КІВЕКСА™

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/Глаксо Веллком С.А., Сполучене Королівство/Іспанія

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: J05AR02

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 600 мг/300 мг № 30, № 90 у блістерах, № 30 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка містить абакавіру 600 мг, ламівудину 300 мг

Допоміжні речовини: Магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry Orange YS-1-13065-A: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 400, полісорбат 80, жовтий захід (Е110).

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Ківекса – це комбінація двох аналогів нуклеозидів (абакавіру та ламівудину). Ківексу призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих та дітей віком від 12 років.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11130/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КІВЕКСА™

(KIVEXAÔ)

 

 

Склад:

діюча речовина: абакавір (у формі сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру 600 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry Orange YS-1-13065-A: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 400, полісорбат 80, жовтий захід (Е110).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір.

Код АТС J05A R02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ківекса – це комбінація двох аналогів нуклеозидів (абакавіру та ламівудину). Ківексу призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих та дітей віком від 12 років.

 

Протипоказання.

Ківекса протипоказана пацієнтам з гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату в анамнезі. Ківекса протипоказана для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Ківексою повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при використанні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних інгредієнтів Ківексу не слід призначений дорослим та підліткам, чия вага становить менше 40 кг.

Ківексу можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних інгредієнтів не варто застосовувати, коли може виникнути необхідність в корекції дози, наприклад при кліренсі креатинину менше 50 мл/хв, а також при печінковій недостатності. У випадку припинення прийому Ківекси або при необхідності корекції дози слід призначати в якості монопрепаратів абакавір (Зіаген) або ламівудин (Епівір). У подібних випадках лікар має ознайомитись з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та підлітки віком від 12 років

Рекомендована доза Ківекси у дорослих та підлітків становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Діти

Не рекомендується застосовувати Ківексу для лікування дітей віком до 12 років у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для цього лікарям варто звернутися до інструкцій для медичного використання ламівудину та абакавіру.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів старше 65 років не вивчена. Під час лікування таких пацієнтів слід враховувати підвищену частоту порушень функції печінки, нирок, серця, інших супутніх захворювань, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

В той час як у пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози абакавіру непотрібна, доза ламівудину має бути зменшена в зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати Ківексу при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Зменшити дозу абакавіру буде необхідно для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності. У зв’язку з неможливістю зменшення дози при застосуванні Ківекси слід застосовувати препарат, що містить лише абакавір. Для лікування пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності Ківекса протипоказана.

 

Побічні реакції. 

Оскільки Ківекса є комбінованим препаратом, то можливі прояви побічних реакцій, які характерні для абакавіру та ламівудину.

Гіперчутливість до абакавіру.

Загалом, за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі, приблизно у 5% досліджуваних, які отримували абакавір, розвинулись реакції гіперчутливості, що у поодиноких випадках закінчувались летально. Такі реакції характеризувались появою поліорганної симптоматики.

Хоча звичайно реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив‘янки), виникали такі реакції без висипу та температури.

Симптоми могли виникати під час лікування абакавіром, проте звичайно вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи – 11 днів).

Симптоми та ознаки цих реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ті, що виникали з частотою більше 10%, виділені у тексті.

Шкіра: висип (звичайно макулопапульозний або у вигляді кропив‘янки).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Змішані: пропасниця, стомленість, погане самопочуття, набряк, лімфаденопатія, гіпотензія, кон‘юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парастезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, печінкова недостатність.

Кістково-м‘язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, що мають захворювання дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші медикаменти. Затримка встановлення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати препарат, що спричинювало тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний кінець. Тому слід завжди мати на увазі можливість розвитку реакції гіперчутливості, якщо у хворих спостерігаються наведені вище симптоми. Якщо ризик появи такої реакції виключити неможливо, застосування Ківекси або інших препаратів, у складі яких є абакавір (Зіаген, Тризивір), не можна поновлювати.

При продовженні лікування абакавіром симптоми реакції гіперчутливості загострюються, а після відміни препарату – звичайно минають.

Відновлення прийому абакаріву після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах декількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути вираженішим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя гіпотензії та смерті. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі, пацієнти, в яких розвинулась реакція гіперчутливості, повинні припинити лікування Ківексою і ніколи не поновлювати лікування ані Ківексою, ані будь-яким іншим медикаментом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір).

