Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Фарма АГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Vardenafil

АТ код: G04BE09

Форма випуску: Таблетки, що диспергуються, по 10 мг № 1, № 2, № 4 у блістерах у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка містить варденафілу 10 мг (що відповідає 11,85 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату)

Допоміжні речовини: Аспартам (Е 951), ароматизатор м’ятний, магнію стеарат, кросповідон, маніт (Е 421), кремнію діоксид колоїдний, сорбіт (Е 420)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які стимулюють переважно функції спинного мозку

Показання: Лікування еректильної дисфункції (неспроможності досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/0226/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЕВІТРА® ОДТ

(LEVITRA® ODT)

 

Склад:

діюча речовина: варденафіл;

1 таблетка містить варденафілу 10 мг (що відповідає 11,85 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату);

допоміжні речовини: аспартам (Е 951), ароматизатор м’ятний, магнію стеарат, кросповідон, маніт (Е 421), кремнію діоксид колоїдний, сорбіт (Е 420).

 

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби для лікування порушень ерекції. Код  АТС G04B E09.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування еректильної дисфункції (неспроможності досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту).

 

Протипоказання.

– Індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого з допоміжних компонентів препарату;

– одночасне вживання нітратів або будь-яких донорів NO (через вплив інгібування фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ5) на шлях NO/цГМФ, інгібітори ФДЕ5 можуть посилювати гіпотензивні ефекти нітратів);

– одночасне застосування варденафілу з помірними чи сильними інгібіторами СYР3А4, такими як кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір чи індинавір;

- через відсутність відомостей щодо безпеки препарату Левітра для зазначених нижче груп пацієнтів не призначати препарат хворим з тяжкими порушеннями функції печінки, при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), при вираженій артеріальній гіпотензії (артеріальний тиск у стані спокою менше 90/50 мм рт.ст.), при нестабільній стенокардії, після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (пігментний ретиніт). Препарат протипоказаний пацієнтам із втратою зору на одне око. Не призначати пацієнтам, для яких сексуальна активність є небажаною (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими  як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація, III або IV)). Одночасне застосування варденафілу з інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол та  інтраконазол) протипоказане  чоловікам віком понад 75 років.

 

 

Спосіб застосування та дози. 

Препарат ЛевітраÒ ОДТ застосовують перорально. Таблетку кладуть на язик і тримають до повного розчинення, не запиваючи рідиною. Таблетку слід приймати одразу після її вилучення з блістера.

Препарат ЛевітраÒ ОДТ застосовують незалежно від прийому їжі.

Початкова рекомендована доза препарату становить 10 мг (1 таблетка). Препарат приймають приблизно за 25-60 хв до початку сексуального контакту. Максимальна рекомендована добова доза та кратність прийому – 1 таблетка 1 раз на добу.

В ході клінічних досліджень Левітра продемонструвала ефективність при застосуванні і за 4-5 годин до статевої активності.

Для досягнення бажаного ефекту при застосуванні препарату ЛевітраÒ ОДТ необхідна адекватна сексуальна стимуляція.

 

Особи літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

 

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П’ю) немає потреби у корекції дози.

Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня (класи В, С за класифікацією Чайлд-П’ю) препарат застосовувати не слід.

 

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну (CrCl) > 50-80 мл/хв), середнього (CrCl > 30-50 мл/хв) або тяжкого (CrCl < 30 мл/хв) ступеня немає потреби у корекції дози.

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

 

Пацієнти, що палять

Недостатньо даних.

 

Пацієнти, що супутньо приймають альфа-блокатори

Через вазодилататорний ефект a-блокаторів та варденафілу їх одночасний прийом може спричинити у деяких пацієнтів симптоматичну артеріальну гіпотензію. Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, стабільний. За наявності стабільного стану в пацієнта, що отримує терапію альфа-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз, застосовуючи для цього таблетки Левітра, вкриті оболонкою. Пацієнти, які отримують терапію альфа-блокаторами, не повинні приймати препарат ЛевітраÒ ОДТ як початкову дозу.

З алфузозином чи тамсулозином препарат Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку інших альфа-блокаторів при супутньому призначенні варденафілу слід розглянути питання про інтервал між прийомами препаратів. У тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу варденафілу, терапію a-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози a-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають інгібітор ФДЕ5, у тому числі варденафіл.

 

 

Побічні реакції.

Зазначені нижче побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату Левітра, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1000, <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000).

Побічні реакції виявлені тільки протягом постмаркетингового спостереження та для яких частота не може бути визначена подані як «частота невідома». У кожному стовпчику побічні реакції зазначені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

 

                                                                                                                                                       Таблиця 1

Побічні реакції, визначені в пацієнтів під час усіх міжнародних клінічних досліджень і про які було повідомлено як про пов’язані з прийомом препарату у ≥ 0,1 % пацієнтів чи рідше та які було розглянуто як серйозні.

