ГЕМЦИТАБІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Люм’єр Фарма", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Gemcitabine

АТ код: L01BC05

Форма випуску: Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 1000 мг у флаконах № 1 (пакування із in bulk фірми-виробника Сіндан Фарма СРЛ, Румунія або Актавіс Італія С.п.А., Італія)

Діючі речовини: 1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 1000 мг гемцитабіну;

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Первинна терапія локального прогресуючого або метастазуючого недрібноклітинного раку легень (для монотерапії або у поєднанні з циспластином).
• Локально прогресуючий або метастазуючий рак підшлункової залози.
• Неоперабельний або метастазуючий рак сечового міхура.
• Неоперабельний, місцево - рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози, який рецидивував після проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії (в комплексі з паклітакселом). За відсутності клінічних протипоказань повинна проводитися попередня хіміотерапія із застосуванням антрацикліну.
• Рецидивуючий епітеліальний рак яєчника, коли рецидиви спостерігалися більше, як через 6 місяців після проведення терапії препаратами платини (у поєднанні з карбоплатином).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки з дати виготовлення «in bulk».

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11064/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЦИТАБІН

(GEMCITABIN)

Склад:

діюча речовина: gemcitabine;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно 200 мг або 1000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини:  маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С05.

 

Клінічні характеристики.

Показання:  

• Первинна терапія локального прогресуючого або метастазуючого недрібноклітинного раку легень (для монотерапії або у поєднанні з циспластином).
• Локально прогресуючий або метастазуючий рак підшлункової залози.
• Неоперабельний або метастазуючий рак сечового міхура.
• Неоперабельний, місцево - рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози, який рецидивував після проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії (в комплексі з паклітакселом). За відсутності клінічних протипоказань повинна проводитися попередня хіміотерапія із застосуванням антрацикліну.
• Рецидивуючий епітеліальний рак яєчника, коли рецидиви спостерігалися більше, як через 6 місяців після проведення терапії препаратами платини (у поєднанні з карбоплатином).

 

Протипоказання:  

• Підвищена чутливість до компонентів препарату.
• Вагітність та період годування груддю.
• Ниркова недостатність (при швидкості клубочкової фільтрації < 30 мл/хв).

 

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін повинен застосовуватися у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під спостереженням лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак легені недрібноклітинний у дорослих

Монотерапія.

Рекомендована доза становить 1000 мг/м2 і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування.

Гемцитабін разом із цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування           3-тижневої і 4-тижневої схеми застосування препарату. За 3-тижневою схемою застосовують Гемцитабін 1250 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

За 4-тижневою схемою застосовують Гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й, 8-й та 15-й день кожного 28-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак підшлункової залози у дорослих

Рекомендована доза Гемцитабіну становить 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли повинні складатися із щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Неоперабельний або метастазуючий рак сечового міхура

Монотерапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцитабіну - 1250 мг/м2, що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Далі цей чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може зменшуватися доза з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Гемцитабін разом із цисплатином.

У 1-шу добу Гемцитабін рекомендується застосовувати в дозі 1000 мг/м2 шляхом повільної інфузії протягом 30 хв з подальшим застосуванням цисплатину в рекомендованій дозі 70 мг/м2. Цисплатин може вводитися на 2-гу добу. Гемцитабін у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 повторно вводять на 8-му та 15-ту добу. Курс лікування складає 28 діб.

Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

У ході клінічних випробувань було встановлено погіршення мієлосупресії при застосуванні цисплатину в дозах 100 мг/м2.

Неоперабельний, місцеворецидивуючий або метастатичний рак молочної залози

Монотерапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцитабіну становить 1000-1200 мг/м2, її вводить шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв. у 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Далі цей чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може відбуватися зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Комбіноване застосування у дорослих.

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2) вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1250 мг/м2), який вводиться протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації Гемцитабіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,500 (х106/л).

Рецидивуючий епітеліальний рак яєчника

Монотерапія.

