МІТОКСАНТРОН-ЛЕНС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "ЛЕНС-Фарм", Російська Федерація

Міжнародна непатентована назва: Mitoxantrone

АТ код: L01DB07

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 2 мг/мл по 10 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл концентрату містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлориду)

Допоміжні речовини: Кислота оцтова, натрію ацетат тригідрат, натрію хлорид, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: - Рак молочної залози;
- неходжкінська лімфма;
- гострий нелімфобластний лейкоз,
- первинний рак печінки,
- гормоно-резистентний рак передміхурової залози з больовим синдромом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11141/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІТОКСАНТРОН-ЛЕНС

(MITOXANTRON-LENS)

 

Склад:

діюча речовина: мітоксантрон (mitoxantrone);

1 мл концентрату містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота оцтова, натрію ацетат тригідрат, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.  Код АТС  L01D B07.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Рак молочної залози;

- неходжкінська лімфма;

- гострий нелімфобластний лейкоз,

- первинний рак печінки,

- гормоно-резистентний рак передміхурової залози з больовим синдромом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

Вагітність та період годування груддю.

Забороняється вводити мітоксантрон інтратекально та внутрішньоартеріально.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома, первинний рак печінки.

Монотерапія. Рекомендована початкова доза мітоксантрону – 14 мг/м2 поверхні тіла шляхом разового внутрішньовенного введення. Повторні введення початкової дози можливі з інтервалом у 21 день у разі відновлення кількості лейкоцитів і тромбоцитів до прийнятних рівнів. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, унаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) рекомендується знижувати початкову дозу до 12 мг/м2 поверхні тіла або нижче.

Наступні дози і час їхнього введення повинні визначатися залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. Мітоксантрон не можна вводити пацієнтам, у яких кількість нейтрофілів та/або тромбоцитів менша відповідно за 1500/мм3 і 25000/мм3. У таблиці 1 наведені рекомендації щодо корекції доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після введення препарату).

 

Таблиця 1

 

 

Комбінована терапія. Мітоксантрон може застосовуватись як складова комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної залози ефективними є комбінації мітоксантрону з циклофосфамідом і 5‑фторурацилом або метотрексатом і мітоміцином С. Детальну інформацію щодо доз і схем лікування можна знайти в медичній літературі.

При застосуванні мітоксантрону в поєднанні з іншими мієлосупресивними препаратами початкова доза повинна бути знижена на 2-4 мг/м2 поверхні тіла порівняно з дозою при монотерапії. Наступні дози визначаються залежно від інтенсивності і тривалості пригнічення функції кісткового мозку (див. таблицю 1). 

Гормоно-резистентний рак передміхурової залози з больовим синдромом.

Мітоксантрон призначають у дозі 12 мг/м2 поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій з інтервалами у 21 добу в поєднанні з преднізолоном (10 мг перорально).

У таблицях 2 і 3 наведені рекомендації щодо корекції доз мітоксантрону при лікуванні гормоно-резистентного раку передміхурової залози з больовим синдромом.

Таблиця 2

 

 

 

Таблиця 3

 

Гострий нелімфобластний лейкоз.

При початковому лікуванні у дорослих мітоксантрон рекомендується призначати 1 раз/добу

в дозі 12 мг/м поверхні тіла протягом п’ятьох наступних днів. Аналіз даних  показав, що у пацієнтів з повними ремісіями результат був досягнутий вже після першого курсу такої терапії.

Комбінована терапія. При лікуванні гострого нелімфобластного лейкозу мітоксантрон найчастіше застосовують у поєднанні з цитарабіном. Така комбінована схема є ефективною як при первинному ГНЛЛ, так і при рецидиві захворювання.

Пацієнтам, які раніше не лікувалися, мітоксантрон призначають у дозі 10-12 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно 3 дні поспіль у комбінації з цитарабіном (100 мг/м2 внутрішньовенно шляхом безперервної інфузії 7 днів поспіль). Зазвичай після першого курсу індукційної терапії призначають ще один курс індукційної терапії і курс консолідуючої терапії. Під час клінічних досліджень тривалість курсів індукційної і консолідуючої терапії мітоксантроном зменшували до 2 діб, а тривалість курсів лікування цитарабіном – до 5 діб. У кожному випадку рішення про модифікацію стандартної схеми терапії повинен приймати лікар, виходячи зі стану хворого.

У разі рецидивів захворювання або неефективності первинної традиційної хіміотерапії може бути ефективною комбінація “мітоксантрон + етопозид". Однак слід мати на увазі, що комбінована терапія мітоксантроном у поєднанні з етопозидом або іншими цитотоксичними препаратами може спричиняти виразніші пригнічення функції кісткового мозку.

