Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Матрікс Лабораторіз Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Zidovudine and lamivudine

АТ код: J05AF03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 30 мг/60 мг № 60

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ламівудину/зидовудину 30/60 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію крохмаль гліколят (тип А), плівкове покриття «Опадрі білий» 03Н58736 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь, вода очищена)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої противірусної терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11204/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЗОВІЛАМ

(ZOVILAM)

 

Склад:   

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ламівудину/зидовудину 30/60 мг або 150/300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію крохмаль гліколят (тип А), плівкове покриття «Опадрі білий» 03Н58736 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь, вода очищена).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05А F03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої противірусної терапії).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату або до компонентів, що входять до складу препарату; вагітність до 14-го тижня гестації, період годування груддю.

Препарат не призначають пацієнтам з рівнем  гемоглобіну нижче 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л та кількістю нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові менше 0,75 х 109/л.

Препарат  не призначають дітям з масою тіла < 3 кг  у зв’язку з неможливістю коригування доз активних компонентів.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно проводитись лікарем, що має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовують внутрішньо під час їжі або натще.

Дорослі та діти, маса тіла яких >30 кг: рекомендована доза препарату становить по               1 таблетці 150/300 мг два рази  на добу.

 

Застосування таблетки у дозі 30/60 мг:

 

** - 2,5 таблетки вранці та 2,5 таблетки увечері, можливе призначення 3 таблеток вранці та 2 таблеток увечері.

Препарат слід призначати тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку.

Корекція дозування при захворюваннях нирок: у зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування при ураженнях печінки: для пацієнтів з печінковою недостатністю може знадобитись корекція дози зидовудину. Тому хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування при гематологічних побічних ефектах: корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння  рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж зменшення кількості нейтрофілів нижче 1,0 х 109/л. У зв’язку з тим, що коригування дози комбінованого препарату неможливе, в цьому випадку рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків порушення функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.

 

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекцій, чи є результатом, власне, захворювання. У пацієнтів під час лікування комбінацією  може виникати  запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію або розвинутись остеонекроз.

Через те що препарат містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про посилення токсичності внаслідок сумісного застосування цих двох складників виявлено не було. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100; <1/10), непоширені (≥1/1000; <1/100), рідко поширені (≥ 1/10000; < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

З боку крові і лімфатичної системи

Поширені: анемія, нейтропенія та лейкопенія.

Непоширені:  тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко поширені: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко поширені: апластична анемія.

З боку травної системи

Рідко поширені: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

Дуже рідко поширені: лактоацидоз за відсутності гіпоксемії, анорексія.

Дуже поширені: нудота.

Поширені: блювання, біль у животі, діарея.

Непоширені: метеоризм.

З боку психіки

Рідко поширені: неспокій, депресія.

З боку нервової системи

Дуже поширені: головний біль.

Поширені: запаморочення.

Рідко поширені: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми, випадки периферичної нейропатії.

З боку серцево-судинної системи

Рідко поширені: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи

Непоширені: задишка.

Рідко поширені: кашель.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко поширені: печінкові розлади, наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри

Непоширені: висип, свербіж, алопеція.

Рідко поширені: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку опорно-рухового апарату

Поширені: міалгія, артралгія.

Непоширені: міопатія.

Рідко поширені: рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи

Рідко поширені: часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Непоширені: гінекомастія.

Загальні розлади

Поширені: погане самопочуття.

Непоширені: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко поширені: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

 

Передозування.

Існують обмежені дані щодо передозування Зовіламу. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані в розділі «Побічні ефекти», не виявлено. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом для виявлення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до інструкцій щодо ламівудину та зидовудину.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Безпечність застосування препарату у вагітних не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування аналогів нуклеозиду асоціювалося з деякими порушеннями і виключати на підставі дослідів, пов’язаних із вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, канцерогенний ризик для людини не можна. Тому застосування комбінованого препарату в період вагітності можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялось про таку скороминучу побічну дію, як гематологічні порушення (анемія та нейтропенія), метаболічні зміни (гіперлактатемія, підвищення рівня ліпази), що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Спостерігались також запізнілі порушення з боку нервової системи (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати  немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти.

Дітям з масою тіла < 14 кг призначають ламівудин і зидавудин у відповідних лікарських формах.

 

 

Особливості застосування.

Спеціальні застереження  та перестороги стосуються кожної активної речовини, що входить до препарату, а саме: ламівудин та зидовудин. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У випадках, коли необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати ламівудин або зидовудин як окремі препарати. У цих випадках лікар повинен керуватись інформацією з медичного застосування кожного з цих препаратів.

Необхідно уникати комбінованого застосування ставудину із зидовудином.

Опортуністичні інфекції: при застосуванні препарату або будь-якої іншої антиретровірусної терапії можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача ВІЛ: пацієнтів необхідно інформувати, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зовілам, не забезпечує попередження ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому необхідно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Гематологічні реакції: може розвинутись анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна в результаті нейтропенії). Найчастіше зустрічаються при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції та в осіб, у яких до лікування був зниженний резерв кісткового мозгу. Тому у пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри. Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії.

Пацієнтам, яким призначено лікування препаратом, потрібен контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1 – 3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний один раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – один раз на місяць.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів із вже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін нижче за 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібне зниження дози зидовудину.  У зв’язку з неможливістю зниження дози комбінованого препарату необхідно призначити окремо зидовудин та ламівудин. У цих випадках лікар повинен керуватись інформацією з медичного застосування кожного з цих препаратів.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком хвороби. За наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або при підвищенні рівня біохімічних показників потрібно відмінити препарат до виключення діагнозу «панкреатит».

Лактатоацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, виражених гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Вони можуть з’явитися  через декілька місяців лікування, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі (з зайвою вагою). Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактатацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактатацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки – застосування препарату рекомендовано припинити.

Відзначена висока смертність від лактатацидозу, що можливо пов’язано із панкреатитом, нирковою та печінковою недостатністю.

Лактатацидоз загалом спостерігався у пацієнтів після декількох місяців лікування.

Необхідно з обережністю призначати Зовілам, особливо пацієнтам з підвищеним ризиком захворювань печінки та особливо жінкам із надмірною вагою. Якщо у пацієнта з’являються клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності, лікування препаратом необхідно припинити.

До групи спеціального ризику відносяться пацієнти із захворюваннями на гепатит С та пацієнти, що застосовують альфа-інтерферон та рибавірин. За такими пацієнтами потрібен ретельний контроль.

 

Ураження мітохондрій: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги викликають in vitro та in vivo ураження мітохондрій різного ступеня. Було зафіксовано випадки ураження мітохондрій у ВІЛ-негативних малюків, що зазнали впливу нуклеозидний аналогів in utero чи після народження. Серед основних випадків алергії були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Зазвичай ці випадки короткочасні. Було виявлено деякі уповільнені неврологічні розлади (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є такі неврологічні розлади короткочасними, чи постійними наразі невідомо. Кожна дитина, що зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативні, мають отримували клінічні та лабораторні обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій при виникненні відповідних ознак чи симптомів. Ці результати не можуть впливати на діючі національні рекомендації щодо застосування протиретровірусного лікування вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі спостерігаються у пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Довготривалі наслідки цієї побічної реакції на сьогодні невідомі. Існують припущення зв’язку між внутрішнім ліпоматозом та інгібіторами протеаз (ІП) і ліпоатрофії та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Крім того, виникнення ліподистрофічного синдрому пов’язане з індивідуальними чинниками, такими як вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що можуть бути пов’язані із порушеннями обміну речовин. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. У разі розвитку будь-яких запальних явищ їх слід негайно дослідити та розпочати їх лікування, за необхідності.

Захворювання печінки: у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки не була встановлена безпечність та ефективність зидовудину.

Пацієнти, хворі на гепатит В або С, яким призначена комбінована антиретровірусна терапія, знаходяться у ризику печінкових захворювань. При відміні Зовіламу у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується протягом 4 місяців контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки вилучення ламівудину може призвести до загострення гепатиту. При захворювані на гепатит С супутня терапія з рибавірином не рекомендована. Рибавірин підвищує ризик розвитку анемії при одночасному застосуванні із зидовудином.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, важку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли,  особливо  у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, в цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування, за необхідності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

За наявними на цей час даними, немає підстав припускати вплив Зовіламу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Проте для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Зовілам складається із ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні і для Зовіламу. Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незмінному стані. Зидовудин виводиться головним чином щляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Лікарські засоби, які виводяться переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають в себе головні типи препаратів, які рекомендується призначати з обережністю.

Ламівудин

Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії препарату при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів, наприклад, триметоприм. Нуклеозидні аналоги (зидовудин, диданозин та залцитабін) та інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) активні речовини яких виділяються тільки частково цим шляхом, не взаємодіють з ламівудином.

Застосування триметоприму/сульфаметоксазолу 160/800 мг збільшує на 40 % рівень ламівудину, за рахунок триметоприму; вплив сульфаметоксазолу не виявлено. Якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози ламівудину непотрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу.

Необхідно уникати одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується при лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis jiroveci pneumonia (раніше відомої як Pneumocystis carinii pneumonia [PCP]), та токсоплазмозу.

Не рекомендовано призначати ламівудин з ганцикловіром для внутрішньовенного застосування.

Зидовудин

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для зидовудину на 48±34 % (клінічне значення цієї зміни невідоме). Модифікації дози зидовудину у цій ситуації формально не були оцінені.

Обмежені дані свідчать, що пробенецид подовжує період напіввиведення та підвищує рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, власне, зидовудину) у присутності пробенециду зменшується. Пацієнтам, які отримують вказану комбінацію слід проводити контроль показників крові.

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, що приймають Зовілам та фенітоїн.

Оральне застосування таблеток зидовудину та атоваквону призводить до збільшення AUC зидовудину на 35 ± 23 %. Спосіб взаємодії такої комбінації у більш високих концентраціях невідомий.

Вальпроєва кислота, метадон і флуконазол при спільному застосуванні з зидовудином можуть порушувати метаболізм зидовудину. Такі комбінації  слід призначати з обережністю та обов’язково контролювати пацієнтів у зв’язку з можливим підсиленням токсичної дії зидовудину.

Слід уникати застосування комбінації зидовудину зі ставудином у зв’язку з виявленим in vitro антагонізмом щодо зидовудину.

Рибавірин має антагоністичну дію на антивірусну активність зидовудину стосовно ВІЛ. Застосування зидовудину із рибавірином не рекомендоване із-за збільшення ризику виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо встановлено діагноз анемії необхідно розглянути заміну зидовудину в комбінації антиретровірусної терапії. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких раніше застосування зидовудину викликало виникнення анемії.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, системний пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин),також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Зовіламу та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторинг функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи декількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують Зовілам, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначити профілактичну антибактеріальну терапію. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з ко-тримоксазолом, пентамідином, піриметаміном і ацикловіром у профілактичних дозах.

Кларитроміцин знижує абсорбцію зидовудину, приймати кларитроміцин слід з інтервалом в дві години.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудин і зидовудин є нуклеозидними аналогами, що виявляють активність проти ВІЛ. До того ж ламівудин має активність проти вірусу гепатиту  B. Ці препарати метаболізуються всередені клітин до форми своїх активних метаболітів, ламівудин 5'- трифосфату (TФ) і зидовудин 5'- трифосфату відповідно. Основним способом їхньої дії є те, що вони обривають ланцюжок вірусної зворотної транскрипції. Ламівудин-TP і зидовудин-TP мають вибіркову інгібіторну активність проти реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro; ламівудин також активний проти резистентних до зидовудину донорських штамів ВІЛ. Ламівудин разом із зидовудином виявляють синергічну анти-ВІЛ активність проти донорських штамів в клітинній культурі.

ВІЛ-1-резистентність до ламівудину виникає внаслідок змін в амінокислоті M184V, що знаходиться близько до активного центру вірусної зворотної транскриптази (ЗТ). Такі зміни відбуваються як in vitro, так і у хворих на ВІЛ-1, що проходять антиретровірусне лікування, яке включає ламівудин. Мутанти M184V виявляють дуже ослаблену чутливість (піддатливість) до ламівудину, а також ослаблену вірусну реплікативну здатність in vitro. Результати досліджень іn vitro вказують на те, що вірусні штами, резистентні до зидовудину, можуть стати чутливими до нього, якщо вони водночас набувають резистентності до ламівудину. Втім, клінічне значення цих результатів до кінця не визначено.

Перехресна резистентність, викликана мутацією M184V в зворотній транскриптазі відносно антиретровірусних агентів, зводиться до класу нуклеозидних інгибіторів. Зидовудин і ставудин підтримують свою антиретровірусну активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір також виявляє антиретровірусну активність відносно резистентного до ламівудину ВІЛ-1, але при цьому все ж відбувається мутація M184V. Мутант зворотної транскриптази M184V викликає <4-кратне ослаблення чутливості до диданозину і зальцитабіну, втім, клінічне значення цього не встановлено. Аналізи чутливості іn vitro не були стандартизовані, а тому їх результати можуть варіювати залежно від методичних факторів.

Ламівудин in vitro виявляє низьку цитотоксичність по відношенню до лімфоцитів перифіричної крові, загальноприйнятих ліній лімфоцитів і моноцит-макрофагів, а також до різних прогеніторних клітин кісткового мозку. Резистентність до аналогів тимідину (саме до них і відноситься зидовудин) добре описана і відбувається за рахунок поступової акумуляції шести специфічних мутацій в зворотній транскриптазі ВІЛ на кодонах 41, 67, 70, 210, 215 і 219. Віруси набувають фенотипічну резистентність до аналогів тимідину через посередництво комбінації мутацій на кодонах 41 і 215 або через акумуляцію, принаймні, чотирьох із шести мутацій. Самі по собі мутації аналога тимідину не викликають високого рівня перехресну резистенцію до якогось іншого нуклеозиду, що дозволяє в подальшому застосовувати будь-який із прийнятих інгібіторів зворотної транскриптази.

Існує два види мутацій, що викликають резистенцію до більш ніж одного препарату: перший характеризується мутаціями в зворотній транскриптазі ВІЛ на кодонах 62, 75, 77, 116 і 151, а другий - мутацією T69S плюс 6-основне парне включення на тій же позиції; наслідком таких мутацій є фенотипічна резистенція як до азидотимідину, так і до інших загальноприйнятих нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Обидва види мутацій значною мірою обмежують терапевтичні опції на майбутнє.

Фармакокінетика. Абсорбція. Активні компоненти препарату швидко і майже повністю абсорбуються з кишечнику.

Біодоступність ламівудину становить 80 - 85 %, зидовудину – 60 - 70 %.

Вивчалась біоеквівалентність препарату порівняно з комбінацією ламівудину  150 мг та зидовудину 300 мг. Вивчався вплив їжі на ступінь та швидкість абсорбції. Була доведена біоеквівалентність Зовіламу у комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які застосовувались в окремих таблетках натще.

Після прийому Зовіламу максимальні концентрації (Смах) ламівудину та зидовудину становили 1,6 мг/мл (32%) та 2,0 мг/мл (40%) відповідно, значення AUC становили                 6,1 мкг.г/мл (20%) та 2,4 мкг.г/мл (29%) відповідно. Середній час (діапазон) появи концентрації ламівудину та зидовудину (tmax) становить 0,75 (0,5 – 2,00) години та 0,50 (0,25 – 2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі Зовіламу під час їжі аналогічні цим показникам при прийомі препарату натще, хоча швидкість абсорбції (Смах, tmax) знижується. Базуючись на цих даних, Зовілам можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. В дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну іn vitro). Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, Зовілам не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2 -4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм. Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незмінному стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму  в печінці (5 – 10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі. 50 – 80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3'- аміно - 3'-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення. Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться він головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину. В дослідах щодо внутрішньовенного введення зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу та період напіввиведення у плазмі становить 1,1 години і системний кліренс                  1,6 л/год/кг відповідно. Нирковий кліренс зидовудину становить 0,34 л/год/кг, що вказує на активну канальцеву секрецію та клубочкову фільтрацію. У пацієнтів з нирковою недостатністю концентрації зидовудину збільшені, тому може бути потрібне зменшення дози зидовудину.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико–хімічні властивості:

- білі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з рискою розлому з однієї сторони та відбитком «М29» з другої - для дози 30/60 мг;

-білі або майже білі у вигляді капсули таблетки,  вкриті оболонкою, з рискою розлому з однієї сторони, та відбитком «М103» з другої - для дози 150/300 мг.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С в оригінальній упаковці.

 

Упаковка.

60 таблеток, вкритих оболонкою у пластиковому флаконі, загвинчений пластиковою кришкою, 1 флакон у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

«Матрікс Лабораторієс Лімітед».

 

Місцезнаходження.

F - 4, F - 12, Малегаон, М.І.Д.К., Сіннар, Нашик - 422113, Махараштра, Індія.