ПЕГ-ІНТЕРФЕРОН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Вірхоу Біотеч Пріват Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Peginterferon alfa-2b

АТ код: L03AB10

Форма випуску: Порошок ліофілізований для розчину для ін'єкцій по 100 мкг/0,5 мл у флаконах № 1, № 200

Діючі речовини: 0,5 мл містять: пегінтерферон альфа-2b 100 мкг/0,5 мл

Допоміжні речовини: Натрію гідрофосфат безводний, натрію гідрофосфат безводний дигідрат, цукроза, полісорбат – 80.

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування хронічного гепатиту В та С у пацієнтів від 18 років при відсутності декомпенсації захворювання печінки.
Гепатит С. Лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С за наявності підвищеного рівня трансаміназ, HCV-РНК або анти-HCV в сироватці крові, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом.
Комбінована терапія застосовується у нелікованих пацієнтів, у тому числі інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом; пацієнтів, в яких попередня комбінована терапія інтерфероном альфа (яким-небудь непегільованим або пегільованим) і рибавірином або монотерапія інтерфероном альфа виявилася неефективною.
Монотерапія інтерфероном, включаючи ПЕГ-Інтерферон, показана переважно при непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до його застосування. Оптимальне лікування хронічного гепатиту С — комбінована терапія з рибавірином.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11046/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

 для медичного застосування препарату

ПЕГ-Інтерферон

(PEG-Interferon)

 

Склад:

діюча речовина: пегінтерферон альфа-2b;

0,5 мл містять: пегінтерферон альфа-2b 50 мкг/0,5 мл; 80 мкг/0,5 мл пегінтерферон альфа-2b; 100 мкг/0,5 мл пегінтерферон альфа-2b; 120 мкг/0,5 мл пегінтерферон альфа-2b; 150 мкг/0,5 мл пегінтерферон альфа-2b;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію гідрофосфат безводний дигідрат, цукроза, полісорбат – 80.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори, цитокіни та імуномодулятори; інтерферони. Код АТС L03AB10

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту В та С у пацієнтів від 18 років при відсутності декомпенсації захворювання печінки.

Гепатит С. Лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С за наявності підвищеного рівня трансаміназ, HCV-РНК або анти-HCV в сироватці крові, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом.

Комбінована терапія застосовується у нелікованих пацієнтів, у тому числі інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом; пацієнтів, в яких попередня комбінована терапія інтерфероном альфа (яким-небудь непегільованим або пегільованим) і рибавірином або монотерапія інтерфероном альфа виявилася неефективною.

Монотерапія інтерфероном, включаючи ПЕГ-Інтерферон, показана переважно при непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до його застосування. Оптимальне лікування хронічного гепатиту С — комбінована терапія з рибавірином.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активного або будь-якого з неактивних компонентів препарату.

Гіперчутливість до будь-якого інтерферону.

Вагітність. Не слід починати комбіновану терапію ПЕГ-Інтерфероном і рибавірином до отримання негативного результату тесту на вагітність.

Чоловікам, партнерка яких вагітна, при лікуванні ПЕГ-Інтерфероном у комбінації з рибавірином.

Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.

Захворювання печінки в стадії декомпенсації.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤50 мл/хв, при застосуванні комбінації з рибавірином.

Спосіб застосування та дози.

Хронічний гепатит В

Терапію ПЕГ-Інтерфероном повинен проводити лікар, що має досвід лікування хворих на гепатит В.

ПЕГ-Інтерферон вводять підшкірно у дозі 1 або 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень протягом принаймні від 24 до 54 тижнів. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності. Пацієнтам, які інфіковані вірусним генотипом С або D, що важче піддаються лікуванню, може бути необхідне лікування вищими дозами та тривалішим курсом.

 

Хронічний гепатит С

Терапію ПЕГ-Інтерфероном повинен проводити лікар, що має досвід лікування хворих на гепатит С.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкцією для медичного застосування рибавірину.

Монотерапія.

ПЕГ-Інтерферон вводять підшкірно у дозі 0,5 або 1 мкг/кг 1 раз на тиждень протягом принаймні 6 місяців. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності.

У таблиці 1 вказані дози ПЕГ-Інтерферону залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніші форми випуску препарату для проведення монотерапії.