Класи систем органів (MedDRA)	Дуже часті	Часті	Нечасті	Поодинокі	Частота невідома
Інфекції та інвазії				Кон’юнктивіт
Порушення імунної системи			Алергічний набряк та ангіонабряк	Алергічна реакція
Психічні розлади			Розлади сну	Занепокоєння
Розлади нервової системи	Головний біль	Запаморочення	Парестезія та дизестезія; сонливість	Зомління; амнезія; судоми
Розлади з боку органів зору, включаючи обстеження			Порушення зору; гіперемія очей; неправильне сприйняття кольору; біль та дискомфорт в очах; фотофобія	Підвищення внутрішньоочного тиску, збільшення сльозовиділення	Неартеріальна ішемічна невропатія зорового нерва
Патологія лабіринту та розлади слуху			Дзвін у вухах; запаморочення		Раптова глухота*
Серцеві розлади, включаючи обстеження			Відчуття серцебиття; тахікардія	Стенокардія; інфаркт міокарда; шлуночкові тахіаритмії
Васкулярні розлади, включаючи обстеження		Вазодилатація		Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія
Порушення дихальної системи, патологія грудної клітини та середостіння		Закладеність носа	Диспное; закладення пазух
Розлади з боку травного тракту, включаючи обстеження		Диспепсія	Нудота; біль по ходу травного тракту та у черевній порожнині; сухість у ротовій порожнині; діарея; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; гастрит; блювання
Розлади з боку гепатобіліарної системи			Підвищення рівня трансаміназ	Збільшення рівня гамма-глутаміл-трансферази
Патологія шкіри та підшкірної клітковини			Еритема; висипання	Реакція фоточутливості
Патологія скелетно-м’язової системи та сполучної тканини, включаючи обстеження			Біль у спині; підвищення у крові рівня креатинфосфо-кінази; підвищення м’язового тонусу і судоми; міалгія
Захворювання репродуктивної системи та грудних залоз			Посилена ерекція	Пріапізм
Загальні розлади та стан місця введення			Погане самопочуття	Біль у грудях

 

*Раптова глухота або втрата слуху визначалася в незначній кількості постмаркетингових та клінічних досліджень  із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи варденафіл.

 

Постмаркетингові дані

Повідомлялося, що інфаркт міокарда асоційювався у часі із застосуванням варденафілу та сексуальною активністю, проте неможливо визначити, чи пов’язані вони безпосередньо з варденафілом, чи з сексуальною активністю, з наявністю серцево-судинного захворювання у пацієнта або з комбінацією цих факторів.

Повідомлялося про поодинокі випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) (яка є причиною зниження зору, аж до стійкої втрати зору), що може бути пов’язане із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ5), до яких належить і препарат ЛевітраÒ ОДТ. Більшість, але не всі пацієнти належали до груп ризику (анатомічної чи васкулярної) розвитку NAION через низку причин, що включали зменшене співвідношення глибина/площа диску зорового нерва (“застійний диск”), вік понад 50 років, діабет, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця, гіперліпідемію та паління. Однак не встановлено, чи пов’язані ці випадки захворювання безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, васкулярними  факторами ризику чи анатомічними дефектами, комбінацією цих факторів, чи спричинені іншими факторами.

Повідомлялося про поодинокі випадки порушення зору, включаючи втрату зору (тимчасову або стійку), що може бути пов’язано із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, до яких належить препарат ЛевітраÒ ОДТ. Однак не встановлено, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, судинними  факторами ризику або іншими факторами.

Повідомлялося про раптову глухоту або втрату слуху у невеликої кількості пацієнтів на підставі постмаркетингових або клінічних досліджень із застосуванням всіх інгібіторів ФДЕ5, у тому числі препарату Левітра. Неможливо визначити, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням препарату чи з основними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів або іншими факторами.

Постмаркетингові дані про інші препарати даного класу

Серйозні кардіоваскулярні реакції, включаючи цереброваскулярні кровотечі, раптова серцева смерть, транзиторна ішемічна атака, нестабільна стенокардія та шлуночкові аритмії асоціювалися за часом  за даними постмаркетингових досліджень з іншими препаратами цього класу.

 

У плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Левітра згідно з рекомендаціями були зареєстровані нижченаведені побічні реакції.

 

                                                                                                                                          Таблиця 2

Побічні реакції, зареєстровані у ≥ 1% пацієнтів, які отримували варденафіл (таблетки вкриті оболонкою чи таблетки, що диспергуються) з більшою частотою, ніж у випадку прийому плацебо у всіх плацебоконтрольованих дослідженнях.

 

 

Передозування.

У ході досліджень за участю добровольців, які отримували одноразову дозу препарату, варденафіл застосовувався у дозах до 120 мг на добу. Разова доза до 80 мг та багаторазові дози по 40 мг варденафілу, що застосовувалися 1 раз на добу упродовж 4 тижнів, переносились без розвитку серйозних побічних реакцій.