Є окремі повідомлення про розвиток реакції гіперчутливості, що виникали після повторного застосування абакавіру, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування абакавіром, але цьому не передували симптоми гіперчутливості.

В багатьох наведених нижче випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побічна дія з дією активних речовин даного препарату, одночасним використанням інших лікарських препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ, чи вона є проявом самого захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворі з будь-якими з цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Ківексою через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування абакавіром можливо лише під безпосереднім контролем лікаря.

 

Дані клінічних досліджень

 

Постмаркетингові дані

Крім побічних ефектів, отриманих в результаті клінічних досліджень, наступні випадки побічної дії, наведені у таблиці нижче, виявлені в результаті постмаркетингово застосування абакавіру та ламівудину. Ці ефекти були відібрані в зв’язку з потенційними причинними взаємозв’язками абакавіру та/або ламівудину.

 

 

У деяких пацієнтів, до яких застосовувалась комбінована антиретровірусна терапія, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі. Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

1Спостерігались випадки лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Передозування.

Симптоми і ознаки. Специфічних ознак або симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім тих, які перераховані у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату) і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу – невідомо.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Безпека застосування Ківекси у вагітних жінок не встановлена. Були отримані дані репродуктивних досліджень ламівудину та абакавіру на тваринах. Тому застосування препарату в період вагітності можливо лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода та за призначенням лікаря.

Повідомлялось про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функцій мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація. Експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфекованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі. Очікується, що абакавір також буде екскретуватися в грудне молоко людини, однак підтверджень цього немає. Тому матерям, які приймають Ківексу, не рекомендується годувати своїх дітей груддю.

 

Діти.

Не рекомендується застосовувати Ківексу для лікування дітей віком до 12 років в зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. У цьому разі для підбору терапії лікарям варто звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

 

Особливості застосування.

Цей розділ містить особливості застосування, що мають відношення як до абакавіру, так і до ламівудину. Додаткових застережень, які стосуються застосування Ківекси, немає.

Гіперчутливість: загалом, за даними клінічних досліджень, проведених до введення скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі, приблизно у 5% досліджуваних, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості, яка у поодиноких випадках закінчувалась летально.

·    Фактори ризику

За даними досліджень, наявність HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN 106030 (PREDICT-1) застосування скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі перед лікуванням і потім непризначення абакавіру хворим, які були носіями цієї алелі, зменшувало частоту клінічно підозрілих реакцій гіперчутливості з 7,8 % (66 на 847) до 3,4 % (27 на 803) (р<0,0001) та частоту  реакцій гіперчутливості, підтверджених шкірним патч-тестом, з 2,7 % (23 на 842) до 0,0 % (0 на 802) (р<0,0001). Відповідно до цього дослідження, можна зробити припущення, що у 48 – 61 % хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі, виникне реакція гіперчутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з 0 – 4 % хворих, які не мають HLA B*5701 алелі.

Лікар повинен зважити необхідність проведення скринінгу на носійство HLA B*5701 алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, які попередньо не приймали абакавір. Проводити скринінг рекомендується у хворих з невідомим статусом стосовно наявності у них HLA B*5701 алелі, які попередньо лікувались абакавіром, перед початком повторного курсу лікування (див. «Спеціальні застереження, пов‘язані з перервою лікування абакавіром»). Застосування абакавіру хворими, які є носіями HLA B*5701 алелі, не рекомендується і можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

При лікуванні пацієнта абакавіром клінічний діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного висновку. Навіть за відсутності HLA B*5701 алелі у хворого важливо назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості за клінічними даними виключити неможливо, у зв‘язку з потенційним виникненням тяжкої і навіть летальної реакції.

 

• Клінічні прояви

Реакція гіперчутливості характеризувалась появою поліорганної симптоматики. У більшості пацієнтів виникали пропасниця та/або висип як складові частини синдрому.