Дорослі: рекомендована доза Гемцитабіну становить 800-1250 мг/м2, що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей чотиритижневий цикл потім повторюється. Залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт, може відбуватися зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу.

Комбіноване застосування у дорослих.

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити – гемцитабін 1000 мг/м2 шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. В 1-й день циклу після Гемцитабіну вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованого співвідношення показників “концентрація-час” (AUC) 4 мг/мл/хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Обстеження.

Перед початком кожного курсу у пацієнтів, які одержують Гемцитабін, необхідно робити підрахунок числа тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. У разі потреби, при симптомах гематологічної токсичності, дозу Гемцитабіну можна зменшити або відмінити (див. таблицю):

 

 

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта, дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Препарат вводять тільки після того, як лікар констатує відсутність токсичності.

Пацієнти літнього віку.

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами старше 65 років. Незважаючи на те, що кліренс і період напіввиведення гемцитабіну залежать від віку пацієнта, немає ніяких підстав вважати, що в осіб літнього віку необхідне коригування дози.

Печінкова або ниркова недостатність.

Гемцитабін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня важкості, оскільки наявні дані клінічних випробувань не дозволяють встановити точну дозу, в якій препарат повинен застосовуватися в даній категорії пацієнтів. Ниркова недостатність при швидкості клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв на фармакокінетику гемцитабіну істотно не впливає.

 

Побічні реакції.

До найпоширеніших побічних ефектів при застосуванні Гемцитабіну належать такі: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням; підвищені рівні трансаміназ (AST/ALT) і лужної фосфатази печінки, про що повідомлялося у майже 60 % пацієнтів; протеїнурія й гематурія, про що повідомлялося у приблизно 50 % пацієнтів; задишка, про яку повідомлялося у 10-40 % пацієнтів (особливо часто розвивалася у пацієнтів з раком легені); алергічні шкірні висипання, зафіксовані у майже 25 % пацієнтів, при цьому 10 % пацієнтів скаржилися на свербіж.

Частота виникнення і ступінь тяжкості побічних ефектів залежать від дози, швидкості інфузії та інтервалів між інфузіями. Побічними ефектами, що вимагають обмеження дози, є зниження числа тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

За частотою виникнення побічні ефекти класифікуються таким чином: дуже поширені ( ≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко поширені (від       ≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000), невідомі (не піддаються оцінці на основі наявних даних).

З боку серцево-судинної системи

Рідко: інфаркт міокарда, серцева недостатність, аритмія (переважно надшлуночкова).

З боку кровоносної й лімфaтичної систем

Широко поширені: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія 3-го ступеня тяжкості = 19,3 %; 4-го ступеня тяжкості = 6 %.

 

Мієлосупресія, як правило, легка або помірна, така, що переважно позначається на числі гранулоцитів.

Поширені: підвищення температури при нейтропенії.

Дуже рідко: тромбоцитоз.

З боку нервової системи

Дуже поширені: сонливість.

Поширені: біль.

З боку дихальних шляхів, органів грудної порожнини й медіастинальні порушення

Дуже поширені: задишка. Як правило, легка й нетривала, рідко вимагає обмеження дози й зазвичай минає без проведення якої-небудь спеціальної терапії.

Непоширені: набряк легенів. Бронхоспазм зазвичай легкий та нетривалий, проте може бути потрібним проведення парентеральної терапії. Інтерстиціальний пневмоніт.

Рідко поширені: гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS) у дорослих.

У разі набряку легенів, інтерстиціального пневмоніту або ARDS може з’явитися необхідність у припиненні прийому Гемцитабіну. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.

З боку травного тракту

Дуже поширені: нудота, блювання. Дані побічні ефекти вимагають проведення терапії приблизно у 20 % пацієнтів. Ці побічні дії рідко потребують зміни дозування та легко коригуються протиблювотними засобами.

Поширені: діарея, запор, стоматит.