При застосуванні 40 мг препарату двічі на добу спостерігалися випадки вираженого болю у спині. Однак м’язової або неврологічної токсичності встановлено не було.

У випадках передозування застосовують, у разі необхідності, заходи симптоматичної та підтримуючої терапії. Застосування діалізу не збільшує кліренс варденафілу, оскільки останній активно зв'язується з білками плазми і практично не виводиться із сечею.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують жінкам.

 

Діти.

Варденафіл не показаний для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта, оскільки сексуальна активність пов’язана з певним кардіальним ризиком. Варденафіл має властивості вазодилататора, що може призводити до незначного транзиторного зниження артеріального тиску. Пацієнти з обструкцією вивідного відділу лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аорти та ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ 5 типу.

Чоловікам, для яких не рекомендується сексуальна активність через стан серцево-судинної системи, зазвичай не слід застосовувати засоби для лікування еректильної дисфункції.

У ході досліджень впливу препарату Левітра на інтервал QT у 59 здорових чоловіків-добровольців терапевтичні (10 мг) і супратерапевтичні (80 мг) дози препарату зумовлювали подовження інтервалу QTс. Результати постмаркетингового дослідження, що оцінювало вплив комбінації варденафілу з іншим препаратом, що чинить рівноцінну дію на QT, показали сукупний ефект на інтервал QT комбінації препаратів порівнянно з окремим застосуванням. Це слід враховувати при вирішенні питання про призначення варденафілу пацієнтам з пролонгацією інтервалу QT в анамнезі або пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT. Пацієнтам із вродженим синдромом подовженого QT та пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати класу IА (хінідин, прокаїнамід) або класу III (аміодарон, соталол), не рекомендується застосовувати препарат Левітра.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з особливою обережністю призначають хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні, а також пацієнтам із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність застосування варденафілу в комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не досліджені, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

Через відсутність відомостей щодо безпеки препарату Левітра для зазначених нижче груп пацієнтів призначати препарат не рекомендується хворим з тяжкими порушеннями функції печінки, при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), при вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск у стані спокою менше 90 мм рт. ст.), при нестабільній стенокардії, після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (пігментний ретиніт).

Безпека застосування препарату ЛевітраÒ ОДТ не вивчалася в пацієнтів з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеню (клас В, С за класифікацією Чайлд-П’ю), отже призначати препарат вказаній групі хворих не рекомендується.

Повідомлялося про випадки транзиторної втрати зору та неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) у зв’язку із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ5), включаючи препарат Левітра. Пацієнтів слід попередити, що у випадку раптової втрати зору вони повинні припинити застосування препарату і негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасний прийом препарату ЛевітраÒ ОДТ та a-блокаторів може спричинити у деяких пацієнтів симптоматичну артеріальну гіпотензію (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які отримують терапію альфа-блокаторами, не повинні застосовувати препарат ЛевітраÒ ОДТ як початкову терапію. Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, стабільний. (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За наявності стабільного стану в пацієнта, який отримує терапію альфа-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз, застосовуючи таблетки Левітра, вкриті оболонкою, в дозі 5 мг. При підвищенні дози альфа-адреноблокаторів прогресує зниження артеріального тиску.

З алфузозином чи тамсулозином препарат Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку інших альфа-блокаторів при супутньому призначенні варденафілу слід розглянути питання про інтервал у прийомі препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу препарату Левітра, терапію a-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози a-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають інгібітор ФДЕ5, у тому числі варденафіл.

Оскільки варденафіл не показаний пацієнтам зі схильністю до кровотеч чи хворим з активною пептичною виразкою, призначати препарат таким особам можна лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Варденафіл не впливає на час кровотечі при окремому застосуванні чи в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою. 

Комбінація гепарину та варденафілу не впливала на час кровотечі у щурів, проте ця взаємодія не вивчалась у людей.

ЛевітраÒ ОДТ містить 1,8 мг аспартаму, що є джерелом фенілаланіну і може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією.

ЛевітраÒ ОДТ містить сорбіт. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості фруктози не рекомендується застосовувати препарат ЛевітраÒ ОДТ.

Лабораторні дослідження на тромбоцитах людини виявили, що варденафіл не впливає на агрегацію тромбоцитів, які індуковані різними агоністами тромбоцитів. При високих концентраціях варденафіл потенціює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду, донора оксиду азоту. Пацієнтам віком від 65 років  призначення препарату в максимальній дозі 20 мг потрібно ретельно проаналізувати з огляду на індивідуальну переносимість.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів слід інформувати,  що препарат може викликати  побічні реакції з боку нервової системи та органів зору (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нітрати, донатори оксиду азоту

У ході дослідження за участю 18 здорових добровольців чоловічої статі жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину, що застосовувався сублінгвально (0,4 мг), при прийомі препарату ЛевітраÒ ОДТ у різні інтервали часу (від 24 годин до 1 години) до застосування дози нітрогліцерину не спостерігалось.