Іншими симптомами гіперчутливості могли бути слабкість, відчуття нездужання, гастроентерологічні явища, такі як нудота, блювання, діарея або біль у черевній порожнині, респіраторні синдроми, такі як задишка, біль у горлі, кашель, поява будь-яких змін при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини (головним чином це інфільтрати, що могли мати локалізований характер). Симптоми цієї реакції гіперчутливості можуть виникати у будь-який час протягом лікування абакавіром, але звичайно вони виникають протягом перших 6 тижнів лікування. Якщо лікування продовжується, симптоматика гіперчутливості загострюється і може стати життєво небезпечною. Після припинення лікування абакавіром симптоматика зникає.

• Лікування

Незалежно від наявності HLA B*5701 алелі, будь-які пацієнти, в яких розвинулись ознаки або симптоми гіперчутливості, повинні негайно звернутись до лікаря. У разі встановлення діагнозу – реакція гіперчутливості застосування Ківекси слід негайно припинити. Лікування Ківексою або будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір), ніколи не може бути поновлене після розвитку у хворого реакції гіперчутливості, оскільки у хворого можуть розвинутись тяжчі симптоми протягом перших годин після поновлення лікування препаратом, вони можуть включати життєво небезпечну гіпотензію та мати летальний кінець.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції лікування Ківексою слід повністю припинити, якщо не можна  виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення  або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби). Лікування Ківексою або будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір), не повинно поновлюватись навіть у разі рецидиву симптомів після прийому альтернативного лікарського засобу.

Вся необхідна інформація для пацієнтів про реакцію гіперчутливості  викладена у спеціальній попереджувальній карті, яка вміщується в упаковку Ківекси.

• Спеціальні застереження, пов‘язані з перервою у лікуванні Ківексою

Якщо лікування Ківексою було припинено та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов‘язано з реакцією гіперчутливості. Якщо можливість такого зв‘язку виключити не можна, ні лікування Ківексою, ні будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Зіаген, Тризивір), поновлювати не можна.

Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали після повторного підключення абакавіру до лікування, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, пропасниця, відчуття нездужання/стомленості, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми). Поновлення лікування Ківексою цих пацієнтів можливо лише під ретельним наглядом лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування абакавіром, але цьому не передували симптоми гіперчутливості. Поновлення лікування Ківексою цих пацієнтів можливо лише за умови, що медична допомога у разі необхідності буде надана вчасно.

Рекомендується проводити скринінг на наявність HLA B*5701 алелі перед початком повторного лікування пацієнтів з невідомим статусом стосовно наявності цієї алелі, які вже лікувались абакавіром. Повторне призначення абакавіру пацієнтам, які мають позитивний тест на наявність у них HLA B*5701 алелі, не рекомендується і  можливе лише під пильним медичним наглядом у разі необхідності, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

• Інформація, необхідна для пацієнта

Лікарі, які призначають лікування Ківексою, повинні забезпечити хворого повною інформацією щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:

-          хворі повинні знати про можливість виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір, що може мати життєво небезпечний характер і навіть призводити до смерті і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;

-          пацієнти повинні бути поінформовані, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризику виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всі хворі, в яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірний зв‘язок з реакціями гіперчутливості, повинні негайно повідомити про це свого лікаря;

-          хворі, які мають гіперчутливість до абакавіру, повинні бути попереджені про те, що вони ніколи не повинні приймати Ківексу або будь-який інший препарат, який містить абакавір (Зіаген, Тризивір), незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;

-          хворі, які припинили лікування Ківексою за будь-яких причин, а особливо у зв‘язку з можливою побічною дією або хворобою, повинні обов‘язково проконсультуватись зі своїм лікарем перед поновленням лікування абакавіром;

-          всіх хворих слід попереджати про необхідність обов‘язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковці препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну Картку застереження, яка також вміщується в упаковці препарату;

-          з метою попередження повторного прийому Ківекси у пацієнтів з гіперчутливістю до нього необхідно таблетки, що залишились, повернути в аптеку.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при застосуванні аналогів антиретровірусних нуклеозидів як у вигляді монотерапії, так і при комбінованому лікуванні, повідомлялось про випадки лактоацидозу/тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість цих випадків спостерігалось у жінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове немотивоване зменшення маси тіла, гастроентерологічні  та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное).

