими засобами, або гіполіпопротеїнемічними дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Для цього рекомендується періодичне визначення КФК, але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Аторвастерол може спричинити зростання рівня КФК.

При лікуванні Аторвастеролом, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні з вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію препаратом слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми).

Перед початком лікування

Аторвастатин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу. Рівні креатинфосфокінази слід визначати перед початком лікування статинами у випадку:

Ø  порушення функції нирок;

Ø  гіпотиреозу;

Ø  генетичної міопатії в анамнезі;

Ø  міопатії (в анамнезі), що пов’язана з попереднім застосуванням статинів або фібратів;

Ø  порушення функції печінки та/або зловживання алкоголем;

Ø  пацієнтів літнього віку (70 років та старше).

Необхідність визначення показників потрібно оцінювати з урахуванням вищезазначеного.

У таких випадках необхідно ретельно проаналізувати ризик, пов'язаний з лікуванням та можливі переваги. Рекомендовано проводити повний клінічний моніторинг. Якщо рівень креатинфосфокінази дуже високий (у 5 разів вище верхньої межі норми), починати лікування не слід.

Визначення рівнів креатинфосфокінази.

Не слід визначати рівні креатинфосфокінази після фізичного навантаження або за наявності будь-яких очевидних причин для підвищення креатинфосфокінази, оскільки це впливає на інтерпретацію результатів аналізів. Якщо рівень креатинфосфокінази значно вищий (у 5 разів вище верхньої межі норми), аналіз слід повторити через 5–7 днів для підтвердження результату.

У ході лікування:

Ø  необхідно пояснити пацієнтам важливість негайного повідомлення лікарю про виникнення міалгії, судом або слабкості, особливо після нездужання та гарячки;

Ø  якщо симптоми з’являються в період лікування аторвастатином, слід визначити рівень креатинфосфокінази, а у випадку вираженого збільшення рівня (у 5 разів вище верхньої межі норми) – припинити лікування;

Ø  якщо симптоми з боку м’язової системи є тяжкими або спричиняють щоденне  відчуття дискомфорту, слід розглянути питання про відміну препарату, навіть якщо рівні креатинфосфокінази не перевищують у 5 разів верхню межу норми;

Ø  якщо симптоми зникають, а значення рівнів креатинфосфокінази повертаються до норми, можна розглянути питання про лікування аторвастатином або іншими статинами у мінімальній дозі та під пильним моніторингом;

Ø  у випадку вираженого підвищення рівнів креатинфосфокінази (у 10 разів вище верхньої межі норми) або при проявах рабдоміолізу чи при підозрі такого стану лікування аторвастатином слід припинити.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних про який-небудь вплив аторвастатину на здатність керувати автотранспортом та механізмами.

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ КоА-редуктази зростає при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, макролідних антибіотиків, у тому числі еритроміцину, азольних протигрибкових засобів або ніацину, та дуже рідко призводить до розвитку рабдоміолізу і порушення функції нирок внаслідок міоглобінурії. Слід ретельно розглянути співвідношення можливих переваг та ризику, що має місце при супутньому лікуванні.

Інгібітори цитохрому P450 3A4. Аторвастатин метаболізується за участі цитохрому P450 3A4. Взаємодії можуть спостерігатися при одночасному застосуванні аторвастатину та інгібіторів цитохрому P450 3A4 (наприклад, циклоспорину, макролідних антибіотиків, у тому числі еритроміцину та кларитроміцину, нефазодону, азольних протигрибкових засобів, включаючи ітраконазол, інгібіторів ВІЛ-протеази). З особливою обережністю одночасно застосовують аторвастатин та вказані препарати, оскільки це може призвести до збільшення концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Еритроміцин, кларитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину у дозі 10 мг на добу та таких інгібіторів цитохрому P450 3A4, як еритроміцин (по 500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцин (по 500 мг 2 рази на добу), призводить до вищих концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Кларитроміцин збільшує максимальну концентрацію (Сmax) аторвастатину на 56 %, а показник «площа під кривою “концентрація-час”» (AUC)  на 80 %.

Інгібітори Р-глікопротеїну. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами Р-глікопротеїну. Інгібітори Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину.

Ітраконазол. При одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігається збільшення показника AUC аторвастатину у 3 рази.

Інгібітори протеази. Одночасне застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, що є інгібіторами CYP3A4, призводить до збільшення концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше інгібіторів CYP3A4 та може спричиняти зростання концентрацій у плазмі крові тих препаратів, які метаболізуються CYP3A4. Значення AUC аторвастатину зростає на 37%, а AUC активного ортогідроксиметаболіту знижується на 20,4% після прийому 240 мл грейпфрутового соку. Споживання грейпфрутового соку у великих об’ємах (більше 1,2 літра на добу протягом 5 днів), призводить до збільшення AUC аторвастатину у 2,5 разу та збільшення у 1,3 разу показника AUC активних інгібіторів ГМГ КоА-редуктази (аторвастатину та активних метаболітів). Тому не рекомендовано споживання великих об’ємів грейпфрутового соку в період лікування аторвастатином.