У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів, що застосовувалися сублінгвально (0,4 мг), через 1 та 4 години після прийому варденафілу посилювався при застосуванні 20 мг варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою). Ці ефекти не спостерігалися при прийомі варденафілу (20 мг) за добу до застосування нітрогліцерину.

Інформація щодо потенційних гіпотензивних ефектів варденафілу при одномоментному застосуванні з нітратами відсутня, тому їх одночасне застосування протипоказане. 

Нікорандил – гібрид засобу, що відкриває калієві канали, та нітрату. Через нітратний компонент він має потенціал щодо вираженої взаємодії з варденафілом.

Інгібітори CYP (ферментів системи цитохрому)

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С.

Зважаючи на це, інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Циметидин (400 мг двічі на добу), неспецифічний інгібітор цитохрому Р450, не впливає на площу під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальну концентрацію (Cmax) варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні препарату Левітра 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), інгібітор CYP3А4, спричиняв 4-разове (300 %) зростання AUC варденафілу та 3-разове (200 %) зростання Cmax варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні препарату Левітра 5 мг (таблетки, вкриті оболонкою).

Кетоконазол (200 мг), що є потужним інгібітором CYP3А4, спричиняв 10-разове (900 %) зростання AUC варденафілу та 4-разове (300 %) зростання Cmax варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні препарату Левітра 5 мг (таблетки, вкриті оболонкою).

Супутнє застосування препарату Левітра 10 мг (таблетки, вкриті оболонкою) з інгібітором ВІЛ-протеази індинавіром (800 мг тричі на добу) призводило до 16-разового (1500 %) зростання AUC варденафілу та 7-разового (600 %) зростання Cmax варденафілу. Через добу після супутнього введення плазмові рівні варденафілу становили приблизно 4 % максимального плазмового рівня варденафілу (Cmax).

Інгібітор ВІЛ-протеази та потужний інгібітор CYP3А4, що є також інгібітором CYP2С9, ритонавір (600 мг двічі на добу) призводив до 13-разового зростання Cmax варденафілу та 49-разового зростання AUC0-24 варденафілу при супутньому застосуванні з препаратом Левітра 5 мг (таблетки, вкриті оболонкою). Ритонавір значно подовжує період напіввиведення варденафілу до 25,7 години.

Застосування препарату ЛевітраÒ ОДТ в комбінації з еритроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром чи ритонавіром протипоказане.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3А4, що бере участь у метаболізмі в стінці кишківника і може призвести до помірного зростання рівня варденафілу в плазмі крові.

 

a-блокатори

Оскільки монотерапія a-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску, особливо постуральну гіпотензію та зомління, були проведені дослідження їхньої взаємодії з препаратом Левітра (таблетки, вкриті оболонкою).

Пацієнти, які отримують терапію a-блокаторами не повинні застосовувати препарат ЛевітраÒ ОДТ як початкову терапію. Препарат Левітра можна застосовувати у будь-який час з алфузозином чи тамсулозином. При супутньому призначенні препарату Левітра з теразозином та іншими a-блокаторами слід розглянути питання про інтервал у прийомі препаратів (див. розділ «Особливості застосуваня»).

Базуючись на результатах вивчення взаємодій, пов’язаних з варденафілом, у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, що стабільно приймають тамсулозин, теразозин чи алфузозин, встановлено:

при застосуванні варденафілу в дозі 5, 10 чи 20 мг на тлі стабільної терапії тамсулозином не було визначено симптомного зниження артеріального тиску, однак пацієнти, що отримували лікування 3/21 тамсулозином, мали  епізоди систолічного тиску у стані спокою менше 85 мм рт. ст.; при застосуванні варденафілу в дозі 5 мг з теразозином в дозі 5 чи 10 мг у  одного з 21 пацієнта було зафіксовано симптоматичну постуральну гіпотензію; гіпотензія не визначалася при роздільному  призначенні варденафілу 5 мг та теразозину з інтервалом у застосуванні 6 годин;

при застосуванні варденафілу в дозі 5, 10 чи 20 мг на тлі стабільної терапії алфузозином порівняно з плацебо не було встановлено симптомного зниження артеріального тиску.

Інші лікарські засоби

Немає доказів того, що фармакокінетика варденафілу змінюється при одночасному застосуванні дигоксину (0,375 мг через день протягом 14 днів).

Разові дози антацидів, магнію гідроксид/алюмінію гідроксид, не впливали на AUC та Сmax варденафілу.

Результати фармакокінетичних досліджень фази ІІІ не вказують на значний ефект ацетилсаліцилової кислоти, інгібіторів АПФ, b-блокаторів, слабких інгібіторів CYP3A4, діуретиків та препаратів для лікування діабету (сульфонілсечовини та метформіну) на фармакокінетику варденафілу. Немає доказів, що глібенкламід впливає на фармакокінетику варденафілу.