Ківексу слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Ківексою слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які можуть бути пов‘язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалію та стеатоз навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення  молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові, спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливо виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи - різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені  та розпочато їх лікування за необхідності.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту в разі припинення лікування ламівудином, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Ківекси або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Ківексу, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними проспективного спостережного епідеміологічного дослідження з вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у хворих, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, застосування абакавіру протягом 6 попередніх місяців корелювало із збільшеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними об‘єднаного аналізу клінічних досліджень, що спонсорувались компанією ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалось підвищеного ризику розвитку інфаркту міокарда при застосуванні абакавіру. Біологічний механізм цього потенційного збільшення невідомий. Загалом наявні дані з когорти спостереження та дані з контрольованих клінічних досліджень є непереконливими стосовно взаємозв‘язку між лікуванням абакавіром і ризиком виникнення інфаркту міокарда.

Як запобіжний захід слід при призначенні антиретровірусної терапії, включаючи абакавір, зважати на ризик прихованої коронарної хвороби та провести дії для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, гіпертензії, гіперліпідемії, цукрового діабету та паління)

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з іншими механізмами не проводилось. Фармакологія ламівудину та абакавіру не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Ківекси.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спектр взаємодії Ківекси обумовлений характером взаємодій абакавіру та ламівудину, серед яких, на даний час, не виявлено клінічно значущих. Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад: CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому ймовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм котрих відбувається за участі основних ферментів системи цитохрому Р450, є невеликою.

Ймовірність метаболічних взаємодій з ламівудином є низькою, оскільки він мало метаболізується, погано зв’язується з білками плазми та виводиться майже виключно нирками. Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, що застосовується одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли нирки є основним шляхом виведення препаратів.

Лікарські взаємодії обумовлені наявністю абакавіру

Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41%. Зважаючи на профіль безпечності препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон: за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дози метадону.

Лікарські взаємодії, обумовлені наявністю ламівудину

Триметроприм: призначення триметроприму/сульфаметаксозолу 160мг/800мг (ко-тримоксазолу) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40%, у зв’язку з наявністю триметроприму в його складі. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину непотрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Зальцитабін: Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), які виступають в якості активних метаболітів. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) виступають в якості субстрату та є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Проте основна противірусна дія препаратів обумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який в результаті розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Дослідження, під час якого 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів приймали абакавір (300 мг два рази на день щоденно та один раз за 24 години до проведення аналізу), показало, що середнє геометричне термінального внутрішньоклітинного періоду напіввиведення карбовіру-ТФ при рівноважному стані становить 20,6 години. При цьому середнє геометричне періоду напіввиведення абакавіру з плазми в даному дослідженні становило 2,6 години. Подібні показники внутрішньоклітинної фармакокінетики очікуються при прийомі абакавіру за схемою: 600 мг один раз на день щоденно. У пацієнтів, які приймали ламівудин 300 мг один раз на день щоденно, термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 годин, а період напіввиведення ламівудину із плазми збільшився з 5 до 7 годин. Ці результати підтверджуються даними, отриманими при прийомі 300 мг ламівудину та 600 мг абакавіру один раз на день щоденно (ефективність даної комбінації при прийомі препаратів один раз на день щоденно була підтверджена також під час опорного клінічного дослідження CNA30021). Ламівудин значно підсилює дію зидовудину, пригнічуючи реплікацію ВІЛ в культурі клітин. В умовах in vitro абакавір синергічно діє в комбінації з диданозином, залцитабіном, ставудином та ламівудином. Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину обумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Даний варіант спостерігається і в умовах in vitro, і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, до котрих застосовувалася комбінована терапія, яка включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусу in vitro. Дослідження in vitro показують, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть ставати сприйнятливими до дії препарату при виникненні резистентності до дії ламівудину. Проте клінічне значення подібних змін до сьогодні достеменно не встановлено.

Абакавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були відібрані за умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Резистентність вірусу до абакавіру in vitro та in vivo відносно повільно розвивається, необхідно виникнення множинних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення половина інгібуючої концентрації (ІС50), котра може мати клінічне значення. Резистентні до абакавіру ізоляти також можуть мати знижену чутливість до ламівудину, залцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте залишаються чутливими до зидовудину та ставудину.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином і антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад: інгібіторами протеаз [ІП] та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази [НІЗТ]) малоймовірний. Було відзначено зниження сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше приймали інші нуклеозидні інгібітори, та у яких була виявлена резистентність до препаратів даного класу.

Наявність сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів з трьома та більше мутаціями, які пов’язані з НІЗТ, малоймовірна. Перехресна резистентність, обумовлена M184V ЗТ, обмежується нуклеозидними інгібіторами. Зидовудин, ставудин, абакавір та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність у відношенні ламівудин-резисцентного ВІЛ-1, які несе лише M184V мутацію.

Фармакокінетика.

Було доведено, що Ківекса біоеквівалентна абакавіру та ламівудину, що застосовуються в якості монопрепаратів. Це підтверджено даними порівняльного дослідження біоеквівалентності, під час якого здорові піддослідні (n=30) один раз приймали Ківексу (надщердце) або 2 таблетки по 300 мг абакавіру та 2 таблетки по 150 мг ламівудину (надщердце), або Ківексу після прийому їжі, яка містила велику кількість жирів. При прийомі надщерце не було виявлено значної відмінності в ступені всмоктування (площа під кривою [AUC] «концентрація в плазмі/час») та максимальній піковій концентрації (Сmax) кожного з компонентів. Також не було виявлено клінічно значущої залежності прийому Ківекси від прийому їжі, що свідчить про те, що препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83% та 80-85% відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (tmax) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня Сmax становить               4,26 мкг/мл, а середня ADC∞ - 11,95 мкг.год/мл. Після багаторазового перорального прийому ламівудину 300 мг один раз на день протягом 7 днів середня рівновагова Сmax становить           2,04 мкг/мл, а середня AUС24 – 8,87 мкг.год/мл.

Розподіл: дослідження показали, що при внутрішньовенному введені середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину дорівнює 0,8 та 1,3 л/кг відповідно. In vitro вивчення зв’язування з білками плазми показало, що при введенні в терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (-49 %) зв’язується з білками плазми людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при використанні терапевтичних доз та погано зв’язується з білками плазми (менше 36 %). Це вказує на низьку ймовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають в центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС для СМР та плазми складає від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації в 9 разів перевищують ІС50 абакавіру, котра становить 0,08 мікрограм/мл або 0,26 мкМоль при прийомі препарату в дозі 600 мг два рази на день. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Справжній ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом не відомі.

Метаболізм: абакавір метаболізується, головним чином, у печінці, менше ніж 2% від прийнятої дози виводиться у незмінному стані нирками. Основний шлях метаболізму у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5‘-карбонової кислоти та 5‘-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози препарату. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться в незмінному стані нирками. Ймовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, так як в печінці метаболізується невелика частина (менше 10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300 мг два рази на день не відбувається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з наступним виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % від прийнятої дози абакавіру у незмінному стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину дорівнює приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю – Дані фармакокінетики були отримані окремо для абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалась у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлд-П’ю – 5-6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 разу та період напіввиведення абакавіру – у 1,58 разу. AUC метаболітів при захворюванні печінки не змінювався, хоча співвідношення їх формування та виведення були знижені.

Пацієнтам із легким ступенем печінкової недостатності слід зменшувати дозу абакавіру. Окрему фармацевтичну форму абакавіру (Зіаген) потрібно застосовувати для лікування даної групи пацієнтів. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності не вивчалась. Очікується, що концентрація абакавіру у плазмі буде змінюваною та суттєво підвищеною у пацієнтів цієї групи. Ківекса протипоказана пацієнтам із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності.

Дані, отримані для ламівудину у пацієнтів із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності, показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані отримані для абакавіру та ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незмінному стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до тієї, що у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку із зниженням кліренсу. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому  застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину (Епівір) для лікування цієї групи пацієнтів.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, помаранчевого кольору, подовженої форми, двоопуклі, з маркуванням «GS FC2» з однієї сторони.

 

Термін придатності.

3 роки. Не застосовуйте препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30°С, у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

30 таблетки у полівінілхлоридних блістерах або у флаконах з білого поліетилену високої щільності, з кришечкою, захищеною від дітей, у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Великобританія.

Місцезнаходження.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Великобританія.