Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Dienogest

АТ код: G03D

Форма випуску: Таблетки по 2 мг № 28 (14х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить дієногесту 2 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, крохмаль картопляний, целюлоза мікрокристалічна, повідон К 25, тальк, кросповідон, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Препарати жіночих статевих гормонів та їх синтетичні аналоги

Показання: Лікування ендометріозу.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11260/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату:

 

ВІЗАН

(VISANNEÒ)

 

Склад:

діюча речовина: дієногест;

1 таблетка містить дієногесту 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, целюлоза мікрокристалічна, повідон К 25, тальк, кросповідон, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевих органів. Прогестогени.

Код АТС  G03D.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ендометріозу.

 

Протипоказання.

Препарат не повинен використовуватися за наявності будь-якого із нижчезазначених станів або захворювань. Ця інформація частково отримана на підставі застосування інших препаратів, що містять прогестоген. У разі, якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування Візану, прийом препарату слід негайно припинити.

·         Венозна тромбоемболія в активній формі.

·         Артеріальні або кардіоваскулярні захворювання нині або їх наявність в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда, церебро-васкулярний розлад, ішемічна хвороба серця).

·         Цукровий діабет з ураженням судин.

·         Тяжкі захворювання печінки нині або їх наявність в анамнезі, поки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.

·         Пухлини печінки  нині або в анамнезі (доброякісні або злоякісні).

·         Відомі або підозрювані злоякісні пухлини,  залежні від статевих гормонів.

 

·         Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·         Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого із компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Як приймати препарат Візан

Прийом препарату можна розпочати у будь-який день менструального циклу.

Приймають по 1 таблетці щодня приблизно в один і той же час, запиваючи невеликою кількістю рідини, не роблячи перерви у застосуванні препарату. Таблетки слід приймати регулярно, незалежно від менструальної кровотечі. Як тільки таблетки з однієї упаковки закінчилися, починають приймати таблетки з наступної упаковки.

У випадку пропуску прийому препарату, блювання і/або діареї (які мали місце протягом 3-4 годин після прийому таблетки), ефективність препарату Візан може знизитися. У разі пропуску прийому таблетки її слід прийняти, як тільки жінка згадає про це, а наступну приймають у звичайний час. Аналогічно, таблетку, що не всмокталася через блювання або діарею слід замінити на іншу таблетку.

Пацієнти літнього  віку

Немає відповідних показань для застосування препарату у пацієнтів цієї групи.

Печінкова недостатність

Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким захворюванням печінки нині або в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Немає жодних даних, що свідчать про потребу в корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції найбільш часто розвиваються протягом перших місяців застосування препарату Візан, і зникають у процесі лікування. Повідомлялося про нижченаведені побічні ефекти під час приймання препарату.

 
Небажані ефекти, про які найчастіше повідомлялося під час лікування і які були розцінені принаймні як можливо пов'язані з препаратом Візан, включають головний біль (9,0 %), дискомфорт у молочних залозах (5,4 %), пригнічений настрій (5,1 %) і акне (5,1 %).

 

У таблиці 1 зазначені побічні реакції (ПР) за системно-органними класами MedDRA (MedDRA СОК), про які повідомлялося під час лікування Візан, та їх частота.
У межах кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення частоти:  
часті (від ≥ 1/100 до <1/10) і нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100). Частота визначена на підставі об'єднаних даних чотирьох клінічних досліджень за участю 332 пацієнтів (100,0%).

Таблиця 1.

ПР та їх частота згідно з MedDRA СОК, група дієногесту по 2 мг - на підставі об'єднаних даних чотирьох клінічних досліджень за участю 332 пацієнтів.

 

 

 

Зміна хараткеру менструальних кровотеч

Спостерігалися такі типи кровотеч: аменорея, нечасті кровотечі, часті кровотечі, нерегулярні кровотечі, тривалі кровотечі, кровотеча  нормального характеру.

 

Передозування.