Фармакологічної взаємодії (протромбіновий час та фактор зсідання ІІ, VII та X) не спостерігалось при одночасному застосуванні варфарину (25 мг) та препарату Левітра 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою). Фармакокінетика варденафілу не змінювалася під впливом супутнього застосування варфарину.

Жодної відповідної фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії при супутньому застосуванні препарату Левітра 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) з ніфедипіном (30 або 60 мг) не спостерігалось.

При супутньому застосуванні препарату Левітра 20 мг з глібенкламідом у дозі 3,5 мг відносна біодоступність глібенкламіду не була порушена.

Фармакокінетика варденафілу  (20 мг) не змінювалась при супутньому призначенні Н2-антагоністу ранітидину (150 мг двічі на день), дигоксину, варфарину, глібенкламіду, алкоголю (середній максимальний рівень алкоголю в крові - 73 мг/дл) чи разової дози антацидів (магнію гідроксид/алюмінію гідроксид). При одночасному застосуванні варденафілу в дозі 20 мг та алкоголю  (середній максимальний рівень алкоголю в крові - 73 мг/дл) варденафіл не потенціював впливу алкоголю на артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень, фармакокінетика варденафілу не була порушена.

Немає даних щодо взаємодії варденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін чи дипіридамол.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ерекція статевого члена – гемодинамічний процес, механізм якого полягає у розслабленні гладких м’язів кавернозних тіл та їх артеріол. Під час сексуальної стимуляції із нервових закінчень кавернозних тіл виділяється оксид азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Внаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів кавернозних тіл, що сприяє збільшенню плину крові до статевого члена. Фактичний рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази, з одного боку, та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ), з іншого.

Найважливішою ФДЕ в кавернозному тілі людини є цГМФ специфічна фосфодіестераза 5 типу (ФДЕ5).

Інгібуючи ФДЕ5 (фермент, відповідальний за розщеплення цГМФ у кавернозному тілі), варденафіл призводить до потенційного посилення ефекту ендогенного NO, що вивільняється локально в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. Інгібування ФДЕ5 варденафілом призводить до збільшення рівнів цГМФ у кавернозному тілі, що призводить до розслаблення гладких м’язів і притоку крові в кавернозне тіло.

Таким чином, варденафіл посилює природну реакцію на сексуальну стимуляцію.

Дослідження на очищених ферментних препаратах показали, що варденафіл є дуже активним і високоселективним інгібітором ФДЕ5, де ІС50 для ФДЕ5 людини становить 0,7 нМ.

Інгібіторний ефект варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ5, ніж до інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів відносно ФДЕ6, > 130 разів відносно ФДЕ1, > 300 разів відносно ФДЕ11 і > 1000 разів відносно ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9 і 10). In vitro варденафіл спричиняє підвищення цГМФ у виділених людських кавернозних тілах внаслідок розслаблення м’язів.

У кролів варденафіл спричиняє ерекцію статевого члена, яка залежить від ендогенного синтезу оксиду азоту і посилюється донаторами оксиду азоту.

Вплив на еректильну відповідь

У ході плацебоконтрольованих досліджень (використовуючи «Rigiscan» для вимірювання ригідності) 20 мг варденафілу в деяких чоловіків призводили до ерекції, достатньої до пенетрації (≥ 60% ригідності за даними «Rigiscan») уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Середній проміжок часу до відповіді на варденафіл у чоловіків, які брали участь у зазначених дослідженнях, порівняно з плацебо становив 25 хвилин після прийому варденафілу.

Клінічні дослідження

Варденафіл продемонстрував клінічно значиме та статистично достовірне суттєве поліпшення еректильної функції порівняно з плацебо під час усіх спеціалізованих досліджень з вивчення його ефективності, в тому числі за участю особливих категорій пацієнтів. 

У ході клінічних досліджень, що проводилися в різних країнах світу, варденафіл призначався більш ніж 17000 чоловіків з еректильною дисфункцією, багато з яких також мали численні супутні захворювання. Понад 2500 пацієнтів лікувалися варденафілом протягом 6 місяців або довше, з яких 900 осіб отримували варденафіл упродовж 1 року або більше. 

Виходячи з результатів опитування GAQ, у ході рандомізованого плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження із застосуванням фіксованої дози препарату було встановлено, що варденафіл після 6-місячного курсу лікування дозами 5 мг, 10 мг та 20 мг поліпшує ерекцію пацієнтів на 65 %, 80 % і 85 % відповідно, на відміну від 28 % поліпшення, відзначеного при застосуванні плацебо.