Дози мітоксантрону коригують залежно від токсичних ефектів, відповіді на терапію та індивідуальних особливостей пацієнтів.

У разі аномальних результатів печінкових тестів може виявитися необхідною корекція дози. Слід бути особливо обережним при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки.

Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із захворюваннями нирок.

Детальна інформація щодо доз і схем лікування наводиться у спеціальній медичній літературі.

Інструкція для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Препарат призначений лише для внутрішньовенного застосування. Перед застосуванням Мітоксантрон-ЛЕНС повинен бути розведений щонайменше 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Розведений розчин мітоксантрону вводять протягом не менше 3 хвилин у струмінь вільної внутрішньовенної інфузії одного із зазначених вище розчинів. Розведений розчин повинен бути використаний одразу після приготування.

Мітоксантрон не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному розчині для інфузій.

У разі екстравазації введення слід негайно припинити і продовжити його в іншу вену.

Враховуючи відсутність шкірно-наривної дії мітоксантрону, ризик тяжких місцевих реакцій при випадковому паравенозному введенні незначний.

 

 

 

Побічні реакції.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи.

Дуже поширені (>10%). Транзиторна лейкопенія зі зниженням кількості лейкоцитів до найнижчого рівня через 10-13 діб після введення мітоксантрону (тяжка лейкопенія у 6% пацієнтів), тромбоцитопенія (тяжка тромбоцитопенія в 1% пацієнтів).

Поширені (>1%  - <10%). Анемія.

Поодинокі (>0,01%  - <0,1%). Вторинні злоякісні захворювання (гострий лейкоз).

Дозолімітуючим фактором при терапії мітоксантроном є пригнічення функції кісткового мозку. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами і/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

З боку серцево-судинної системи.

Поширені (>1%  - <10%).. Асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка і транзиторні зміни ЕКГ при тривалому лікуванні. Аритмія.

Непоширені (>0,1%  - <1%).. Серцева недостатність після тривалого лікування (у 2,6% пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу мітоксантрону 140 мг/м2 поверхні тіла).

Необхідно контролювати функцію серця хворих, які отримали кумулятивні дози мітоксантрону понад 160 мг/м2 поверхні тіла.

Ризик ураження серця вищий у пацієнтів, які раніше лікувалися антрациклінами або іншими кардіотоксичними онколітичними препаратами, отримували променеву терапію на медіастинальну ділянку або мали кардіологічні захворювання в анамнезі. Зафіксовані випадки кардіоміопатії і анафілактичних/анафілактоїдних реакцій (зокрема, анафілактичного шоку).

З боку нервової системи.

Поширені (>1%  - <10%). Неспецифічні небажані побічні ефекти неврологічного характеру, зокрема сонливість, неврит, сплутаність свідомості, конвульсії, збудження, незначна парестезія.

З боку зору.

Окремі випадки (<0,01%). Оборотне блакитне забарвлення склери, кон’юнктивіт.

З боку дихальної системи і органів середостіння.

Поширені (>1%  - <10%). Риніт.

Непоширені (>0,1%  - <1%). Задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже поширені (>10%). Слабка нудота і блювання приблизно у половини пацієнтів, стоматит, діарея, біль у ділянці шлунка, анорексія, запор, запалення слизових оболонок, зміна смакових відчуттів.

Непоширені (>0,1%  - <1%). Шлунково-кишкові кровотечі.

З боку гепатобіліарної системи.

Непоширені (>0,1%  - <1%). Підвищення рівнів печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже поширені (>10%). Алопеція I-II ступеня приблизно у половини пацієнтів (тяжка алопеція відмічається рідко).

Непоширені (>0,1%  - <1%). Транзиторні зміни забарвлення шкіри.

Поодинокі (>0,01% - <0,1%). Некроз у разі екстравазації. Флебіт.

Висипання, оніхолізис, блакитне забарвлення шкіри та нігтів, дистрофія нігтів.

З боку нирок і сечовидільної системи.

Поширені (>1%  - <10%). Зміни забарвлення сечі протягом 24 годин після введення препарату.

Непоширені (>0,1%  - <1%). Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові і вмісту азоту у плазмі.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Поширені (>1%  - <10%).. Аменорея.

Побічні ефекти загального характеру і місцеві реакції.

Непоширені (>0,1%  - <1%). Алергічні реакції (наприклад екзантема, задишка, артеріальна гіпотензія), слабкість, пропасниця.

Окремі випадки (<0,01%). Анафілактичний шок.

Як при монотерапії мітоксантроном, так і при комбінованій терапії відмічались окремі випадки синдрому лізису пухлини (який характеризується гіперурикемією, гіперкаліємією, гіперфосфатемією і гіпокальціємією).

У разі екстравазації в місці введення можуть спостерігатися еритема, набряк, біль, жар і/або блакитне забарвлення шкіри. Екстравазація може спричинити некроз тканин, який потребує хірургічного оброблення ураженої ділянки і трансплантації шкіри. В місцях інфузій також часом розвивається флебіт.

 

Передозування.

Залежно від дози і фізичного стану пацієнта можуть відмічатися токсичні ураження системи кровотворення, шлунково-кишкового тракту, печінки і нирок. Були зафіксовані поодинокі летальні випадки внаслідок тяжкої лейкопенії із супутніми інфекціями при ненавмисному разовому введенні мітоксантрону в дозах, що перевищували рекомендовані більш ніж у 10 разів.  Специфічного антидоту мітоксантрону не існує.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом. Лікування –симптоматичне і підтримуюче.

Мітоксантрон екстенсивно зв’язується з тканинами, тому малоймовірно, що перитонеальний діаліз або гемодіаліз можуть допомогти у разі передозування.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Протипоказано застосування мітоксантрону під час вагітності та в період годування груддю. Для запобігання вагітності жінки репродуктивного віку і їх партнери повинні користуватися надійними контрацептивними засобами впродовж терапії мітоксантроном і щонайменше протягом 6 місяців після її закінчення.

 

Діти.

У педіатричній практиці не застосовується.

 

Особливі заходи безпеки.

При маніпуляціях з мітоксантроном слід бути обережним і додержуватися правил роботи з цитостатиками. При відборі препарату флакон слід тримати вертикально пробкою догори, щоб запобігти збиранню крапель мітоксантрону в пробці (це потенційно може спричинити розпилення розчину). Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.

При роботі з мітоксантроном, як і з іншими цитотоксичними речовинами, слід бути обережним і користуватися захисними рукавичками, масками та комбінезонами.

Необхідно уникати потрапляння розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце промивають великою кількістю води.

Вагітні чи жінки, що планують завагітніти найближчим часом,  не повинні працювати з Мітоксантроном-ЛЕНС.

Рекомендується нижченаведена процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону.

Готують 50% водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (із вмістом активного хлору приблизно 10-13%). Можна використовувати патентовані засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Розчином хлорного вапна змочують шматок тканини, що абсорбує вологу, і накладають його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Тканину, змочену хлорним вапном, прибирають і завертають у суху тканину. Ділянку промивають водою і протирають сухою тканиною. Ці маніпуляції слід виконувати у захисних рукавичках, масках і комбінезонах.

Всі речі, що перебували у контакті з розчином мітоксантрону (шприци, голки, тканина тощо), слід вважати токсичними відходами. Рекомендується знищувати такі відходи шляхом спалення.

 

Особливості застосування.

Спеціального добору доз мітоксантрону при порушеннях функції нирок або печінки легкого і середнього ступеня тяжкості непотрібно. Корекцію дозування препарату або збільшення інтервалів між уведенням окремих доз завжди проводять залежно від загального стану пацієнта і ступеня виразності гематологічних і негематологічних побічних ефектів.

Повідомлялось про вторинний гострий мієлогенний лейкоз в онкологічних хворих, які лікувалися інгібіторами топоізомерази II типу мітоксантрону. Виникнення рефрактерного вторинного лейкозу частіше відзначалося при комбінуванні інгібіторів топоізомерази II з іншими антинеопластичними засобами та/або радіотерапією, при інтенсивному попередньому лікуванні цитотоксичними медикаментами або при збільшенні доз інгібіторів топоізомерази.

До початку лікування, а також під час його проведення необхідно контролювати лабораторні параметри, зокрема показники активності ферментів печінки.

При лікуванні мітоксантроном і протягом 6 місяців після його закінчення пацієнтам репродуктивного віку рекомендується застосовувати надійні контрацептивні засоби.

У випадку паравенної інфільтрації застосування препарату слід негайно припинити і знайти

іншу точку для його введення. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції (некроз), обумовлені ненавмисною паравенною ін’єкцією.

Мітоксантрон  є цитотоксичним препаратом, і лікування ним має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога за наявності засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування.

У процесі лікування необхідний регулярний моніторинг головних клінічних, гематологічних і біохімічних показників. Кількість формених елементів крові необхідно визначати декілька разів протягом курсу лікування. Залежно від цих показників відповідним чином коригують дози препарату.