З боку сечостатевої системи

Дуже поширені: легка протеїнурія, гематурія. Обидві рідко клінічно значущі і, як правило, не пов'язані з якими-небудь змінами у рівнях сироваткового креатиніну або сечовини.

Рідко поширені: ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

З боку шкірu і nридатків шкіри

Широко поширені: алергічні висипи, що часто супроводжуються свербежем. Висипи, як правило, маловиражені, не вимагають обмеження дози й усуваються за допомогою місцевої терапії.

Поширені: алопеція (зазвичай легка з мінімальною втратою волосся). Еритема.

Рідко поширені: лущення, утворення везикул і виразок, виразка.

Дуже рідко поширені: тяжкі реакції з боку шкіри, включаючи десквамацію та бульозне висипання.

Порушення метаболізму та живлення    

Поширені: анорексія.

Ускладнення після поразок, інтоксикації та процедур

Радіаційна токсичність й ретроспективна реакція на радіацію.

З боку судин

Рідко поширені: знижений тиск.

Дуже рідко поширені: клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрени.

Загальні розлади і реакції у місці введення

Дуже поширені: набряк/набряк легенів, зазвичай легкий або помірний, рідко вимагає обмеження дози і, як правило, усувається за допомогою лікування. Механізм токсичності невідомий. Це не пов'язано із серцевою, печінковою або нирковою недостатністю. Грипоподібні симптоми. Поширенішими симптомами є підвищення температури, головний біль, біль у спині, тремтіння, біль у м'язах, слабкість, нездужання й анорексія. Також повідомлялося про кашель, риніт, потовиділення та розлади сну. Підвищена температура і слабкість також виявляються ізольовано.

Поширені: підвищена температура, озноб, слабкість.

Рідко поширені: набряк обличчя.

З боку імунної системи

Дуже рідко поширені : анафілактоїдна реакція.

З боку гепатобіліарного тракту

Дуже поширені: підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфераза (АSТ), аланін амінотрансфераза (АLТ) та алкілфосфатаза печінки.

Поширені: підвищений білірубін.

Рідко поширені: підвищена гамма-глутамілтрансфераза (GGT).

Гемцитабін у комбінації з паклітакселом

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс паклітаксел порівняно з тільки паклітакселом).

Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 5,7 % проти 1,9 %; G4: 1,1 % проти 0,4 %); тромбоцити (G3: 5,3 % проти 0 %; G4: 0,4 % проти 0 %); нейтрофіли/гранулоцити (G3: 31,3 % проти 4,2 %; G4: 17,2 % проти 6,6 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 4,6 % проти 1,2 %; G4: 0,4 % проти 0 %). Негематологічна токсичність: втома (G3: 5,7 % проти 1,2 %; G4: 0,8 % проти 0,4 %); діарея (G3: 3,1 % проти 1,9 %; G4: 0 % проти 0 %).

Гемцитабін у комбінації з цисплатином

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс цисплатин порівняно з MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин та цисплатин)): Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 24 % проти 16 %; G4: 4 % проти 2 %); тромбоцити (G3: 29 % проти 8 %; G4: 29 % проти 13 %).

Негематологічна токсичність: нудота й блювання (G3: 22 % проти 19 %; G4: 0 % проти 2 %); діарея (G3: 3 % проти 8 %; G4: 0 % проти 1 %); інфекція (G3: 2 % проти 10 %; G4: 1 % проти    5 %); стоматит (G3: 1 % проти 18 %; G4: 0 % проти 4 %).