 

                                                                                                                                   Таблиця 1

**Для пацієнтів з вагою понад 120 кг застосовуються флакони по 80 мкг/0,5 мл.

 

 

Тривалість лікування. Якщо через 6 місяців відбувається елімінація РНК вірусу із сироватки, то лікування продовжують ще протягом 6 місяців (тобто в цілому протягом 1 року). Якщо через 6 місяців не відбувається елімінації РНК вірусу, лікування не продовжують.

 

Комбінована терапія з рибавірином. ПЕГ-Інтерферон застосовують підшкірно в дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. У таблиці 2 вказані дози ПЕГ-Інтерферону залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніші форми випуску препарату. Рибавірин застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці та ввечері.

 

 

                                                                                                                                             Таблица 2

Тривалість лікування.

Неліковані пацієнти

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Серед пацієнтів з HCV 1-го генотипу та низьким вірусним навантаженням (≤ 2 000 000 копій/мл), в яких результат аналізу на HCV РНК стає негативним на 4-му тижні лікування і залишається негативним до 24-го тижня, лікування може бути або припинено після цього 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів (тривалість лікування у цілому 48 тижнів). Проте 24-тижневий курс лікування може бути асоційований з вищим ризиком рецидиву, ніж  48-тижневий курс.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню та обмежені клінічні дані (n=66) виявили подібність у тривалості лікування цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

Ко-інфекція ВІЛ вірусом гепатиту С. Тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівні HCV-РНК нижче за рівень визначення) є прогностичним чинником відносно розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99% пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при вживанні комбінованої терапії ПЕГ-Інтерфероном/рибавірином. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50% пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при вживанні комбінованої терапії.

Тривалість лікування при неефективності попередньої терапії (пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування).

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: всі пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування, незалежно від генотипу, в яких на 12-му тижні лікування рівень HCV-РНК в сироватці крові нижчий за рівень визначення, терапію слід продовжувати подальші 9 міс (48 тиж).

У пацієнтів, в яких не отримано вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, вірогідність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.     

Корекція дози.

Якщо під час лікування ПЕГ-Інтерфероном або ПЕГ-Інтерферон у комбінації з рибавірином спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії до зникнення небажаних ефектів.

Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПЕГ-Інтерфероном.

                                                                                                                                                                                                                Таблиця 3. 

Рекомендації щодо модифікації дози під час комбінованої терапії

                                                                                                                                         Таблиця 4. 

*Пацієнти, яким знизили дозу рибавірину до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

**ВМН – верхня межа норми

При спрощеному дозуванні модифікація зниження дози на 50% можлива за рахунок використання різних форм випуску препарату.

 

Введення.

До розчинення ПЕГ-Інтерферон ліофілізований порошок, виглядає як біле або майже біле тіло у формі цілої таблетки або в шматочках, або як білий (майже білий)порошок. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій і для п/к введення використовують до 0,5 мл розчину.

За допомогою стерильного шприца 0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з ПЕГ-Інтерфероном, направляючи потік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо на біле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появу значної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може виглядати каламутним або пінистим. Обережно перевертайте флакон вверх-вниз до повного розчинення порошку. Не струшуйте, тільки легко перевертайте флакон. Після цього вміст має бути повністю розчинений. Після закінчення розчинення та після того, як всі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має бути прозорий з тонким кільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набирають стерильними шприцом та голкою.

При самостійному виконанні ін’єкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця ін’єкції при кожному введенні препарату.

У процесі приготування розчину з порошку ПЕГ-Інтерферону у флаконі втрачається невелика кількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка містить надлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, яка вказана на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза буде міститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкг в 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.

Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин повинен бути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бути невелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчину використовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити. ПЕГ-Інтерферон не слід змішувати з іншими ін’єкційними препаратами.

 

Побічна дія.

Монотерапія. Більшість небажаних явищ була легкою або середньої важкості та не потребували змін терапії. Найчастіше відзначали головний біль і міалгію. Найбільш частими небажаними явищами (≥10% хворих) були біль та запалення в місцях ін'єкцій, підвищена втомлюваність, озноб, гарячка, депресія, біль в суглобах, нудота, алопеція, м'язово-скелетний біль, роздратованість, грипоподобні симптоми, безсоння, діарея, біль в животі, астенія, фарингіт, зменшення масси тіла, анорексія, відчуття тривоги, порушення концентрації уваги, запаморочення.

Менш частими небажаними явищами (≥ 2% хворих) були свербіж, сухість шкіри, нездужання, пітливість, біль в правому підребер'ї, нейтропенія, лейкопенія, анемія, висип, блювання, сухість в роті, емоційна лабільність, нервозність, задишка, вірусні інфекції, сонливість, тиреоїдні розлади, біль в грудях, диспепсія, припливи, парестезія, кашель, збудження, синусит, артеріальна гіпертензія, гіперестезія, затуманення зору, сплутаність свідомості, здуття живота, зниження лібідо, еритема, біль в очах, апатія, гіпестезія, діарея, кон'юнктивіт, закладеність носа, запор, запаморочення, менорагія, менструальні порушення.

При клінічних дослідженнях рідко відзначались важкі або життєво небезпечні психіатричні розлади, такі як суїцид, спроби самогубства, суїцидальні ідеї, агресивна поведінка (інколи спрамована на оточуючих), психоз, включаючи галюцинації. Гранулоцитопенія (< 0,75•109/л) спостерігалася в 4 і 7% хворих, а тромбоцитопенія (< 70•109/л) — в 1 і 3% хворих, що отримували Пег-інтерферон у дозах 0,5 або 1 мкг/кг відповідно.

Комбінована терапія з рибавірином. Крім небажаних явищ, що спостерігались при монотерапії Пег-Інтерфероном, були також відзначені такі побічні ефекти: з частотою 5–10% — тахікардія, риніт, зміни смаку; з частотою 2–5% — артеріальна гіпотензія, непритомність, артеріальна гіпертензія, порушення сльозовиділення, тремор, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрата слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрага, агресивна поведінка, грибкова інфекція, простатит, середній отит, бронхіт, респіраторні порушення, ринорея, екзема, підвищена ламкість волосся, фотореакції, лімфаденопатія.

Ко-інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.  У пацієнтів, інфікованих ВІЧ і вірусом гепатиту С, терапія пегінтерфероном альфа-2b в комбінації з рибавірином спричиняла зниження абсолютного числа CD4+клітин у перші 4 тижні, відсотковий вміст CD4+клітин залишався незмінним. Рівень CD4+клітин відновлювався після зниження дози або припинення терапії. Застосування пегінтерферона альфа-2b у комбінації з рибавірином не спричинило негативного впливу на контроль ВІЛ-віремії в плазмі крові протягом лікування або періоду подальшого спостереження. Дані щодо безпеки терапії в пацієнтів із рівнем CD4+кліток < 200/мкл обмежені.

У ко-інфікованіх пацієнтів, які застосовували пегінтерферон альфа-2b у складі комбінованої терапії з рибавірином, під час проведення клінічних досліджень спостерігалися такі небажані явища: нейтропенія (26%), набута ліподистрофія (13%), зниження рівня CD4 лімфоцитів (8%), зниження апетиту (8%), підвищення рівня γ-глутамілтрансферази (9%), біль в спині (5%), риніт (5%), підвищення рівня амілази в крові (6), підвищення рівня молочної кислоти в крові (5%), цитолітичний гепатит (6%), парестезія (5%), підвищення рівня ліпази (6%).

Дані лабораторних досліджень пацієнтів, інфікованих ВІЧ і вірусом гепатиту С. Гематологічна токсичність (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), яка часто спостерігалася в пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С, у більшості випадків могла бути скоригована шляхом підбору оптимальної дози і лише в деяких випадках вимагала дострокового завершення лікування.

Зниження рівня абсолютного числа нейтрофілів нижче 0,5•109/л спостерігалося у 4% пацієнтів, зниження рівня тромбоцитів нижче 50•109/л — у 4% пацієнтів, анемія (гемоглобін < 94 г/л) — у 12% пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2b в комбінації з рибавірином (див. також інструкцію для медичного застосування антиретровірусних засобів щодо побічних реакцій).

Всі пацієнти/пост маркетингове дослідження:

Із застосуванням інтерферону альфа-2b рідко пов’язують виникнення судом, панкреатиту, гипертрігліцерідемії, аритмії, діабету, периферичної нейропатії.

Дуже рідко альфа-інтерферон, включаючи Пег-Інтерферон, при монотерапії або у комбінації з рибавірином  можуть бути асоційовані з виникненням апластичної анемії або істинної еритроцитарної аплазії .

Інші побічні ефекти, які можуть виникати при використанні моно- або комбінованій терапії: офтальмологічні розлади, про  які рідко повідомлялося у зв’язку із застосуванням інтерферону альфа-2b  — ретинопатії (включаючи макулярний набряк), геморрагії сітківки, вогнищеві зміни сітківки, обструкції артерії або вени сітківки, зниження гостроти або обмеження полів зору, неврит зорового нерва, набряк дисків зорових нервів.

Виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, особливо аритмії, пов'язані головним чином з вже існуючими серцево-судинними захворюваннями або з попередньою терапією кардіотоксичними засобами. Повідомлялось про поодинокі випадки кардіоміопатії у пацієнтів без попередніх серцево-судинних захворювань, прояви якої зникали після припинення лікування інтерфероном альфа.

Рідко відзначали рабдоміоліз, міозит, порушення функції нирок і ниркова недостатність, дуже рідко — ішемія міокарду, інфаркт міокарду, цереброваскулярна ішемія та геморрагія, енцефалопатія, виразковий або ішемічний коліт, саркоїдоз або його загострення, мультиформна ексудативна еритема, синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некроз в місці ін'єкції. Також повідомлялось про діабет, діабетичний кетоацидоз та гіпертригліцеридемію.

При застосуванні інтерферону альфа-2b повідомлялося про розвиток різноманітних аутоіммунних й іммуноопосредкованих розладів, включаючи ідіопатичну  тромбоцитопенічну пурпуру та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, васкуліт та синдром Фогта-Коянаги-Харади.

Повідомлялося про випадки реакцій гострої гіперчутливості, включаючи анафілаксію, кропив’янку та ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про астенічні стани (включаючи астенію, нездужання та слабкість), зневоднення, параліч обличчя, мігрень, думки про вбивство людини, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис, гіпотиреоз, гіпертиреоз та псориаз.

 

Передозування.

Даних про передозування небагато. Кілька пацієнтів випадково отримали більшу дозу, ніж їм було приписано (доза в 2 рази перевищувала терапевтичну), при цьому серйозних реакцій  відмічено не було.

Особливості застосування.

Застосування при порушенні функції нирок.

Монотерапія: у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) стартову дозу ПЕГ-Інтерферону слід знизити на 25%.У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв), включаючи тих, хто перебуває на гемодіалізі, стартову дозу ПЕГ-Інтерферону слід знизити на 50%. При погіршенні функції нирок під час лікування терапію слід припинити.

Комбінована терапія: пацієнти з кліренсом креатиніну< 50 мл/хв не повинні отримувати лікування ПЕГ-Інтерфероном у комбінації з рибавірином. При застосуванні комбінації з Ребетолом слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з порушеною фукцією нирок, враховуючи можливість розвитку анемії. Рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії ПЕГ-Інтерфероном. Хворі з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості повинні бути під постійним наглядом; за необхідності доза ПЕГ-Інтерферону повинна бути знижена. Якщо рівень креатиніну сироватки збільшується до > 2 мг/дл, терапія повинна бути припинена.

Застосування при порушенні функції печінки. Безпека та ефективність терапії пегінтерфероном альфа-2b у хворих з тяжким порушенням функції печінки не вивчалися, тому у таких хворих застосовувати ПЕГ-Інтерферон не варто.

Як і при лікуванні іншими інтерферонами, необхідно припинити терапію ПЕГ-інтерфероном у пацієнтів, у яких з’являються ознаки пролонгації коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію захворювання печінки.

Застосування у людей літнього віку (=>65 років). Явної залежності фармакокінетики пегінтерферону альфа-2b від віку немає. Проте, як і при лікуванні молодших пацієнтів, слід оцінювати ренальну функцію перед його застосуванням.

Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Пацієнти з клінічними симптомами або з анамнезом тяжкого психічного стану.

Якщо вирішено, що терапія ПЕГ-Інтерфероном є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та на фоні терапевтичного ведення психічного стану.