Мітоксантрон слід з обережністю призначати пацієнтам з пригніченням функції кісткового мозку або з поганим загальним станом. У таких випадках рекомендується частіше визначати кількість формених елементів крові і звертати особливу увагу на кількість нейтрофілів. Мієлосупресія може бути більш тяжкою і тривалою у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію, а також у виснажених хворих.

Були відмічені випадки функціональних змін з боку серця, зокрема розвиток хронічної серцевої недостатності і зменшення фракції викиду лівого шлуночка. Більшість побічних ефектів кардіологічного характеру відмічається у хворих, які раніше лікувалися антрациклінами, отримували медіастинальну/торакальну променеву терапію або в яких були кардіологічні захворювання в анамнезі. Пацієнтам цих категорій рекомендується призначати мітоксантрон у повній дозі згідно з типовою схемою, однак у таких випадках лікар повинен бути особливо уважним і проводити ретельні регулярні кардіологічні обстеження від самого початку лікування. Особлива обережність необхідна при лікуванні хворих, які раніше отримали максимальні кумулятивні дози антрациклінів.

Оскільки досвід тривалого лікування мітоксантроном обмежений, кардіологічні обстеження рекомендується також проводити і при лікуванні пацієнтів без певних факторів ризику, якщо кумулятивна доза мітоксантрону перевищує 160 мг/м2 поверхні тіла.

Ретельний моніторинг рекомендується при лікуванні пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, набряками, асцитами або плевральним випотом.

Обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки.

1 флакон Мітоксантрону-ЛЕНС 20 мг/10 мл містить 1,478 ммоль натрію. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які перебувають на контрольованій гіпонатрієвій дієті.

Мітоксантрон може забарвлювати сечу у блакитно-зелений колір майже 24 години після введення. Пацієнтів слід заздалегідь попереджати про це явище.

У поодиноких випадках шкіра та нігті можуть набувати блакитнуватого забарвлення. Дуже рідко спостерігається оборотне блакитне забарвлення склери.

При лікуванні мітоксантроном лейкозу може мати місце гіперурикемія внаслідок швидкого лізису клітин пухлин. Для запобігання цьому явищу слід регулярно контролювати рівень сечової кислоти у сироватці крові і призначати препарати для зниження концентрації сечової кислоти ще до початку протилейкозної терапії.

Системні інфекції повинні бути проліковані безпосередньо перед або в процесі терапії мітоксантроном.

Імунізація в період лікування мітоксантроном може бути неефективною. Слід уникати імунізації живими вірусними вакцинами.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через певні небажані побічні реакції мітоксантрон може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Тому на період лікування мітоксантроном рекомендовано утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При проведенні комбінованого лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів необхідно враховувати посилення токсичних впливів препаратів, зокрема підвищену мієло- і кардіотоксичну дію.

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону і/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами і/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

Імунізація в період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мітоксантрон (мітоксантрону гідрохлорид) є синтетичним антрацендіоном. Точний механізм дії мітоксантрону, що руйнує пухлину, ще не цілком з’ясований. Подібно до антрациклінів мітоксантрон інтеркалює у дезоксирибонуклеїнову кислоту з наступним її руйнуванням, що веде до пригнічення біосинтезу нуклеїнових кислот і загибелі клітини. Мітоксантрон гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової (ДНК) і рибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластер-ефект і індукує аберації з розривами хромосом.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення мітоксантрон швидко виводиться з плазми крові й інтенсивно розподіляється по всіх тканинах організму (крім ЦНС). Найвищі його концентрації виявляються в печінці, легенях і, з тенденцією до зменшення, - в серці, щитовидній залозі, селезінці, підшлунковій залозі, у надниркових залозах і нирках.

Приблизно 78% мітоксантрону зв’язується з білками плазми. Біотрансформується у печінці. Мітоксантрон екскретується нирковою і гепатобіліарною системами. Виводиться з організму 

із  жовчю (майже 25%) та нирками (6-11%, з яких 65% - у незміненому вигляді). Термінальний період напіввиведення з організму піддається значним індивідуальним коливанням і становить, у середньому, 215 годин (приблизно 9 днів). Мітоксантрон не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин темно-синього кольору.

 

Несумісність.

Мітоксантрон не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному розчині для інфузій.

 

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей та захищеному від світла місці, при температурі від 10°С до 20 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій 2 мг/мл 10 мл у скляні флакони.  По 1 флакону в пачці з  картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ „ЛЕНС-Фарм”.

 

Місцезнаходження.

Російська Федерація, 143033, Московська обл., Одинцовський район, п. Горки-Х, буд. 30а.