Гемцитабін у комбінації з карбоплатином

Зафіксовано частіше виникнення таких побічних ефектів III-IV ступеня тяжкості (гемцитабін плюс карбоплатин порівняно з тільки карбоплатином):

Гематологічна токсичність: гемоглобін (G3: 22,3 % проти 5,7 %; G4: 5,1 % проти 2,3 %); нейтрофіли (G3: 41,7 % проти 10,9 %; G4: 28,6 % проти 1,1 %); тромбоцити (G3: 30,3 % проти 10,3 %; G4: 4,6 % проти 1,1 %). Негематологічна токсичність: кровотеча (G3: 1,8 % проти       0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); підвищення температури при нейтропенії (G3: 1,1 % проти 0,0 %; G4: 0 % проти 0 %); інфекція, що не супроводжується нейтропенією (G3: 0 % проти 0 %;       G4: 0,6 % проти 0,0 %).

 

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 2 тижнів. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, за необхідності призначається симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітним застосування Гемцитабіну протипоказане через потенційну загpозу для плода, оскільки доведена його ембріотоксична дія.

Жінкам, які отримують Гемцитабін, слід припинити годування груддю через потенційну небезпеку для дитини.

 

Діти.

Гемцитабін вивчався в обмежених клінічних дослідженнях фази I та II у дітей для лікування різноманітних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для визначення ефективності та безпечності гемцитабіну у дітей, тому препарат не рекомендують застосовувати у дітей.

 

Особливі заходи безпеки.

До роботи з цитотоксичними препаратами вагітний жіночий персонал не допускається. Відновлення препарату повинне здійснюватися персоналом, який пройшов відповідну підготовку. Операції слід проводити у спеціальній зоні. Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового використання. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, око негайно ретельно промивають водою.

При використанні всіх шприців і систем слід користуватися переходниками "Luer". Рекомендується користуватися голками з великим діаметром каналу, що дозволяє мінімізувати тиск та утворення аерозолів. Останнє також можна мінімізувати, використовуючи випускну голку.

З інструментами, використовуваними для відновлення Гемцитабіну, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони та ін.) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Відходи спалюють. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивають в каналізацію рясною кількістю води.

 

Особливості застосування.

При збільшенні тривалоcтi і частоти введення доз підвищується токсичність.

Застосування Гемцитабіну може спричинити мієлосупресію, що проявляється в лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід починати з обережністю. Точно так, як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцитабіну із одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.

Пацієнти, які одержують Гемцитабін, повинні перебувати під пильним спостереженням. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти число тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

Їх рівні в периферичній крові можуть знижуватися і після припинення прийому Гемцитабіну.

Застосування Гемцитабіну в пацієнтів із супутніми метастазами в печінці або гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Застосування Гемцитабіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, яке супроводжується тромбоцитопенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися й після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.

Мутагенез. У біологiчному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігaлось. У зв'язку з цим чоловікам, які приймають Гемцитабін, рекомендується дотримуватися заходів контрацепції під час лікування і в подальші півроку, а також перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу заморожування сперми, оскільки застосування Гемцитабіну може призвести до безпліддя.

Було встановлено, що вірогідність виникнення побічних ефектів з боку дихальних шляхів у пацієнтів з раком легені й метастазами в легені вища, ніж при інших пухлинах, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів цієї групи.

Інтерстиціальний пневмоніт, що супроводжується легеневими інфільтратами, був зафіксований у менше ніж 1 % пацієнтів. У цих випадках застосування Гемцитабіну припиняли. У цих випадках допомогають стероїди. Тяжкі, хоча рідко призводять до летального результату, побічні ефекти з боку легенів, такі як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), були менш поширеними або поодинокими. У таких випадках застосування Гемцитабіну слід припинити. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.

Особливості пpиготування розчину для інфузії

Для відновлення препарату можна використовувати тільки стерильний 0,9 % розчин натрію хлориду без додавання консервантів. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась, тому змішувати Гемцитабін з іншими препаратами у процесі відновлення не рекомендується. Максимальна концентрація для Гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл.  При відновленні препарату в концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, можна не досягти повного розчинення, тому таких концентрацій слід уникати.