Дослідження гострої токсичності, проведені з препаратом Візан, не вказували на ризик розвитку гострих побічних реакцій у випадку ненавмисного прийому кількох добових терапевтичних доз. Жодних специфічних антидотів не існує. 20-30 мг дієногесту на добу (що у 10-15 разів вище, ніж доза в таблетці Візан) упродовж більш    ніж  24   тижнів переносилися дуже добре.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Існують обмежені дані щодо застосування дієногесту вагітними жінками. Дослідження на тваринах і дані, отримані від жінок, які приймали дієногест під час вагітності, не вказують на специфічний ризик щодо перебігу вагітності, розвитку ембріона/плода, народження або розвитку після народження. Однак, Візан не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, тому що немає потреби лікувати ендометріоз під час вагітності.

Годування груддю

Лікування препаратом Візан під час годування груддю не рекомендується. Фізикохімічні властивості і дані, отримані в результаті досліджень на тваринах, вказують на виділення дієногесту з грудним молоком. Слід прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії препаратом Візан, ретельно зважуючи користь годування груддю для дитини і користь терапії для жінки.

Фертильність  
На підставі наявних даних можна стверджувати, що під час лікування препаратом Візан у більшості пацієнток інгібується овуляція. Однак  Візан не є протизаплідним засобом.

Контрацептивна ефективність Візану не вивчалася, проте 2 мг дієногесту, як показали дослідження за участі 20 жінок, пригнічує овуляцію через 1 місяць лікування.

Якщо потрібна контрацепція, слід додатково застосовувати негормональний метод запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування).

На підставі наявних даних можна стверджувати, що менструальний цикл повертається до норми протягом 2 місяців після припинення лікування препаратом Візан.

 

Діти.

Візан не показаний до настання першої менструації. Безпека та ефективність  застосування   препарату  у дітей до 18 років  не  встановлені.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження та заходи перестороги

Перед початком лікування препаратом Візан слід виключити вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Під час лікування рекомендується використовувати негормональні методи  контрацепції (наприклад  бар'єрний метод), якщо потрібна контрацепція.

Ймовірність позаматкової вагітності у жінок, які використовують для контрацепції препарати, що містять тільки прогестоген (наприклад мініпілі), є вищою, ніж у жінок, які застосовують комбіновані контрацептиви. Тому для жінок з позаматковою вагітністю в анамнезі або порушенням функції маткових трубї питання про використання препарату Візан слід вирішувати тільки після ретельного зважування користі і ризику.

Оскільки Візан - препарат, що містить тільки прогестоген, вважається, що спеціальні застереження та заходи перестороги щодо використання інших препаратів цього класу також стосуються Візан, хоча не всі попередження та застережні заходи  грунтуються на відповідних результатах клінічних досліджень саме цього препарату.

При погіршенні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендується звернутися до лікаря. Лікар повинен  зважити співвідношення ризик/користь перед початком або припиненням застосування препарату.

• Циркуляторні порушення

На підставі результатів епідеміологічних досліджень припускається існування зв’язку між застосуванням препаратів, що містять тільки прогестоген,  і підвищенням ризику розвитку інфаркту міокарда або церебральної тромбоемболії. Ризик кардіоваскулярних і церебральних явищ швидше пов'язаний з віком, гіпертензією і палінням. У жінок з гіпертензією ризик розвитку інсульту може дещо збільшуватся при застосуванні препаратів, що містять тільки прогестоген.

Деякі дослідження свідчать про існування певного, проте не статистично значимого збільшення ризику розвитку венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії), пов'язаного з використанням препаратів, що містять тільки прогестоген. Фактори, що підвищують ризик виникнення венозної тромбоемболії включають: сімейний анамнез (наприклад, випадки венозної або артеріальної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно молодому віці); вік; ожиріння, тривала імобілізація, радикальні хірургічні втручання або травми. У випадку тривалої іммобілізації рекомендується припинити застосування препарату (при планових операціях щонайменше за 4 тижні до її проведення) і не починати знову його прийом раніше ніж через  2 тижні після повної ремобілізації.

Необхідно брати до уваги підвищення ризику розвитку тромбоемболії у післяпологовому періоді.

У разі виникнення симптомів венозних та артеріальних тромботичних захворювань або підозри на них лікування слід припинити.

• Пухлини

Мета-аналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновані оральні контрацептиви (КОК), головним чином ті, що містять комбінації естрогену і прогестогену. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення прийому КОК. Оскільки рак молочної залози у жінок, молодших 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які використовують  або нещодавно використовували КОК, є незначним щодо загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які використовують КОК, так і біологічною дією КОК або поєднанням обох факторів. Відмічено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КОК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не вживав КОК.

 

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували гормональні препарати, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У випадку виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або появи ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають Візан.

 

Зміна характеру кровотечі

Лікування препаратом Візан впливає на характер менструальної кровотечі у більшості жінок (див. розділ «Побічні реакції»).

Маткова кровотеча, наприклад, у жінок з аденоміозом матки або лейоміомою матки може збільшуватися при застосуванні Візан. Якщо кровотеча виражена і не припиняється протягом тривалого часу, вона може призвести
до анемії (у деяких випадках тяжкої). У такому разі потрібно розглянути питання про припинення прийому препарату.

 

• Інші стани

За станом пацієнток з депресією в анамнезі слід ретельно спостерігати і припинити застосування препарату Візан при розвитку серйозних виражених проявів депресії.

Візан, зазвичай, не впливає на артеріальний тиск у нормотензивних жінок. Проте, якщо тривала клінічно виражена гіпертензія виникає під час прийому препарату, рекомендується відмінити Візан та лікувати гіпертензію.

При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, що виникали під час вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, застосування препарату слід припинити.

Візан може дещо впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози. Жінки, які страждали на гестаційний цукровий діабет, повинні ретельно обстежуватися протягом прийому препарату.

Іноді може розвиватися хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання під час прийому препарату Візан.

Під час застосування препарату може виникати персистенція фолікулів (часто зазначається як функціональні кісти яєчників). Більшість цих фолікулів є безсимптомними, хоча деякі можуть супроводжуватися болем в ділянці тазу.

 

Лактоза

Кожна таблетка препарату містить 63 мг лактози моногідрату. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози, які дотримуються дієти без лактози, повинні враховувати кількість цієї речовини в таблетці Візан.

 

Медичне обстеження

Перед початком або відновленням прийому препарату Візан слід провести повне медичне обстеження та детально вивчити анамнез пацієнтки, беручи до уваги протипоказання (розділ “Протипоказання”) і застереження (розділ “Особливості застосування”). При застосуванні Візан рекомендуються періодичні обстеження. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки, проте, як правило, особливу увагу приділяють обстеженню тазових органів, включаючи стандартне обстеження: цитологію шийки матки, органів черевної порожнини, молочних залоз, вимірювання артеріального тиску.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідома.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на Візан

Індивідуальні індуктори або інгібітори ферментів (CYP3A4)

Прогестогени, включаючи дієногест, метаболізуються головним чином системою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4), що розташована в слизовій оболонці кишечнику та в печінці. Тому індуктори або інгібітори CYP3A4 можуть впливати на метаболізм прогестогену.
Збільшення кліренсу статевих гормонів через індукцію ферментів може зменшити терапевтичний ефект Візан і призвести до небажаних ефектів, наприклад, змін  характеру маткової кровотечі.

Зменшення кліренсу статевих гормонів через інгібування ферменту може збільшити вплив дієногесту і призвести до розвитку побічних реакцій.

 

Речовини з властивостями індукції ферментів

Може виникати взаємодія з лікарськими засобами (наприклад, фенітоїном, барбітуратами, примідоном, карбамазепіном, рифампіцином, а також, можливо, окскарбазепіном, топіраматом, фельбаматом, гризеофульвіном та засобами, які містять звіробій), що індукують мікросомальні ферменти (наприклад, ферменти цитохрому Р450). Це може спричинити підвищення кліренсу статевих гормонів.

Максимальна індукція ферментів зазвичай не спостерігається упродовж 2-3 тижнів, але може тривати до 4 тижнів після припинення терапії.

Ефект індуктора CYP 3А4 рифампіцину досліджувався у здорових жінок у післяклімактеричному періоді. Одночасне призначення рифампіцину з естрадіолу валератом/дієногестом призвело до значного зниження рівноважної концентрації та системного впливу дієногесту. Системний вплив дієногесту у рівноважному стані, виміряний за AUC (0-24 години), зменшився на 83 %.

 

Речовини з властивостями інгібітору ферментів

Відомі інгібітори CYP 3А4, такі як азольні протигрибкові препарати (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, флуконазол), циметидин, верапаміл, макроліди (Наприклад, еритроміцин, кларитроміцин та роксітроміцин), дилтіазем, інгібітори протеази (наприклад, ритонавір, саквінавір, індінавір, нелфінавір), антидепресанти (наприклад, нефазодон, флувоксамін, флуоксетин) та грейпфрутовий сік, можуть збільшити рівень прогестогену в плазмі і призвести до розвитку побічних реакцій.

Під час дослідження впливу інгібіторів CYP 3А4 (кетоконазол, еритроміцин) рівні естрадіолу та дієногесту у плазмі в рівноважному стані були підвищені. Наслідком одночасного прийому сильного інгібітору кетоконазолу стало підвищення на 186 % AUC (0-24 години) у рівноважному стані для дієногесту та підвищення приблизно на 57 % для естрадіолу. При одночасному прийомі помірного інгібітору еритроміцину, AUC (0-24 години) рівень  дієногесту в рівноважному стані підвищився на 62 %.

 

Вплив дієногесту на інші лікарські засоби

Виходячи з результатів, отриманих in vitro, клінічно значима взаємодія Візан з метаболізмом, що опосередковується ферментами цитохрому P450, інших препаратів є малоймовірною.

 

Інші форми взаємодії

Прийом прогестогенів може вплинути на результати деяких лабораторних аналізів, зокрема на біохімічні параметри печінки, щитовидної залози, функції нирок та надниркових залоз, рівні білків в плазмі, наприклад фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри метаболізму вуглеводів і параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни звичайно залишаються в нормальних лабораторних межах.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дієногест – похідне нортестостерону з антиандрогенною активністю, що становить  приблизно одну третю активності ципротерону ацетату. Дієногест зв’язується з рецепторами прогестерону в матці тільки з 10 % відносною афінністю. Незважаючи на  низьку афінність до рецептора прогестерону, дієногест має сильний прогестогенний ефект in vivo. Дієногест не виявляє значну андрогенну, мінералокортикоїдну або  глюкокортикоїдну активність in vivo.

Дієногест впливає на ендометріоз, зменшуючи ендогенну продукцію естрадіолу і таким чином пригнічуючи трофічні ефекти естрадіолу на ендометрій.  При
безперервному застосуванні дієногест призводить до створення гіпоестрогенного, гіпергестагенного ендокринного середовища, що спричиняє початкову децидуалізацію тканини ендометрію з подальшою атрофією ендометріоїдних вогнищ. Додаткові властивості, такі як імунологічні і антиангіогенні ефекти, ймовірно сприяють інгібіторній дії дієногеста на проліферацію клітин.

 

Дані щодо ефективності:

Перевага препарату Візан в порівнянні з плацебо щодо зменшення пов'язаного з ендометріозом  болю в ділянці тазу (EAPP) і клінічно значущого зменшення болю була продемонстрована в порівнянні з початковим рівнем в 3-місячному дослідженні за участю 102 пацієнток, які приймали Візан.

Відкрите продовження цього плацебо-контрольованого дослідження показало безперервне зниження пов'язаного з ендометріозом болю в ділянці тазу при лікуванні тривалістю до 15 місяців.

Крім того, ефективність щодо пов'язаного з ендометріозом  болю в ділянці тазу було показано в 6-місячному порівняльному дослідженні Візан в порівнянні з аналогом гонадотропін-релізинг гормону лейпрореліну ацетатом за участю 120 пацієнток, які приймали Візан. Клінічно значуще зменшення болю в порівнянні з початковим рівнем спостерігалося в обох групах.

Була продемонстрована співставна ефективність в порівнянні з лейпрореліну ацетатом на основі попереднього визначеної межі доказу рівноцінної ефективності 15 мм (р <0,0001).

Три дослідження за участю в цілому 252 пацієнтів, які отримували дієногеста по 2 мг раз на добу, продемонстрували істотне зниження ендометріоїдних уражень через 6 місяців лікування.

Рандомізоване, подвійне сліпе дослідження (n=20-23 на групу) вивчало фармакодинамічні ефекти 4 доз дієногесту (0,5, 1,0, 2,0 або 3,0 мг/добу) упродовж максимум 72 днів. Овуляція спостерігалась у 14% та 4% жінок з груп, які приймали дієногест у дозі 0,5 та 1,0 мг, відповідно. У двох інших групах (2,0 або 3,0 мг/добу) овуляція не відбувалася. У групі, яка застосовувала дієногест у дозі 2 мг, овуляція була підтверджена у 80% жінок упродовж 5 тижнів після припинення терапії. Препарат Візан не досліджувався на контрацептивну ефективність у більших дослідженнях.

 
Дані щодо безпеки:

Рівні ендогенних естрогенів тільки помірно супресуються під час лікування препаратом Візан.

Мінеральна щільність кісткової тканини (ЩКТ) оцінювалась в 21 пацієнтів до та після 6 місяців лікування, і не відзначалося зниження середнього показника ЩКТ.

Не спостерігалося значного впливу на стандартні лабораторні показники, у тому числі результати аналізу крові, біохімічний аналіз крові, печінкові ферменти, рівень ліпідів і HbA1С під час лікування препарата Візан упродовж 15 місяців (N = 168).

 

Дані доклінічних досліджень:

Дані доклінічних досліджень не вказують на існування особливого ризику для людського організму на підставі стандартних досліджень токсичності при багаторазовому їх прийманні, генотоксичності, канцерогенної дії та токсичності при репродукції. Проте слід брати до уваги, що статеві стероїди можуть сприяти росту певних гормонозалежних тканин та пухлин, що існували до цього.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального прийому дієногест швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці досягається упродовж 1,5 години після одноразового перорального прийому і становить 47 мг/мл. Біодоступність дієногесту становить приблизно 91 %. Фармакокінетика дієногесту залежить від дози в діапазоні доз 1-8 мг.

Розподіл.

Дієногест  зв’язується із сироватковим альбуміном та не зв’язується із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), або глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). Лише 10 % від загальної концентрації дієногесту у сироватці знаходяться у вигляді вільного стероїду, а 90 % - неспецифічно зв'язані з альбуміном.

Очевидний об’єм розподілу дієногесту становить 40 л.

 

Метаболізм.

Дієногест повністю метаболізується відомими шляхами метаболізму стероїдів, з утворенням ендокринологічно неактивних метаболітів. На підставі досліджень in vitro та in vivo CYP3A4 – головний фермент, залучений у метаболізм дієногесту. Ці метаболіти дуже швидко виводяться з плазми у такий спосіб, що в плазмі не спостерігається жодного активного метаболіту, а лише дієногест у незміненому вигляді.

Швидкість кліренсу з сироватки крові становить 64 мл/хв.

 

Виведення з організму.

Рівень дієногесту в сироватці знижується двофазно з періодом напіввиведення, що дорівнює 9–10 годин. Метаболіти виводяться із сечею та жовчю у співвідношенні приблизно 3:1 після перорального прийому 0,1 мг/кг. Період напіввиведення метаболітів з сечею становить  приблизно 14 годин. Після перорального прийому 86% введеної дози виводиться з організму у межах 6 днів, більша частина цієї кількості виводиться в перші 24 години, головним чином з сечею.

 

Стан рівноваги.

Фармакокінетика дієногесту не залежить від рівня ГЗСС. При щоденному прийомі концентрація речовини у сироватці зростає в 1,24 рази, досягаючи рівноважного стану через 4 дні застосування. Фармакокінетика дієногесту після повторного застосування препарату може буди передбачена на підставі даних щодо фармакокінетики однієї дози.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі таблетки діаметром 7 мм зі скошеними краями, білого або майже білого кольору, з витисненою літерою «В» з одного боку .

 

Термін придатності.

5 років.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці, недоступному для дітей, при температурі не вище 30°С!

Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Упаковка.

По  14 таблеток у блістері. По 2 блістери в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Байєр Ваймар ГмбХ і Ко.  КГ, Німеччина.