Індуктори цитохрому P450 3A4. Вплив індукторів цитохрому P450 3A4 (наприклад, рифампіцину або фенітоїну) на аторвастатин невідомий. Можливі взаємодії з іншими субстратами цього ізоферменту невідомі, але їх слід розглядати у випадку застосування препаратів з вузьким терапевтичним вікном, наприклад, антиаритмічних засобів класу ІІІ, у тому числі аміодарон.

Антипірин. Оскільки Аторвастерол не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, толбутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Одночасне застосування інших препаратів.

Азитроміцин. Одночасне застосування аторвастатину  (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію аторвастатину в плазмі.

Гемфіброзил/фібрати: ризик розвитку міопатії внаслідок застосування аторвастатину може зростати при одночасному застосуванні фібратів. Дослідження іn vitro вказують на те, що гемфіброзил інгібує глюкуронізацію аторвастатину і тому може спричиняти збільшення концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дигоксин. Неодноразове одночасне застосування дигоксину та аторвастатину у дозі 10 мг не впливає на рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові. Однак концентрація дигоксину збільшується на 20% при одночасному застосуванні з аторвастатином у дозі 80 мг на добу. Така взаємодія виникає внаслідок інгібування мембранного білка, що транспортує Р-глікопротеїн. Стан пацієнтів, які застосовують дигоксин, слід ретельно контролювати.

Пероральні контрацептиви. При одночасному застосуванні аторвастатину та пероральних контрацептивів збільшуються концентрації норетистерону та етинілестрадіолу. Такі підвищення концентрацій слід враховувати при підборі доз пероральних контрацептивів.

Холестипол. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів знижується (приблизно на 25%) при застосуванні холестиполу з аторвастатином. Однак ліпідемічний ефект був більше виражений, коли одночасно призначали аторвастатин та холестипол, ніж при монотерапії цими препаратами.

Антациди. При одночасному застосуванні аторвастатину та антацидів у вигляді рідких форм для перорального застосування, що містять гідроксид натрію та гідроксид алюмінію, концентрації аторвастатину у плазмі крові зменшуються приблизно на 35 %, однак впливу на зниження рівня холестерину ЛПНЩ немає.

Варфарин. Одночасне застосування аторвастатину та варфарину призводить до незначного зменшення протромбінового часу протягом перших днів лікування, але показники нормалізуються протягом 15 днів. Якщо пацієнти застосовують варфарин, слід проводити частий моніторинг при додаванні аторвастатину до лікування.

Феназон. Одночасне застосування аторвастатину та феназону протягом певного часу призводить до незначного впливу на кліренс феназону, або ж такого впливу не спостерігається.

Циметидин. У одному дослідженні з вивчення взаємодій між цеметидином та аторвастатином взаємодії не спостерігалось.

Амлодипін. Одночасне застосування аторвастатину у дозі 80 мг та амлодипіну у дозі 10 мг не впливало на фармакокінетичні властивості аторвастатину у рівноважному стані.

Терфенадин. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину не спричинювало суттєвих змін фармакокінетики терфенадину.

Інші препарати. У клінічних дослідженнях не спостерігалося клінічно значущих взаємодій при одночасному призначенні аторвастатину й антигіпертензивних або естрогензамінних  засобів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ КоА-редуктази – фермента, що обмежує швидкість та відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метил-коензиму А у мевалонат (прекурсор стеролів, у тому числі холестерину). У печінці тригліцериди та холестерин є інкорпорованими у ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і потрапляють у кров для транспортування до периферичних тканин. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються, переважно, завдяки високій спорідненості з рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує рівні холестерину та ліпопротеїну у крові шляхом інгібування ГМГ КоА-редуктази та синтезу холестерину у печінці. Аторвастатин також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує утворення ЛПНЩ та кількість фракцій ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до вираженого та тривалого підвищення активності рецепторів ЛПНЩ, що поєднане з позитивними змінами якості циркулюючих фракцій ЛПНЩ. Аторвастатин значуще знижує холестерин ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, але у пацієнтів такої групи, як правило, неефективні інші засоби для зниження рівня ліпідів у крові.

У дослідженнях дозозалежності аторвастатин знижував рівень загального холестерину (на 30 – 46%), холестерину ЛПНЩ (на 41-61%), аполіпопротеїну В (на 34 -50%) та тригліцеридів  (на 14-33%), але спричиняв мінливе підвищення рівня холестерину ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1. Такі результати отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейною гіперхолестеринемією та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів із неінсулінзалежним цукровим діабетом. 

Підтверджено, що зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та ліпопротеїну В знижує ризик розвитку інфаркту міокарда та кількість фатальних наслідків при такому стані. Нині проводяться дослідження впливу аторвастатину на перебіг захворювань та показник смертності.

У дослідженні MIRACL щодо профілактики ранніх рецидивів ішемічних станів проаналізовано застосування аторвастатину у дозі 80мг 3 086 пацієнтами (аторвастатин n=1538;                 плацебо=1548) з гострими захворюваннями коронарних судин, включаючи стенокардію. Лікування починали через 24-96 годин після госпіталізації пацієнта. Ризик повторної госпіталізації з причини стенокардії з чіткими ознаками ішемічного захворювання серця був знижений на 26% (p=0,018).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації (Сmax) у плазмі крові через 1-2 години. Об’єм абсорбції збільшується пропорційно до дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину після прийому у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, становить 95-99% при порівнянні з біодоступністю атрвастатину у формі розчинів. Абсолютна біодоступність становить приблизно 12%, а системна доступність активного інгібітора ГМГ КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом при першому проходженні через печінку.

Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25% і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30% для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літрів. Аторвастатин на ≥98% зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується за участю цитохрому P450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. Такі речовини далі метаболізуються шляхом глюкуронізації. In vitro інгібування ГМГ КоА-редуктази внаслідок дії орто- та парагідроксильованих метаболітів є еквівалентним до інгібування аторвастатином. Приблизно 70% інгібуючого впливу на ГМГ КоА-редуктазу чинять активні метаболіти.

Виведення. Аторвастатин виводиться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає вираженої екстрапечінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у плазмі крові у людей становить приблизно 14 годин. Завдяки активним метаболітам напівперіод інгібуючої активності щодо ГМГ КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові у здорових добровольців літнього віку вищі за показники у молодших пацієнтів, але вплив на рівні ліпідів у крові подібний в обох вікових групах. 

Діти. Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Стать. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок (Сmax у плазмі крові приблизно на 20% вища, а значення AUC приблизно на 10% нижче) відрізняються від показників у чоловіків. Такі відмінності не мають клінічного значення, а різниця впливу на рівень ліпідів у крові у чоловіків та жінок не значуща.

Порушення функції нирок. При захворюваннях нирок не спостерігається впливу на концентрації аторвастатину та його метаболітів у плазмі крові, а також на ефективність їх впливу на рівні ліпідів у крові.

Порушення функції печінки. Концентрації аторвастатину та його метаболітів у плазмі крові значно підвищуються (Сmax – приблизно у 16 разів, AUC – d 11 разів) у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за Чайлд-П’ю).

Дані доклінічних досліджень.

Аторвастатин некарценогенний у тварин. Максимальні дози, що застосовувались, були у 63 рази вищими за максимальну дозу для людини (80 мг/добу), при перерахуванні на мг/кг маси тіла, та у 8-16 разів вищими за значеннями AUC(0-24), встановленими за загальною інгібуючою активністю. У 2-річному дослідженні на тваринах частота розвитку гепатоцелюлярної аденоми у самців та гепатоцелюлярної карциноми у самок була підвищеною при введенні тваринам максимальних доз, які перевищували у 250 разів максимальну дозу для людини, в перерахуванні на мг/кг маси тіла. У тварин вплив був у 6-11 разів вищим, що встановлено за показником  AUC(0-24). Аторвастатин не чинив мутагенної дії, не призводив до мальформацій репродуктивних органів у чотирьох дослідженнях in vitro та у одному тесті in vivo. У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців при введенні у дозах до 175 мг/кг на добу та самок при введенні у дозах до 225 мг/кг на добу, а також не призводив до мальформацій.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою:

10 мг: таблетки, вкриті  оболонкою, білого кольору, круглі, двоопуклі, розміром 7 мм.

20 мг: таблетки, вкриті  оболонкою, білого кольору, круглі, двоопуклі, розміром 9 мм.

40 мг: таблетки, вкриті  оболонкою, білого кольору, овальні, двоопуклі, розміром 8,2 x 17 мм.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

1. Фармацевтичний Завод „Польфарма” С. А.,Польща/

Pharmaceutical Works “Polpharma” S. A., Poland.

2. Актавіс х.ф., Ісландія/Actavis h.f., Iceland.

 

Місцезнаходження.

1. вул. Пельплиньска, 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польща/19 Pelplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski, Poland.