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування ПЕГ-Інтерферону слід припинити. У деяких хворих під час терапії ПЕГ-Інтерфероном спостерігалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки, суїцид або спроба самогубства. Спостерігалися й інші небажані ефекти з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, іноді спрямовану проти оточуючих, психоз, включаючи галюцинації, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Ці явища виникали як у дорослих пацієнтів, які отримували лікування рекомендованими дозами, так і у пацієнтів, які лікувалися високими дозами інтерферону альфа. Більш значні прояви, як зниження больової чутливості та кома, включаючи випадки енцефалопатії, спостерігалися у деяких пацієнтів, зазвичай літнього віку, при лікуванні високими дозами інтерферону альфа. Ці явища оборотні, але у кількох пацієнтів повне відновлення настало за три тижні. Дуже рідко при застосуванні високих доз препарату виникали судоми.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, у тому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження після завершення лікування. При появі вказаних симптомів слід враховувати потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи погіршені симптомів або при виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, спрямованої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа, пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні бути під постійним наглядом лікаря. У пацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії ПЕГ-Інтерфероном.

Гіперчутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на фоні введення ПЕГ-Інтерферону слід припинити лікування і негайно призначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагають припинення лікування.

Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека та ефективність застосування моно- або комбінованої терапії ПЕГ-Інтерферону з рибавірином для лікуванням гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою або іншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливість зв’язку підвищеного рівня реакції відторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Описані випадки реакцій відторгнення пересадженої печінки, але причинний зв’язок з терапією інтерфероном альфа не був встановлений.

Гарячка. Хоча гарячка може спостерігатися в межах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном, проте необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.

Гідратація. У хворих, що одержують терапію ПЕГ-Інтерфероном, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, оскільки у деяких пацієнтів спостерігалася гіпотензія, пов’язана зі зменшенням об’єму рідини в організмі. У таких випадках може бути необхідною регідратація.

 Зміни легень. Зрідка у хворих, що одержували інтерферон альфа, у легенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, у тому числі з фатальним кінцем. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторних симптомів всім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. За наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності відміна терапії. Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять до зникнення небажаних явищ з боку легень.

Аутоімунні захворювання. При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл. Клінічні прояви аутоімунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих, схильних до розвитку аутоімунних порушень.

Зміни органа зору. В деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у тому числі крововиливи в сітківку, вогнищеві зміни сітківки й обструкція артерії або вени сітківки (див. розділ “Побічна дія”). Всі пацієнти до початку терапії повинні пройти офтальмологічне обстеження. Всім пацієнтам, що мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полів зору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають за наявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапії ПЕГ-Інтерфероном. Слід припинити терапію ПЕГ-Інтерфероном при появі нових або погіршенні наявних офтальмологічних порушень.

Зміни щитоподібної залози. Нечасто у хворих на хронічний гепатит С, що одержували інтерферон альфа, розвивалися порушення функції щитоподібної залози – гіпотиреоз чи гіпертиреоз. При появі симптомів порушення функції щитоподібної залози на фоні лікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитоподібної залози лікування ПЕГ-Інтерфероном можна продовжити, якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До того ж сухість у роті може чинити руйнівний ефект на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії Рибавірином і пегінтерферономальфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони повинні ретельно сполоскувати ротову порожнину.

Метаболічні розлади. Враховуючи можливість виникнення випадків гіпертригліцеридемії та збільшення гіпертригліцеридемії (іноді важкі), рекомендовано контролювати рівень ліпідів крові.

Інші. Враховуючи описані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовувати ПЕГ-Інтерферон у хворих на псоріаз та саркоїдоз слід тільки у тому випадку, коли очікувана користь переважає можливий ризик.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, які ко-інфіковані ВІЛ та отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу. З обережністю слід додавати лікування ПЕГ-Інтерфероном і рибавірином до ВААРТ терапії (див. також Інструкцію для медичного застосування рибавірину)

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Дані щодо ефективності та безпеки терапії у пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С, з рівнем CD4+ клітин < 200/мкл, обмежені, тому лікування пацієнтів із низьким рівнем CD4+ клітин необхідно проводити з обережністю.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії ПЕГ-Інтерфероном і під час лікування (на 2 та 4 тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи крові та дослідженн функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

-                      гемоглобін ≥ 120 г/л – у жінок та  ≥ 130 г/л – у чоловіків (при застосування комбінованої терапії);

-                      тромбоцити ≥ 100 х 109/л

-                      нейтрофіли ≥ 1,5 х 109/л

-                      ТТГ у межах норми

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Монотерапія. Встановлено, що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів. Швидше за все, ПЕГ-Інтерферон також може спричиняти таку дію. Враховуючи відсутність даних щодо застосування ПЕГ-Інтерферону у вагітних жінок, застосовувати його у період вагітності не рекомендується. ПЕГ-Інтерферон можна застосовувати для лікування жінок репродуктивного віку в тому випадку, коли протягом усього лікування вони користуються ефективними засобами контрацепції.

Відомостей щодо виділення компонентів цього препарату з грудним молоком немає. У зв’язку з цим рішення щодо припинення терапії або припинення вигодовування має бути прийнято залежно від важливості даної терапії для матері.

При комбінованій терапії з рибавірином (у зв’язку з тератогенним та ембріотоксичним ефектами) слід звернути увагу на особливості застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Рибавірину).

 

Діти.

Протипоказано дітям віком до 18 років.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

На період лікування слід утримуватися від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій При застосуванні комбінованої терапії ПЕГ-Інтерфероном з рибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Рибавірину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При неодноразовому сумісному застосуванні пегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між ними не виявлено.

Результати дослідження з оцінки субстратів цитохрому Р450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b 1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активності CYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активності CYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b з медикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що мають вузькі терапевтичні індекси.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. ПЕГ-Інтерферон – це ковалентний кон’югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність ПЕГ-Інтерферону обумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів обумовлені зв’язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв’язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку ПЕГ-Інтерферону в зростаючих дозах вивчали при одноразовому застосуванні шляхом реєстрації змін температури в порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2’5’-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, що одержували ПЕГ-Інтерферон, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПЕГ-Інтерферону в дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця четвертого тижня корелювало з дозою ПЕГ-Інтерферону.

Фармакокінетика. ПЕГ-Інтерферон є добре вивченим пегільованим (тобто з’єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення ПЕГ-Інтерферону з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. ПЕГ-Інтерферон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піку через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальна    концентрація в плазмі крові (Cmax) та період напіввиведення (AUC) ПЕГ-Інтерферону збільшуються пропорційно дозі. Явний об’єм розподілу становить в середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення одноразової дози ПЕГ-Інтерферону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), явний кліренс – 22,0 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30% від загального кліренсу ПЕГ-Інтерферону.

При одноразовому застосуванні (1,0 мкг/кг) у хворих з порушеною функцією нирок виявлене збільшення Cmax, AUC і періоду напіввиведення пропорційно ступеню ниркової недостатності. При неодноразовому застосуванні ПЕГ-Інтерферону (1 мкг/кг, підшкірно, 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів) кліренс препарату знижувався в середньому на 17% у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався однаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози ПЕГ-Інтерферону для монотерапії у пацієнтів з середньою і тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ “Особливості застосування”).

Фармакокінетика ПЕГ-Інтерферону у хворих з вираженими порушеннями функцій печінки не вивчалася.

Фармакокінетика ПЕГ-Інтерферону при одноразовому підшкірному застосуванні в дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людей похилого віку непотрібна. Фармакокінетика ПЕГ-Інтерферону у пацієнтів віком до 18 років спеціально не вивчалася.

Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували в пробах сироватки хворих, що одержували ПЕГ-Інтерферон при клінічному дослідженні. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, що одержували ПЕГ-Інтерферон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1% та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3%.

 

Фармацевтичні характеристики:

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок.

 

 

 

Несумісність.

Його не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами.

 

Термін придатності – 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 2 - 8 ºС в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.  

При неможливості одразу використати приготовлений розчин його можна зберігати не більше 24 годин при температурі 2 - 8°С.

 

Упаковка. По  1 флакону у піддоні розміщують у картонній коробці або по 200 флаконів розміщують у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Вірхоу Біотеч Пріват Лімітед, для

Заявник. Мілі Хелскере Лімітед, Великобританія.

Хай Пойнт

Томас Стріт

Тонтон