Ефективність та безпечність препарату Левітра® OДT 10 мг були продемонстровані у ході  двох досліджень при вивченні широкої популяції, включаючи 701 пацієнта з ЕД (еректильною дисфункцією), що отримували препарат максимум протягом 12 тижнів. Розподіл пацієнтів у попередньо встановлених підгрупах включав осіб літнього віку (51,3 %), хворих із цукровим діабетом в анамнезі (28,7 %), пацієнтів з порушенням ліпідного складу крові (дисліпідемія)      (39,2 %) та осіб, що страждають на артеріальну гіпертензію (39,7 %).   

За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень з вивчення препарату Левітра® OДT 10 мг 71,3 % загальної кількості сексуальних спроб характеризувалися успішною пенетрацією, на відміну від 43,9 %, відмічених у плацебо-групі. Ці результати також визначалися і в підгрупах, де успішна пенетрація становила, зокрема, серед суб’єктів літнього віку - 66,9 %, у хворих із цукровим діабетом в анамнезі - 63,4 %, в осіб з дисліпідемією в анамнезі - 66,4 % та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією - 69,7 %. 

Майже 62,7 % з усіх зареєстрованих сексуальних спроб були успішними стосовно підтримання ерекції при застосуванні препарату Левітра® OДT 10 мг, тоді як при застосуванні плацебо цей показник становив близько 26 %. У попередньо визначених підгрупах 56,7 % (пацієнти літнього віку), 56 % (пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі), 59 % (пацієнти з дисліпідемією в анамнезі) та 60 % (пацієнти з артеріальною гіпертензією в анамнезі) з усіх зареєстрованих сексуальних спроб із застосуванням препарату Левітра® OДT 10 мг виявились успішними стосовно підтримання ерекції.

Ефективність препарату Левітра® OДT 10 мг проявлялася незалежно від тяжкості основної еректильної дисфункції, її етіології (органічного, психогенного чи змішаного походження), тривалості ЕД, етнічної приналежності та віку.

Пацієнти з ЕД після радикального видалення простати

В ході проспективного плацебо-контрольованого подвійного сліпого дослідження із застосуванням фіксованої дози препарату Левітра у пацієнтів після простатектомії відмічено клінічно значимі та статистично достовірні поліпшення еректильної функції. На відміну від плацебо, Левітра в дозах 10 мг та 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) забезпечила на всіх проміжках часу значне покращення еректильної функції, швидкості досягнення ерекції, необхідної для пенетрації, тривалості ерекції, достатньої для успішного статевого акту та ступеня ерекції. За даними опитування GAQ, рівень покращення еректильної відповіді після 3-місячного курсу терапії становив 59 % серед осіб, що приймали препарат Левітра 10 мг (таблетки, вкриті оболонкою), 65 % серед тих, що приймали зазначений препарат у дозі 20 мг, і 13 % в групі плацебо. В підгрупі пацієнтів, яким було проведено двосторонню нервозберігаючу простатектомію, рівень відповіді на терапію, згідно з GAQ, після 3-місячного курсу лікування становив 60 % для препарату Левітра 10 мг (таблетки, вкриті оболонкою), 71 % для зазначеного препарату в дозі 20 мг і 12 % для плацебо.       

Пацієнти з ЕД та цукровим діабетом

У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, проспективне плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження із застосуванням фіксованої дози препарату Левітра показало клінічно значиме та статистично достовірне поліпшення еректильної функції. На відміну від плацебо, Левітра в досліджуваних дозах 10 мг та 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) забезпечила на всіх проміжках часу протягом 3 місяців лікування значне покращення еректильної функції, швидкості досягнення ерекції, необхідної для пенетрації, тривалості ерекції, достатньої для успішного статевого акту, та ступеня ерекції. В даній популяції, що зазвичай виявляє більшу резистентність до лікування, рівень відповіді на терапію щодо поліпшення ерекції після 3-місячної участі в дослідженні, за даними опитування GAQ, становив 57 % для препарату Левітра 10 мг (таблетки, вкриті оболонкою), 72 % для зазначеного препарату в дозі 20 мг і 13 % для плацебо.

Пацієнти в групі активного лікування продовжували сліпу активну терапію препаратом Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) протягом 6 місяців. Рівень відповіді на терапію в цій групі пацієнтів становив відповідно 66 % і 74 % для препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) в дозах 10 мг і 20 мг.

Пацієнти з ушкодженнями спинного мозку

У пацієнтів з ЕД, що виникла на тлі травматичного ушкодження спинного мозку, препарат Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) показав клінічно значиме та статистично достовірне поліпшення еректильної функції в ході плацебо-контрольованого подвійного сліпого клінічного дослідження із застосуванням доз, що змінювалися протягом дослідження. На відміну від плацебо, при застосуванні препарату Левітра відмічено суттєве покращення еректильної функції, здатності досягти та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого контакту, та ригідності статевого члена. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалось повернення до нормальних показників міжнародного індексу еректильної функції (IIEF), ≥ 26, становила 53 % для препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) і 9 % для плацебо.  Рівень відповіді стосовно можливості досягти та підтримувати ерекцію серед пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс терапії, становив 76 % і 59 % для препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) і 41 % та 22 % для плацебо і був клінічно значущим та статистично достовірним (p<0,001). У цій групі пацієнтів, що зазвичай є більш резистентними до терапії, рівень відповіді стосовно поліпшення ерекції після 3-місячної участі в дослідженні, за даними опитування GAQ, становив 83 % для препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) та 26 % для плацебо.

Подовження інтервалу QT

У ході постмаркетингового дослідження за участю 44 здорових добровольців препарат Левітра 10 мг (таблетки, вкриті оболонкою) або силденафіл 50 мг застосовували одноразово, одночасно з гатифлоксацином 400 мг ̶ лікарським засобом з ідентичним впливом на інтервал QT. При їх індивідуальному порівнянні як препарат Левітра (таблетки, вкриті оболонкою), так і силденафіл показали адитивний ефект щодо формули Фредеріка з розрахунку інтервалу QT: для варденафілу – 4 мсек, для силденафілу – 5 мсек. Клінічне значення цих змін інтервалу QT на даний момент невідоме (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на якість зору

У процесі клінічного дослідження, розробленого з метою оцінки можливих впливів препарату Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) в дозі 40 мг, що є подвійною максимальною рекомендованою добовою дозою, на зорову функцію, не було виявлено жодних змін гостроти зору, поля зору, внутрішньоочного тиску, латентних періодів ERG, показників фундоскопії та даних обстеження за допомогою щілинної лампи. В підгрупі пацієнтів через годину після застосування препарату спостерігались незначні тимчасові порушення сприйняття кольору синьої/зеленої та фіолетової гами. Зазначені зміни мали тенденцію до нормалізації вже через 6 годин і більше не відмічались через 24 години. У більшості з цих пацієнтів не спостерігалося суб’єктивних симптомів розладів зору.    

Вплив на артеріальний тиск та параметри серця

Середні показники максимального зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи, встановлені в ході клінічних плацебо-контрольованих досліджень з вивчення фармакологічних властивостей препарату Левітра 10 мг та 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою), виявились незначущими порівняно з плацебо. При цьому спостерігалось тільки невелике компенсаторне збільшення частоти серцевих скорочень на хвилину.  

В ході двох клінічних досліджень із застосуванням препарату Левітра® OДT не було відмічено помітних змін середніх значень частоти пульсу та систолічного або діастолічного артеріального тиску, починаючи з вихідних даних і до 12-го тижня (LOCF).

Одноразове застосування доз препарату Левітра до 80 мг, що в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану добову дозу, не викликало клінічно значимих змін показників ЕКГ у здорових добровольців.

Вплив препарату Левітра 10 мг та 80 мг (таблетки, вкриті оболонкою) на інтервал QT оцінювався в ході однодозового рандомізованого подвійного сліпого плацебо- і активно-контрольованого (моксифлоксацин 400 мг) перехресного дослідження за участю 59 здорових добровольців у віці 45-60 років. Препарат того ж самого класу, що і Левітра, сильденафіл застосовувався в еквівалентних терапевтичних дозах – 50 мг і 400 мг. Інтервал QT вимірювався через годину після прийому дози, що майже дорівнює середньому часу досягнення максимальної концентрації варденафілу. Препарат Левітра (таблетки, вкриті оболонкою) застосовувався в дозі 80 мг, що в чотири рази перевищує максимальну рекомендовану дозу, оскільки в цій дозі концентрація в плазмі є подібною до концентрації, що спостерігається  при сукупному прийомі препарату Левітра 5 мг (таблетки, вкриті оболонкою) та ритонавіру 600 мг двічі на добу. З усіх досліджених інгібіторів цитохрому CYP3A4 ритонавір викликає найбільш значну медикаментозну взаємодію з варденафілом.

Під дією моксифлоксацину відбувалось очікуване подовження інтервалу на 5-10 мсек, що свідчило про достатню чутливість дослідження. Терапевтичні та супратерапевтичні дози варденафілу та силденафілу викликали подібне зменшення некоригованого інтервалу QT та збільшення інтервалу QTc. Однак це дослідження не було розроблено для проведення прямого статистичного співставлення препаратів чи рівнів дозувань. Дійсне клінічне значення виявлених змін невідоме.

При застосуванні препарату Левітра® OДT не зареєстровано помітних відмінностей у вікових групах чи в групах лікування стосовно зміни частоти пульсу, PR-інтервалу та QRS-інтервалу відносно вихідного рівня вказаних показників. Не відмічено жодного подовження інтервалу QT/QT-c незалежно від віку пацієнтів. Також не спостерігалось жодних послідовних відмінностей між групами лікування щодо показників ЕКГ, які б стосувалися питань безпеки.

Вплив на рухливість чи морфологію сперматозоїдів

Застосування одноразової дози препарату Левітра 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) не спричиняє будь-якого впливу на рухливість або морфологію сперматозоїдів чи інші параметри, які характеризують репродуктивну функцію чоловіків.

У ході плацебо-контрольованого дослідження із застосуванням препарату Левітра 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) протягом 6 місяців не було відмічено клінічно значимого впливу на концентрацію сперми, кількість сперматозоїдів, їх рухливість чи морфологію. Варденафіл не викликав зміни сироваткового рівня тестостерону, лютеїнізуючого гормону чи фолікулостимулюючого гормону.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не вказують на особливий ризик для людей на підставі стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз, генотоксичності, канцерогенності і репродуктивної токсичності.

Фармакокінетика. Медіана часу до досягнення Cmax у пацієнтів, які отримували препарат ЛевітраÒ ОДТ натще, коливався від 45 до 90 хв. Після прийому таблеток по 10 мг препарату ЛевітраÒ ОДТ середня AUC варденафілу збільшувалася на 21-29 %, а середня Cmax була на 8-19 % нижче порівняно з відповідними показниками при прийомі таблеток варденафілу, вкритих оболонкою, по 10 мг. Їжа з високим вмістом жирів не впливає на AUC і Tmax варденафілу, але призводить до зменшення Cmax варденафілу на 35 %. Грунтуючись на цих результатах, таблетки ЛевітраÒ ОДТ по 10 мг можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо таблетки ЛевітраÒ ОДТ застосовують без води, AUC зменшується на 29 %, а середнє Tmax скорочується на 60 хв, тоді як Cmax залишається незміненою. Таблетки ЛевітраÒ ОДТ слід приймати, не запиваючи водою.

Дослідження біоеквівалентності показали, що таблетки ЛевітраÒ ОДТ по 10 мг не є біоеквівалентними таблеткам Левітра, вкритим оболонкою, по 10 мг, тому дисперговані таблетки не слід застосовувати як еквівалент таблеткам, вкритим оболонкою.

Середній стійкий об’єм розподілу (Vss) варденафілу – 208 л, що відображує розподіл у тканинах.

Варденафіл та його основні циркулюючі метаболіти (М1) мають високу спорідненість з білками плазми крові, близько 95 % до основної субстанції чи М1. Цей зв’язок з білками є зворотнім та незалежним від загальної концентрації варденафілу. Базуючись на вимірюванні варденафілу в спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату, не більше ніж 0,00012 % призначеної дози може бути визначено в спермі пацієнта.

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С.

Період напіввиведення метаболіту M1 (головного циркулюючого метаболіту варденафілу у людини) – 3-5 годин, як і материнського препарату.

М1 утворюється в результаті дезетилювання піперазинової частини варденафілу та є об’єктом подальшого метаболізму. М1 у формі його кон’югату з глюкуроновою кислотою знаходять в системному кровотоці. Плазмові концентрації неглюкуронізованих М1 становлять близько 26% від материнського препарату. М1 демонструє фосфодіестеразноселективний профіль, схожий з таким у варденафілу, та in vitro ФДЕ5-інгібуючий потенціал становить близько 28 % порівняно з варденафілом, що призводить до ефективної частки в 7 %.

Загальний кліренс препарату дорівнює 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько 4-5 годин. Після прийому внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з калом (91-95 % введеної дози), меншою мірою – із  сечею (2-6 % дози).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років).

AUC та Cmax варденафілу у пацієнтів літнього віку (65 років і більше), які приймали препарат Левітра®ОДТ, збільшувалися з 31 % до 39 % та з 16 % до 21 %, відповідно, порівняно з пацієнтами віком до 45 років. Як і в пацієнтів віком до 45 років, так і в пацієнтів віком від 65 років, які приймали препарат 1 раз на добу протягом 10 днів, не відзначалося кумуляції варденафілу в плазмі крові.

У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень не виявлено відмінностей щодо ефективності і безпеки між застосуванням літніми і молодшими пацієнтами.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлд-П’ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П’ю) AUC i Cmax варденафілу збільшувались у 1,2 раза (AUC на 17 % та Сmax на 22 %) порівняно з такими у здорових добровольців.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю) AUC варденафілу збільшилась у 2,6 раза (160 %), а Сmax – у 2,3 раза (130 %) порівняно з такими у  здорових добровольців.

У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатиніну > 50-80 мл/хв) та середнього (кліренс креатиніну > 30-50 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) значення AUC збільшувалося на 21 %, а середня Сmax зменшувалася на 23 % порівняно з такими у здорових добровольців. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу в плазмі крові (AUC i Cmax).

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетика варденафілу не вивчалася.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки білого кольору.

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у сухому місці при температурі не вище 30 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 

По 1, 2 або 4 таблетки по 10 мг у блістері.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

        Виробник. Байєр  Фарма АГ, Німеччина/ Bayer  Pharma AG Germany. 

 

Місцезнаходження. Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen