ВІЗФЛУДАР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НВ Ремедіз Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Fludarabine

АТ код: L01BB05

Форма випуску: Порошок ліофілізований для розчину для інфузій по 50 мг у флаконах №1

Діючі речовини: 1 флакон містить: флударабіну фосфату 50 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ); неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (НХЛ) при неефективності лікування препаратами першого ряду або при прогресуванні хвороби.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11315/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕТРАН

(NETRAN)

 

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код ATC L01B B05.

 

Клінічні характеристики.

Показання. В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ); неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (НХЛ) при неефективності лікування препаратами першого ряду або при прогресуванні хвороби.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до флударабіну або його компонентів. Порушення функціі нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Декомпенсована гемолітична анемія. Вагітність. Період годування груддю. Дитячий вік до 18 років.

 

Спосіб застосування та дози. Застосовують дорослим.

Лікування Нетраном слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід  проведення протипухлинної терапії.

Рекомендується вводити Нетран тільки внутрішньовенно. Слід уникати екстравазації.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 поверхні тіла і вводиться щодня протягом 5 днів поспіль через кожні 28 днів. Для ін’єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. В 1 мл одержаного розчину міститься  25 мг флударабіну фосфату. Необхідну дозу розраховують виходячи з площі поверхні тіла пацієнта. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза розводиться у 10 мл 0,9 % розчину  натрію хлориду. Необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від ефективності та переносимості препарату.

Хворі на В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) мають застосовувати  Нетран до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія частіше настає через  6 циклів лікування), а потім терапію  препаратом  слід припинити.

Хворим на неходжкінську лімфому (НХЛ)   низького ступеня злоякісності рекомендовано проводити курс лікування Нетраном до досягнення найкращого результату (повна або часткова ремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час клінічних досліджень хворих на НХЛ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів лікування.

 

Побічні реакції. На підставі досвіду застосування препарату  Нетран, найбільш поширеними побічними ефектами є  мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію,  кашель, гарячку,  втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими ефектами, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія,  порушення зору, відсутність апетиту, мукозит, стоматит та висипи на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Нетран, траплялися випадки тяжких інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами, є повідомлення про випадки смерті в наслідок розвитку тяжких побічних ефектів.

Побічні ефекти наведені нижче у таблиці відповідно до уражених органів та систем:

 

 

Передозування. При застосуванні  великих доз під час досліджень із введенням різних доз  хворим на гострий лейкоз лікування Нетраном супроводжувалося  неврологічними розладами тяжкого ступеня (включаючи сліпоту), які призводили до коми та смерті. Таке тяжке отруєння центральної нервової системи виникало у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м2 на добу протягом 5 - 7 днів) дозу, рекомендовану для лікування ХЛЛ і НХЛ. Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

 Симптоми: необоротні зміни  з боку ЦНС (втрата зору, кома), мієлосупресія (тромбоцитопенія і нейтропенія).

Лікування: стимуляція екскреції і підтримуюча терапія. Специфічних антидотів немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Досвід застосування препарату в період вагітності у людей дуже обмежений, проте він підтверджує результати досліджень ембріотоксичності та/або тератогенності у тварин, що показали ембріотоксичну та/або тератогенну дії. Це свідчить про значний ризик для людей при прийманні рекомендованих терапевтичних доз. Дані доклінічних досліджень на тваринах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр. Препарат Нетран не можна застосовувати під час вагітності, оскільки він може негативно впливати на плід. Невідомо, чи виділяється цей  препарат у материнське молоко людини. Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти проникають із материнської крові в молоко. Зважаючи на це, на період лікування препаратом Нетран годування груддю необхідно припинити.

 

Діти. Безпека  та ефективність дії препарату Нетран у дітей не встановлені, тому препарат не слід призначати цій категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки. Медичним працівникам у період вагітності не можна працювати з Нетраном.

Необхідно дотримуватися встановлених процедур щодо належного поводження та утилізації при роботі з цитотоксичними лікарськими препаратами. Будь-які розлиті ліки або їх залишки потрібно спалювати.

Нетран треба готувати для парентерального введення  шляхом асептичного додавання стерильної води для ін'єкцій. Після розведення у 2 мл стерильної води для ін'єкцій твердий брикет повинен повністю розчинитися за 15 с або швидше. 1 мл готового розчину містить 25 мг флударабіну фосфату, 25 мг манітолу, а також гідроксид натрію для корекції рН до 7,7. Значення рН для готового продукту може коливатися від 7,2 до 8,2. Під час клінічних досліджень продукт розводився у 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % хлориду натрію.

Під час приготування  та роботи з розчином Нетрану слід бути надзвичайно обережними. Рекомендується застосовувати латексні рукавички та захисні окуляри з метою уникнення потрапляння препарату  на тіло в разі пошкодження ампули чи будь-якого іншого випадкового розлиття рідини. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизову оболонку ці місця слід ретельно вимити водою з милом. Якщо препарат потрапив в очі, треба ретельно промити їх великою кількістю води. Уникати потрапляння ліків у дихальні шляхи.

 

Особливості застосування.

Вплив неперервного  прийому Нетрану на центральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.

Нетран необхідно вводити обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із тяжкими  порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), з імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі.

Пацієнтам з порушеною функцією печінки необхідно застосовувати  Нетран з обережністю і  лише у разі, коли очікуваний позитивний ефект від препарату перевищує потенційний ризик.

Ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, проте введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Нетран є сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак токсичної дії. Рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові.

Пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Можливе погіршення перебігу або рецидив раку шкіри під час або після лікування Нетраном.

Синдром лізису пухлини  може виникати у пацієнтів з великими пухлинами вже на першому тижні лікування Нетраном. Необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.

Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов’язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разі гемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування глюкоадренокортикоїдних препаратів.

Якщо на підставі клінічних досліджень існує припущення щодо порушення функції нирок або якщо вік пацієнтів перевищує 70 років, необхідно визначати кліренс креатиніну. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30 - 70 мл/хв, дозу Нетрану слід зменшити до 50 %, і для оцінки токсичної дії слід проводити гематологічний моніторинг. Лікування Нетраном протипоказане, якщо кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.

Оскільки дані щодо введення Нетрану для лікування осіб літнього віку (> 65 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів Нетраном.

Необхідно уникати вакцинації живими вакцинами під час та після лікування Нетраном.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив лікування Нетраном на здатність пацієнтів керувати автомобілем і працювати з механізмами не досліджувався. Можна припустити, що порушення  з боку ЦНС та органа зору негативно впливатимуть на швидкість реакції при керуванні автотранспортом  або роботі з  іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. У клінічних дослідженнях при застосуванні Нетрану разом з пентостатином (дезоксикоформіцин) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприпустимо високий відсоток фатального легеневого токсикозу. Тому не рекомендується застосування  Нетрану разом із пентостатином.

Терапевтична дія Нетрану може бути послаблена  при застосуванні дипіридамолу та інших препаратів, що уповільнюють поглинання аденозину.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флударабін у вигляді флударабіну фосфату є фторованим нуклеотидним аналогом противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофураносиладенін (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою. В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2F-ара-А, який поглинається клітинами і потім всередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2F-ара-АТР. Було показано,  що цей  метаболіт  інгібує   рибонуклеотидредуктазу,   ДНК-полімеразу   α,   δ,  та   ε,

ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ і послідовне зменшення синтезу протеїнів.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2F-ара-АТР все ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК і синтез протеїнів сприяє інгібуванню росту клітин пухлини та пригніченню синтезу ДНК, що є домінуючим фактором. Крім того, дослідження in vitro показали, що дія 2F-ара-А на лімфоцити при хронічному лімфолейкозі спричиняє масштабну фрагментацію ДНК і збільшує частку загиблих клітин внаслідок  апоптозу.

Фармакокінетика. Вивчалася після швидкого внутрішньовенного введення, короткочасного  та наступного тривалого введення доз флударабіну фосфату (флударабін, 2F-ара-АМР).

Дія 2F-ара-А показала аналогічний фармакокінетичний профіль у хворих на ХЛЛ і НХЛ.

Не було виявлено будь-якого чіткого зв’язку між фармакокінетикою 2F-ара-А та ефективністю лікування хворих на рак. Проте поява нейтропенії і  змін гематокриту показала, що цитотоксичність флударабіну фосфату пригнічує гемопоез  залежно від дози.

Розподіл.

2F-ара-АМР є водорозчинними проліками флударабіну (2F-ара-А), який швидко та кількісно дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2F-ара-А). Інший метаболіт, 2F-ара-гіпоксантин, який є  основним метаболітом у собак, виявлявся у людей лише у незначних кількостях.

Після одноразового вливання дози 2F-ара-АМР у 25 мг/м2 хворим на ХЛЛ протягом 30 хв,  вміст 2F-ара-А досяг середньої  максимальної концентрації в плазмі у 3,5-3,7 мкМ наприкінці вливання. Відповідні рівні 2F-ара-А після п’ятої дози показали помірне накопичення з максимальним середнім рівнем у 4,4-4,8 мкМ наприкінці введення. Протягом лікування за п’ятиденною схемою рівень 2F-ара-А у плазмі крові збільшився приблизно вдвічі. Накопичення 2F-ара-А протягом кількох циклів лікування не відбувається. Далі рівні зменшувались за три фази ліквідації з початковим періодом напіврозпаду приблизно у 5 хв, проміжним періодом напіврозпаду приблизно у 1-2 години  та кінцевим     періодом  напіврозпаду  приблизно  20 годин.

Порівняння даних фармакокінетики 2F-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало середнє значення повного плазмового кліренсу у 79 мл/хв/м2 (2,2 мл/хв/кг) і середній об'єм розподілу - 83 л/м2 (2,4 л/кг). Встановлена висока варіабельність для різних осіб. Після внутрішньовенного введення флударабіну фосфату рівні вмісту в плазмі 2F-ара-А та площі під часовими кривими рівня плазми збільшувалися лінійно разом із дозою, тоді як період напіврозпаду, плазмовий кліренс і об’єми розподілу  залишалися постійними незалежно від дози, що свідчило про лінійний характер залежності від дози.

Виведення.

Видалення 2F-ара-А відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40 - 60 % введеної внутрішньовенно дози виводилося разом із сечею. Вивчення масового балансу у лабораторних тварин з 3Н-2F-ара-АМР показало повне виведення  із сечею речовин  з радіоактивною міткою.

Показники в  особливих груп пацієнтів.

Кліренс основного метаболіту плазми 2F-ара-A корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становлять у цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору.

 

Несумісність. Препарат для внутрішньовенного введення не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.

 

Термін придатності. Термін придатності Нетрану, що зберігається як ліофілізований порошок у флаконах, становить 24 місяці. Розведений Нетран треба застосувати протягом 8 годин з моменту розведення.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25° С у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 50 мг порошку у флаконі; по 5 флаконів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія.

 

Місцезнаходження. G-17/1, MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн-401506, Махараштра, Індія.

 

Власник реєстраційного посвідчення. ОллМед Інтернешнл, Інк., США.