ЛЕЙКЛАДІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: РУП "Бєлмедпрепарати", Республіка Білорусь

Міжнародна непатентована назва: Cladribine

АТ код: L01BB04

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій 0,1 % по 5 мл в ампулах № 5, № 5х1, № 5х2, № 10 в ампулах; по 10 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить кладрибіну 1 мг

Допоміжні речовини: Калію дигідрофосфат, натрію хлорид, натрію гідроксид 1 М розчину, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання:  Ворсинчастоклітинна лейкемія;
 хронічна лімфоцитарна лейкемія (прогресуючі та резистентні до препаратів першої лінії поліхіміотерапії форми захворювання);
 неходжкінські лімфоми низького або проміжного ступенів злоякісності;
 рецидивуючий розсіяний склероз;
 хронічний прогресуючий розсіяний склероз.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
У вигляді сольових розчинів препарат стабільний протягом доби

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11177/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

  для медичного застосування препарату

 

ЛЕЙКЛАДІН

(LEUCLADINUM)

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить кладрибіну 1 мг;

допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію хлорид, натрію гідроксид 1 М розчину, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні препарати. Антиметаболіти. Аналоги пурину.

Код АТС  L01B B04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø  Ворсинчастоклітинна лейкемія;

Ø  хронічна лімфоцитарна лейкемія (прогресуючі та резистентні до препаратів першої лінії поліхіміотерапії форми захворювання);

Ø  неходжкінські лімфоми низького або проміжного ступенів злоякісності;

Ø  рецидивуючий розсіяний склероз;

Ø  хронічний прогресуючий розсіяний склероз.

 

Протипоказання.

Ø  Гіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату;

Ø  значне пригнічення функції кісткового мозку;

Ø  виражені печінкова та ниркова недостатність;

Ø  гострі інфекційні захворювання;

Ø  період вагітності та годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Вводиться тільки кваліфікованим фахівцем із досвідом лікування раку хіміотерапією.

Дозування та тривалість лікування встановлює лікар залежно від особливостей перебігу захворювання та тяжкості стану пацієнта.

Препарат вводять внутрішньовенно краплинно в дозі 0,09 мг/кг/добу. Застосування в більш високих дозах сприяє розвитку токсичних ефектів. При ворсинчастоклітинній лейкемії кладрибін вводять безперервно протягом 7 днів (24-годинна внутрішньовенна інфузія), 1 курс введення; при хронічній лімфатичній лейкемії в дозі 0,12 мг/кг/добу – протягом 5 днів (2-годинна внутрішньовенна інфузія), від 1 до 3 курсів з інтервалом від 28 до 48 днів; при неходжкінських лімфомах низького та проміжного ступеня злоякісності – протягом 5 днів (2-годинна внутрішньовенна інфузія)), від 1 до 3 курсів з інтервалом 28 днів.

При рецидивно-ремітуючій формі розсіяного склерозу препарат вводять підшкірно одноразово в дозі 0,07 – 0,09 мг/кг/добу протягом 5 днів, від 1 до 6 курсів з інтервалом 28 днів; при хронічному прогресуючому розсіяному склерозі – внутрішньовенно краплинно, в дозі 0,09 мг/кг/добу  протягом 5 днів (2-годинна внутрішньовенна інфузія), від 1 до 6 курсів з інтервалом 8 днів. При лікуванні розсіяного склерозу рекомендується застосування Лейкладіну в комплексі з базисною симптоматичною підтримуючою терапією.

 

Побічні реакції.

При введенні Лейкладіну можливі: пригнічення функцій кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; гарячка; периферичні сенсорні нейропатії; лущення шкіри, свербіж, зниження імунітету, схильність до інфекцій та опортуністичних інфекцій, які обумовлені Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus. В окремих випадках спостерігаються пневмонії; помірний оборотний підйом рівня трансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну. При повторних введеннях можлива болючість у місці ін’єкції.

Детальніше побічні реакції наведені нижче:

Інфекції та зараження: інфекції (наприклад, пневмонія, септицемія).

Доброякісні пухлини, малігнізація новоутворень: вторинні пухлини.

Судинні розлади: панцитопенія/мієлосупресія, пурпура; петехії, кровотеча.

Імунні реакції: імуносупресія; гемолітична анемія.

Розлади метаболізму та травлення: зниження апетиту.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення; безсоння, тривожність; сонливість, парестезії, млявість, поліневропатія; депресія, епілептичні напади.

З боку органів зору:  нечасто - кон’юнктивіт; дуже рідко – блефарит.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, шуми у серці, артеріальна гіпотензія, носова кровотеча, ішемія міокарда.

Трахеальні, бронхіальні, медіастинальні порушення: пригнічення дихання, задишка, кашель; мукозит; фарингіт; емболія легеневої артерії.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, запор, діарея; гастроінтестинальний біль, метеоризм.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення білірубіну та рівня трансаміназ, що має оборотний характер і, головним чином, проходить самостійно; дуже рідко - холецистит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, локалізована екзатема, підвищене потовиділення; свербіж, шкірний біль, еритема, кропив’янка; флебіти.

З боку скелетно-м’язової системи: міалгія, артралгія, артрит, біль у кістках.

Місцеві реакції: підвищення температури тіла, біль у місці введення; набряки, флебіт.

Інші: втомлюваність, гарячка, астенія; кахексія; дуже рідко - амілоїдоз.

Більшість негематологічних побічних ефектів мають перехідний характер і не потребують інтенсивної терапії. Мієлосупресія при застосуванні стандартних доз є оборотною.

 

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, пронос, необоротні порушення з боку центральної нервової системи (пара- і тетрапарези, паралічі), нефротоксичні ефекти (гостра ниркова недостатність) та тяжка мієлосупресія.

Лікування: припинення терапії кладрибіном, призначення симптоматичних засобів (ефективного антидоту немає).

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

 

Діти.

Безпека застосування у дітей не встановлена.

 

Особливі заходи безпеки.

Пацієнт повинен бути попереджений про токсичність препарату й неможливість його застосування без погодження з лікарем. Слід з обережністю застосовувати кладрибін після терапії цитотоксичними препаратами або після опромінення. Особливої уваги потребують хворі з порушеннями функції печінки та нирок. Під час фази індукції ремісії, особливо у випадках, коли очікується лізис значної клітинної маси, необхідно вжити  профілактичні заходи для запобігання гіперурикемії й гіперурикозурії (ризик виникнення гострої ниркової недостатності). Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне пиття, при необхідності – алопуринол і лужне пиття.

При зменшенні кількості лейкоцитів і тромбоцитів менше допустимого рівня, схильності до кровотеч, значних нефро- й гепатотоксичних проявів (анурія, олігурія, жовтяниця) препарат слід відмінити.

 

Особливості застосування.

Кладрибін – антинеопластична та імунодепресивна речовина, яка може спричинити значні токсичні негативні ефекти, такі як мієло- та імуносупресія, довготривала лімфоцитопенія та опортуністичні інфекції. Пацієнти, які застосовують Лейкладін, повинні перебувати під ретельним клінічним і гематологічним контролем. Контроль проводиться також протягом перших 4 – 8 тижнів після застосування кладрибіну, оскільки мієлосупресія може носити відстрочений характер.

Особливо ретельно слід оцінити співвідношення ризик/користь при призначенні Лейкладіну пацієнтам із підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, значним пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнтам, яким застосовували мієлосупресивне лікування, та пацієнтам із підозрою або наявним ураженням нирок чи печінки. Пацієнти з гострим інфекційним захворюванням  мають бути вилікувані перед тим, як застосовувати Лейкладін. Протиінфекційна профілактика не рекомендована взагалі. Вона може бути корисною тільки для пацієнтів з ослабленим імунітетом перед початком лікування Лейкладіном або для пацієнтів з агранулоцитозом без клінічних проявів.

Якщо з’явилися прояви тяжкої токсичності, лікар повинен розглянути необхідність призупинити лікування препаратом до зникнення цих ускладнень. У разі появи інфекції має бути призначено лікування антибіотиками.

Рекомендовано, щоб пацієнти, які застосовують Лейкладін, отримували опромінені компоненти крові для запобігання хвороби, пов’язаної з переливанням (Ta-GVHD).

Вторинна малігнізація: лікування Лейкладіном, також з іншими нуклеозидними аналогами спричиняє мієлодепресію з можливістю розвитку вторинних злоякісних пухлин. Очікується, що вторинні злоякісні пухлини можуть з’явитись у пацієнтів з ворсинчастоклітинною лейкемією.

Їх частота коливається від 2 % до 21 %. Пік ризику припадає на 2-й рік після встановлення діагнозу, в середньому між 40 та 66 місяцями. Далі частота виникнення вторинних пухлин становить 5 %,

10 - 12 % та 13 - 14 % відповідно через 5, 10 та 15 років після встановлення діагнозу ворсинчастоклітинної лейкемії. Після застосування Лейкладіну ймовірність виникнення вторинної пухлини варіювала від 0 % до 9,5 % за період спостереження у середньому 2,8 - 8,5 року. Частота виявлення вторинної пухлини після лікування препаратом становила 3,4 % у 232 пацієнтів з діагнозом ворсинчастоклітинної лейкемії, які протягом 10-річного періоду отримували лікування. Найвищий показник частоти виникнення вторинної пухлини при застосуванні Лейкладіну становив, у середньому, 6,5% після 8,4 року лікування. Таким чином, пацієнти, які застосовують Лейкладін, мають регулярно проходити обстеження.

Гематологія: протягом першого місяця наступного курсу лікування найбільш помітна мієлодепресія, тому може виникнути необхідність переливання еритроцитарної маси або тромбоцитів. У пацієнтів із симптомами пригнічення функції кісткового мозку при лікуванні слід дотримуватися обережності, щоб не сприяти подальшому розвитку цього процесу. Терапевтичний ризик/користь має бути ретельно оцінений для пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями або з підозрою на інфекції. Ризик тяжкої мієлосупресії і тривалої імуносупресії збільшений у пацієнтів з ураженням кісткового мозку або з попереднім лікуванням мієлосупресантами.

Препарат застосовувся у пацієнтів, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, і в інших групах ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. В цих випадках потрібно знизити дозу та здійснювати постійний нагляд за пацієнтом. Вираженість аплазії кісткового мозку має дозозалежний характер, а панцитопенія зазвичай може мати зворотний процес. Очікується підвищення випадків опортуністичних інфекцій протягом 6 місяців після лікування кладрибіном. Необхідно регулярно контролювати склад периферичної крові в період лікування, а також протягом 2 - 4 місяців після його закінчення для виявлення потенційно негативних реакцій та ускладнень (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, інфекції, гемоліз або кровотеча) і контролювати гемопоез. У пацієнтів, які проходять лікування з приводу ворсинчастоклітинної лейкемії, переважно протягом перших 4 тижнів терапії часто виникає гарячка невідомого походження. Походження гарячкових станів повинно бути дослідженим у відповідній лабораторії та радіологічними тестами. Менш ніж 1/3 гарячкових станів пов’язано з інфекцією. У разі, коли гарячка спричинена інфекціями або агранулоцитозом, призначається лікування антибіотиками.

Функції нирок та печінки: відсутні дані щодо застосування препарату Лейкладін пацієнтами з порушеннями функції нирок або печінки. Клінічні дослідження дуже обмежені, безпека препарату для цих пацієнтів не визначена.

З особливою обережністю слід проводити лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів з наявною нирковою чи печінковою дисфункцією чи з підозрою на неї. У всіх пацієнтів, які застосовують препарат Лейкладін, необхідно періодично контролювати функцію нирок та печінки.

Запобігання синдрому лізису пухлин: пацієнтам із великою пухлинною масою рекомендується проводити профілактичну терапію алопуринолом для контролю рівня сечової кислоти в сироватці крові разом з адекватною або збільшеною гідратацією, яка повинна розпочинатися за 24 години до хіміотерапії. Рекомендована добова доза становить 100 мг алопуринолу перорально, тривалість лікування – 2 тижні. У випадку перевищення нормального рівня сечової кислоти в сироватці доза алопуринолу може бути збільшена до  300 мг на добу.