Для приготування розчину слід додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень дає концентрацію гемцитабіну, що становить 38 мг/мл. Загальний об'єм після відновлення - 5,26 мл або 26,3 мл при використанні флаконів місткістю 200 мг або 1 г відповідно. При взятті всього вмісту флакона отримують 200 мг або 1 г гемцитабіну відповідно. Препарат треба застосовувати негайно або розводити за допомогою стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені розчини застосовують негайно або зберігають протягом доби, якщо вони приготовані у відповідних контрольованих асептичних умовах. Перед введенням розчин слід оглянути візуально на наявність сторонніх частин і забарвлення.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки Гемцитабін може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Радіотерaпія

Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу опромінювання, схему, за якою проводиться радіотерапія, тканину-мішень та масу опромінюваних тканин.

Передклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де Гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводився протягом до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легені, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих обсягах (медіана лікування обсягом 4795 см3).

Під час подальших досліджень, наприклад, дослідження II етапу при недрібноклітинному раку легені, була встановлена доцільність застосування гемцитабіну в менших дозах у комбінації з радіотерапією з передбаченою токсичністю. Опромінювання грудної клітки в дозах 66 Гр проводили у поєднанні з гемцитабіном (600 мг/м2, чотири рази) і цисплатином (80 мг/м2, двічі) протягом 6 тижнів. Під час декількох досліджень I-II етапів при недрібноклітинному раку легені й раку підшлункової залози була встановлена можливість застосування тільки гемцитабіну в дозі до 300 мг/м2 на тиждень у комбінації з радіотерапією. Виходячи з результатів цих досліджень, можуть бути розроблені рекомендації з проведення радіотерапії з одночасним застосуванням гемцитабіну при недрібноклітинному раку легені. Проте, оптимальний режим безпечного застосування Гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів) – аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні Гемцитабіну понад 7 днів до/після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії. Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації й часу.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидів. Виявляєтъся, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатним й трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись в ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися в РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень за участю 353 пацієнтів. У дослідження було включено 121 жінку і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % з цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату в дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Пікові концентрації у плазмі (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії):

3,2-45,5 мкг/мл.

Об'єм розподілу в центральній крові: 12,4 л/м2 - у жінок і 17,5 л/м2 - у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу в периферичній крові: 47,4 л/м2( не залежав від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми незначне.

Системний кліренс: від 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, залежно від статі й віку (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижче, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії протягом     30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: виділяється менше 10 % препарату.

Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м2.

Час напіввиведення: від 42 до 94 хв залежно від віку й статі. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну один раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою в печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються в плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється в плазмі і сечі.

Кінетика dFdCTP

Даний метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення: 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно дозі гемцитабіну                       (35 – 350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну в плазмі понад 5 мкг/мл, рівні dFdCTP не підвищуються, що свідчить про насичення процесу в цих клітинах. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату в дозі 1000 мг/м2/30 хв перевищують 5 мкг/мл через приблизно 30 хв після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Пікові концентрації в плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату в дозі           1000 мг/м2 протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.

Концентрація після введення препарату один раз на тиждень: 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.

Трифазна плазмова концентрація за кривою залежності від часу, середній час виведення         65 годин (у діапазоні 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91 - 98 %.

Середній об'єм розподілу в центральній крові 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м2).

Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) 150 л/м2 (у діапазоні 96-228 л/м2).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/ч/м2).

Виведення із сечею повне.

Загальна елімінація

Кількість препарату, яка виводиться за один тиждень, 92 - 98 %, з яких 99 % припадає на dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

 

Несумісність.

Гемцитабін відновлюють тільки з використанням стерильного розчину 0,9 % натрію хлориду. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

 

Термін придатності. 3 роки з дати виготовлення «in bulk».

Умови зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати 24 години при температурі 15 - 25 оС. Не охолоджувати, оскільки можлива кристалізація.

 

Упаковка. по 200 мг або 1000 мг у флаконі, по 1 флакону в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА».

Місцезнаходження. Україна, 03069, м. Київ, вул. Кіровоградська, 100-Б