ЛЕТРОЗОЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Індія

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить летрозолу 2,5 мг

Допоміжні речовини: Лактоза, моногідрат; повідон; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; барвник Opadry Yellow 03F92493 (склад барвника: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання:  Ад’ювантна терапія хворих жінок у постменопаузі на ранній стадії естрогензалежної форми раку молочної залози.
 Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранній стадії у хворих жінок в постменопаузі, які отримували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном.
 Як препарат першої лінії терапії локалізованого або метастатичного гормонопозитивного раку молочної залози у жінок в постменопаузі або у разі, якщо наявність таких позивних рецепторів до гормонів не відома.
 Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно) в разі прогресування захворювання після попередньої терапії антиестрогенами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11209/01/01

IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЕТРОЗОЛ

(LETROZOLE)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка  вкрита плівковою оболонкою містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; барвник Opadry Yellow 03F92493 (склад барвника: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів, інгібітори ферментів.

Код АТС L02B G04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø  Ад’ювантна терапія хворих жінок у постменопаузі на ранній стадії естрогензалежної форми раку молочної залози.

Ø  Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранній стадії у хворих жінок в постменопаузі, які отримували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном.

Ø  Як препарат першої лінії терапії локалізованого або метастатичного гормонопозитивного раку молочної залози у жінок в постменопаузі або у разі, якщо наявність таких позивних рецепторів до гормонів не відома.

Ø  Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно) в разі прогресування захворювання після попередньої терапії антиестрогенами.

 

Протипоказання.

Ø  Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

Ø  Вагітність, період годування груддю.

Ø  Хворим із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Ø  Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

Ø  Дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Летрозол має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом Летрозол має тривати протягом 4 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом Летрозол слід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Однак пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) слід перебувати під ретельним наглядом лікаря.

 

Побічні реакції.

Летрозол цілком задовільно переноситься як засіб першої та другої лінії терапії поширених форм раку молочної залози, а також як засіб ад’ювантної терапії ранніх форм раку молочної залози та засіб лікування хворих на рак молочної залози, які раніше отримували стандартну терапію тамоксифеном. Побічні реакції препарату в більшості випадків були слабо вираженими або помірними, більшість з них обумовлена дефіцитом естрогенів внаслідок дії препарату.

Нижче наведено перелік побічних реакцій при застосуванні летрозолу за даними як клінічних досліджень, так і за даними постліцензійного контролю.

Залежно від частоти тих чи інших побічних реакцій вони підпадають під такі категорії: дуже часті (≥ 10 %), часті (від ≥ 1 % до < 10 %), нечасті (від ≥0,1 % до < 1 %), рідкі (від ≥ 0,01 % до < 0,1 %), виняткові (< 0,01 %).

Інфекції: нечасті – інфекції сечовивідних шляхів.

Новоутворення (злоякісні та доброякісні, включаючи кісти та поліпи): нечасті – біль у місці локалізації пухлин.

З боку системи крові: нечасті – лейкопенія.

Метаболічні розлади: часті – анорексія, збільшення апетиту, підвищення вмісту холестерину в сироватці крові; нечасті – загальна набряклість.

З боку психіки: часті – депресія; нечасті – тривожний стан, нервозність, дратливість.

З боку нервової системи: часті – головний біль, запаморочення; нечасті – сонливість, безсоння, порушення пам’яті, парестезія, гіпоестезія, порушення смакових відчуттів; рідкі – порушення  мозкового кровообігу.

З боку органа зору: нечасті – катаракта, подразнення очей, нечіткість зору.

З боку серцево-судинної системи: нечасті – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, ішемічні напади; рідкі – легенева емболія, артеріальний тромбоз, порушення мозкового кровообігу.

З боку дихальної системи: нечасті – задишка, кашель.

З боку травного тракту: часті – нудота, блювання, диспепсія, запори, діарея; нечасті – біль у животі, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: нечасті – підвищена активність печінкових ферментів.

З боку шкіри: часті – алопеція, підвищене потовиділення, висипання (еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні, везикулярні); нечасті – свербіж, сухість шкіри, кропив’янка.

З боку кістково-м’язової системи: поширені – артралгія; часті – міальгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасті – артрит.

З боку сечовидільної системи: нечасті – збільшення частоти сечовипускань.

З боку репродуктивної системи: нечасті – вагінальна кровотеча, вагінальні виділення, сухість піхви, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часті – припливи крові; часті – стомлюваність, периферичний набряк; нечасті – пірексія, сухість слизових оболонок, спрага.

Лабораторні показники: часті – збільшення маси тіла; нечасті – зменшення маси тіла.

 

Передозування.

Клінічного досвіду щодо передозування летрозолу немає. В дослідах на тваринах показано, що гостра токсичність летрозолу незначна. В деяких клінічних дослідженнях найвищою разовою дозою летрозолу була доза 30 мг, а для багаторазового дозування застосовували дозу 5 мг (у здорових добровольців). Саме доза 5 мг є найвищою дозою, що було тестовано у хворих на рак молочної залози в постменопаузі. Всі ці дози не спричиняли тяжких побічних явищ. У найвищих дозах, в яких застосовувався летрозол, він не спричиняв симптомів, які б становили загрозу для життя. Специфічного антидоту для летрозолу не існує. В разі гострого передозування рекомендовано симптоматичні та підтримувальні заходи.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Не застосовують.

 

Діти.

Препарат не застосовують.

 

Особливості застосування.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарату Летрозол для лікування пацієнток із кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини.

Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату Летрозол. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.

Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати його.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Оскільки під час лікування спостерігалися загальна слабкість, запаморочення, слід утримуватися від керування транспортними засобами та/або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. У клінічних дослідженнях було показано, що при одночасному призначенні летрозолу з циметидином і варфарином клінічно значущих взаємодій не спостерігається, незважаючи на той факт, що циметидин є відомим інгібітором однієї з ізоформ цитохрому Р450, що може брати участь у метаболізмі летрозолу, за даними досліджень in vitro. Не було також продемонстровано клінічно значущої взаємодії летрозолу з деякими препаратами, що застосовуються часто, такими як бензодіазепіни, барбітурати, нестероїдні протизапальні засоби, парацетамол, фуросемід, омепразол. Клінічного досвіду із застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – 2А6 і 2С19 (останнього – помірно). Причому, як відомо, ізофермент CYP2A6 не бере помітної участі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro також було показано, що летрозол не здатний суттєво пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 маловірогідні. Проте слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів, особливо в разі, якщо такі препарати мають невеликий діапазон терапевтичних концентрацій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. У тих випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від присутності естрогенів, усунення опосередкованих естрогенами стимулюючих ефектів є передумовою для відповіді пухлини на терапію. У жінок в постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени (в першу чергу, андростендіон і тестостерон), що синтезуються в надниркових залозах, на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічного інгібування ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогену в периферичних тканинах і самій пухлинній тканині.

Летрозол є нестероїдним конкурентним інгібітором ароматази. Саме через таке інгібування летрозол пригнічує перетворення андрогенів на естрогени. В дослідах на самках тварин, що зниження маси матки та регресія естрогензалежних пухлин під впливом летрозолу досягаються з тією ж ефективністю, що й в разі оваріектомії. Однак, на відміну від оваріектомії, при застосуванні летрозолу не відбувається збільшення концентрації фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові. Летрозол вибірково пригнічує стероїдогенез в гонадах, не впливаючи при цьому на синтез мінералокортикоїдів та глюкокортикоїдів в надниркових залозах. Інгібування ароматази летрозолом відбувається внаслідок його конкурентного зв’язування з гемом цитохрому Р450, що є субодиницею цього ферменту. Внаслідок цього знижується рівень біосинтезу естрогену в усіх тканинах організму. Лікування летрозолом призводить до зниження вмісту естрону, естрадіолу та естронсульфату в сироватці крові без суттєвого впливу на синтез в надниркових залозах кортикостероїдів, альдостерону, а також синтез гормонів щитовидної залози.

Фармакокінетика. Летрозол швидко і повністю всмоктується з травного тракту. Середня величина абсолютної біодоступності становить 99,9 %. Прийом їжі лише незначно знижує швидкість абсорбції, не впливаючи на площу під кривою «концентрація-час»).

Зв’язування  летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить приблизно 80 % від його рівня в плазмі крові. Після прийому 2,5 мг 14C-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності в плазмі крові припадає на незмінену активну речовину. Отже, системна дія метаболітів летрозолу незначна. Летрозол швидко розподіляється в тканинах. Уявний об'єм розподілу в стані рівноваги становить приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Летрозол  метаболізується  з  утворенням  фармакологічно  неактивної  карбінолової  сполуки (4,4'-метанолбісбензонітрил). Цей глюкуронідний кон’югат виводиться з сечею. При введенні в організм радіоактивно міченого летрозолу в сечі 75 % введеної радіоактивності припадає на карбіноловий метаболіт, 9 % – на два неідентифікованих метаболіти і 6 % – на летрозол у незміненій формі.

Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під дією ізоферментів цитохрому P450 3A4 (утворення карбінолового метаболіту) і 2A6 (утворення карбінолового метаболіту та його кетонового аналогу). У мікросомах печінки летрозол  суттєво інгібує ізоформу 2А6 та помірно інгібує ізоформу 2С19.

Уявний термін напіввиведення летрозолу з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного застосування препарату в дозі 2,5 мг рівноважна концентрація летрозолу досягається за 2 - 6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози в 2,5 мг. В той же час значення рівноважної концентрації в 1,5 - 2 рази перевищує ті значення рівноважної концентрації, які можна обрахувати, виходячи з концентрацій, виміряних в разі одноразового застосування препарату. Це свідчить про відхилення від лінійності фармакокінетики летрозолу при його багаторазовому застосуванні в добовій дозі 2,5 мг. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що препарат не накопичується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: темно-жовтого кольору круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з написами «LET» з одного боку та «2,5» – з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 ˚С.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд», Індія.

Місцезнаходження. Виробничий відділ – VII, дільниці P1 – P9, Фаза – III, ВСЕЗ, Дювада,

Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.