Пригнічення репродуктивної функції: чоловікам, які застосовують Лейкладін, рекомендується застосовувати засоби контрацепції протягом 6 місяців після лікування. Бажано законсервувати сперму перед лікуванням, оскільки є вірогідність безпліддя після лікування Лейкладіном.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат зменшує швидкість психомоторних реакцій і може сильно послабляти увагу. Пацієнтам, які отримують лікування Лейкладіном, слід утримуватись від керування автотранспортом та роботи з іншими складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При призначенні одночасно або безпосередньо після інших мієлотоксичних препаратів можливе адитивне пригнічення функції кісткового мозку. У разі призначення кладрибіну у високих             дозах (які перевищують стандартні), у поєднанні з циклофосфамідом і променевою терапією, зростає нейротоксичність (необоротні пара- і тетрапарези) і нефротоксичність (гостра ниркова недостатність). Комбінування з алопуринолом і антибіотиками посилює висипання на шкірі.

Не відмічено несприятливих взаємодій при поєднаному застосуванні кладрибіну з препаратами, які застосовуються як симптоматична терапія для лікування розсіяного склерозу (пентоксифілін, цинаризин, пірацетам, ібупрофен, еуфілін, баклофен, піридоксин, тіамін).

Для приготування інфузійного розчину не рекомендується застосовувати 5% розчин глюкози у зв’язку з посиленням деградації кладрибіну.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кладрибін (2-хлор-2'-дезоксіаденозин) є аналогом дезоксіаденозину, який входить до складу молекули ДНК. Лімфоїдні клітини є чутливішими до кладрибіну, ніж нелімфоїдні, оскільки перші характеризуються вищим рівнем дезоксицитидинкінази і низьким рівнем активності 5'-нуклеотидази. Кладрибін виявляє цитотоксичні ефекти щодо клітин, які розподіляються та не розподіляються, що призводить до порушення синтезу та репарації ДНК.

Цитотоксичний ефект кладрибіну обумовлений дією активного метаболіту 5'-трифосфату 2-хлор-2'-дезоксіаденозину.

Дія препарату пов’язана з інгібуванням рибонуклеотидредуктази, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Припинення синтезу ДНК відбувається також у результаті інгібування ДНК-полімерази. Крім того, 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксіаденозин активує специфічну ендонуклеазу, що призводить до одноланцюгових ушкоджень у ДНК.

Вказані явища є причиною наступної загибелі клітини.

Можливість застосування кладрибіну в терапії розсіяного склерозу пояснюється поєднанням високої імуносупресорної активності порівняно з низькою (порівняно з іншими імунодепресантами) токсичністю, в тому числі щодо стовбурових гемопоетичних клітин. Значна імуносупресивна дія кладрибіну обумовлена, перш за все, його селективним і пролонгованим впливом на Т-клітини. Кладрибін пригнічує експресію антигенів CD4 на тлі відсутності пошкоджуючої дії на CD8, викликає тривале (протягом кількох місяців) й значне (в 4 рази) зниження співвідношення CD4/CD8.

Застосування кладрибіну при розсіяному склерозі сприяє стабілізації стану пацієнтів (перешкоджає поглибленню стовбурових порушень, координаторних порушень, сприяє стабілізації функціонального стану пірамідної системи), сприяє зниженню інвалідизації.

На тлі курсового застосування препарату відмічається зменшення об’єму вогнищ демієлінізації й довжини олігоклональних смуг у зразках спинномозкової рідини.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні Т1/2 від 5,7 до 19,7 години концентрація препарату в цереброспінальній рідині становить 25% від його концентрації в плазмі.

Препарат переважно екскретується із сечею, незначна кількість (менше 1%) виводиться з фекаліями.

Препарат піддається внутрішньоклітинному метаболізму.

Початковий етап фосфорилування до 5'-монофосфату здійснює дезокситидинкіназа. Оскільки рівень активності дезокситидинкінази в лімфоцитах вище, ніж для 5'-нуклеотидази, а також внаслідок стійкості кладрибіну до дії аденозиндезамінази в клітині швидко накопичуються всі три фосфориловані форми 2-хлор-2'-дезоксіаденозину, в тому числі 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксіаденозину.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

 

Несумісність.

Несумісний з розчином глюкози 5%.

 

Термін придатності. 5 років.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

У вигляді сольових розчинів препарат стабільний протягом доби.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі від 2 °С до 8 °С.

Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 10 мл у флаконах.

По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці або по 5 мл або 10 ампул у картонній пачці, 1 або 2 контурні упаковки в картонній пачці.

По 1 флакону в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

РУП «Бєлмедпрепарати».

 

Місцезнаходження.