ТОЛЕВАС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НОБЕЛФАРМА ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш., Туреччина

Міжнародна непатентована назва: Atorvastatin

АТ код: C10AA05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 10 мг № 30 (15х2), № 90 (15х6) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить аторвастатину кальцію еквівалентно 10 мг аторвастатину

Допоміжні речовини: кальцію карбонат, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію, твін-80, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, плівкове покриття № XV(Opadry AMB OY-B-28920)

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта та інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби у молодому віці з метою:
 зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
 зниження ризику виникнення інсульту;
 зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:
 зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
 зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;
 зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
 зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;
 зниження ризику виникнення стенокардії.
Діти (10 - 17 років)
Препарат призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
а) рівень Х-ЛНЩ залишається 190 мг/дл або
б) рівень Х-ЛНЩ залишається 160 мг/дл та:
• у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;
• у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11195/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОЛЕВАС

(TOLEVAS)

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить  аторвастатину кальцію еквівалентно 10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг аторвастатину;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза   натрію,   твін-80,   гідроксипропілцелюлоза,   магнію стеарат, плівкове покриття № XV(Opadry AMB OY-B-28920).          

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта та інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби у молодому віці з метою:

-        зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;

-        зниження ризику виникнення інсульту;

-        зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

-        зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;

-        зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;

-        зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;

-        зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;

-        зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти (10 - 17 років)

Препарат призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:

·      у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

·      у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

 

Протипоказання.

Препарат протипоказаний пацієнтам при: гіперчутливості до будь-якого компонента препарату, захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого ґенезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів, а також вагітним, жінкам, які годують груддю, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції. Препарат можна призначати жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була проінформована про потенційні небажані наслідки для плода.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії препаратом слід визначити рівень гіперхолестеринемії на фоні відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Толевасом пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуювальної дієти. Препарат призначають у дозі 10 - 80 мг 1 раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дози підбирають індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ,  мети лікування та від чутливості пацієнта до препарату. Через 2 - 4 тижні після початку лікування та/або після титрування дози Толевасу  необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу,  відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг Толевасу 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше ніж на 15 % (18 - 45 %).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія у педіатричній практиці (пацієнти віком 10 - 17 років). Толевас рекомендується призначати у початковій дозі по 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.

Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»

Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку. Різниці у безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у пацієнтів літнього віку та пацієнтів інших вікових груп немає.

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не має перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування» – дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» – Інгібітори перенесення).

Побічні реакції.

Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові.

Найчастіші побічні ефекти:

з боку психіки: безсоння;

з боку нервової системи: головний біль, периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія;

з боку травного тракту: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм, панкреатит, блювання;

з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міальгія, міопатія, міозит, судоми, рабдоміоліз, артралгія, біль у спині;

метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, збільшення маси тіла;

з боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатична жовтяниця;

з боку шкіри: алопеція, свербіж, висипання, синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив'янка;

з боку репродуктивної системи: імпотенція;

з боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія;

з боку імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок);

з боку органа слуху: шум у вухах;

загальні порушення: астенія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома, розрив сухожилля.

Не всі вищеперераховані ефекти були причинно пов'язані з терапією аторвастатином.

 

Передозування.

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином не існує. У разі передозування  за необхідності проводять симптоматичну і підтримуючу терапію, за необхідності. Оскільки аторвастатин екстенсивно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити його кліренс.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними методами контрацепції. Препарат  призначають жінкам репродуктивного віку тільки тоді, коли вірогідність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована щодо потенційного ризику для плода.

Препарат протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи даний препарат екскретується у грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів для дітей, яких годують груддю, жінкам, які приймають Толевас, необхідно припинити годування груддю.

 

Діти.

Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів віком до 10 років з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією не проводились.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Толевасом може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Функція печінки контролювалася на пре- і постмаркетингових клінічних дослідженнях застосування Толевасу у дозах 10, 20, 40 і 80 мг.

Стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у двох чи більше випадках) спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували Толевас протягом цих клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Підвищення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу Толевасу знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли приймання препарату, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування нижчими дозами Толевасу без розвитку ускладнень.

Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування і періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається  підвищення активності трансаміназ, мають перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники AлT та AсT більше ніж утричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу аторвастатину або припинити лікування. Толевас може спричиняти  підвищення активності трансаміназ.

Толевас слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Толевасу.

Вплив на скелетні м’язи. Повідомлялося про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин.  Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів від ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.

У випадках нез’ясованого болю чи слабкості м’язів, особливо коли це супроводжується нездужанням та лихоманкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутися до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р450 3А4 та/або транспортування препарату. CYP 3A4 – це первинний гепатоізофермент, який сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарі повинні уважно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину  повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію, або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт. 

Дані клінічних досліджень показали, що прийом аторвастатину пацієнтами, які протягом попередніх 6 місяців мали інсульт або тимчасове порушення мозкового кровообігу, може підвищити ризик виникнення геморагічного інсульту.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад, еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).

 

 

Інгібітори цитохрому Р450 3А4.

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р450 3А4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р450 3А4. 

Інгібітори перенесення

Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорну (5,2 мг/кг на добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину у 7,7 раза.

Еритроміцин/кларитроміцин

При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4,  підвищується концентрація аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому Р450 3А4,  концентрація аторвастатину у плазмі крові підвищується.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Ітраконазол

Одночасне застосування аторвастатину (20 та 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалося підвищенням показника площа під кривою «концентрація-час» (AUC) аторвастатину.

Грейпфрутовий сік

Містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку понад 1,2 л/добу.

Індуктори цитохрому Р450 3А4

Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад, ефавіренцу, рифампіну) може призводити до зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну (індукція цитохрому Р450 3А4 та інгібіція ферменту-переносника ОАТР1В1 у печінці), рекомендовано призначати аторвастатин одночасно з рифампіном, бо прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину у плазмі крові.

Антациди

Одночасне пероральне застосування аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Антипірин

Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними ізоферментами, вважається малоймовірною.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному призначенні аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Дигоксин

Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину у плазмі крові. Водночас застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20 %. Пацієнти, які приймають дигоксин, мають перебувати під відповідним наглядом.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких входить  норетіндрон та етинілестрадіол, супроводжувалося підвищенням показників AUC для цих компонентів відповідно на 30 % і 20 %. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.

Варфарин

Клінічно значимої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.

Амлодипін

У здорових осіб одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 18 % і не мало клінічного значення.

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування у ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин – це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази, ключового ферменту, який бере участь у перетворенні  3-гідрокси-3-метилглютарового коензиму А  на мевалонову кислоту – попередник стеролів, у тому числі ХС. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами  гіперхолестеринемії, змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільності) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів), а також призводить до варіабельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності).

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці, також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛНЩ на мембранах гепатоцитів, що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛНЩ.  Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ  та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин спричиняє значне і стійке підвищення активності рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні людям. У першу чергу аторвастатин впливає на печінку, бо синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається в печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов’язане з дозою препарату, ніж із системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати  залежно від терапевтичного ефекту.

Аторвастатин дозозалежно (10 - 80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30 - 40 %), ЛНЩ (на 41 - 61 %), аполіпопротеїну В (на 34 - 50 %) та тригліцеридів (на 14 - 33 %) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, не сімейними формами  гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, у тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

У пацієнтів з гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину, ЛНЩ, ЛДНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин ліпопротеїдів середньої щільності).

У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією, тип IIa та IIb за Фредериксоном, які були відібрані у ході 24 контрольних досліджень, середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час застосування аторвастатину (10 - 80 мг) незалежно від дози становив 5,1 - 8,7 %. Крім того, аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального холестерину до  ЛВЩ та ЛНЩ до  ЛВЩ, які коливалися у діапазоні від -29 до -44 % та від -37 до -55 % відповідно.

Застосування аторвастатину значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та смертності (на 16 %). Приймання аторвастатину значно знижує ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженою ішемією міокарда (на 26 %). На стільки ж знижується ризик ішемічної хвороби серця та смертності внаслідок застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього, внаслідок застосування аторвастатину ризик ішемічної хвороби серця та смертності так само знижується у пацієнтів з інфарктом міокарда іншого типу,  ніж Q-інфаркт міокарда, та нестабільною стенокардією, незалежно від статі та віку (< 65 років та > 65 років).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1 - 2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА редуктази – приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.  Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину у плазмі крові після прийому препарату ввечері нижча, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ не залежить від  часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0,25, це вказує на низький рівень пенетрацї препарату в еритроцити.

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b–окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність  щодо ГМГ-КоА редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація останнього у плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом 20 - 30 годин унаслідок присутності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 % аторвастатину визначається у сечі.

Популяції хворих

Люди літнього віку

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у здорових літніх людей (віком ≥ 65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40 % від максимальної концентрації та на 30 % від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у літніх людей для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брало участь 1087 пацієнтів віком молодше 65 років, 815 пацієнтів віком старше 65 років та 185 пацієнтів віком старше 75 років. Ефективність та безпека у людей літнього віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.

Діти

Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20 %, а AUC нижче на 10 %). Проте, ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність

Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.

Гемодіаліз

Дослідження аторвастатину не проводились у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії. Зважаючи на те, що препарат активно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину у плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація – приблизно в 16 разів, значення AUC – у 11 разів).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.

 

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

10 мг: по 15 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

20 мг, по 40 мг: по 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній упаковці.

80 мг: по 6 таблеток у блістері; по 5 або 15 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

за рецептом.

 

Виробник.

НОБЕЛФАРМА ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження.