Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ципла Лтд, Індія

Міжнародна непатентована назва: Nelfinavir

АТ код: J05AE04

Форма випуску: Таблетки по 250 мг № 100 у контейнерах № 1 у картонній коробці

Діючі речовини: 1 таблетка містить: нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мг нелфінавіру

Допоміжні речовини: Кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, полісорбат 80, крохмаль кукурудзяний, барвник індигокармін (Е 132), целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей у комбінації з іншими противірусними препаратами

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/0219/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕЛВІР®

(NELVIR)

 

 

Склад:

діюча речовина: нелфінавір;

1 таблетка містить нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мг нелфінавіру;

допоміжні речовини: кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, полісорбат 80, крохмаль кукурудзяний, барвник “індигокармін” (Е 132), целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного зпстосування.

Код АТС J05A E04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей у комбінації з іншими противірусними препаратами.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату.

Нелвір® не слід застосовувати одночасно з лікарськими препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення рівня яких у плазмі крові може призвести до тяжких і загрозливих для життя пацієнта наслідків.

Протипоказане одночасне застосування Нелвір® з такими препаратами:

− антиаритмічними засобами (аміодарон, квінідин), нейролептиками (пімозид) через високий ризик виникнення тяжких порушень серцевого ритму;

− альфа-адреноблокаторами, похідними ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін) через високий ризик виникнення гострої інтоксикації ріжками, що супроводжується периферичним вазоспазмом, ішемією кінцівок;

− седативними і снодійними препаратами (мідазолам, триазолам) через посилення вираженості або подовження седативного ефекту, а також через ризик пригнічення дихання.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки призначають внутрішньо, під час прийому їжі.

Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу або по      1250 мг (п’ять таблеток по 250 мг) 2 рази на добу.

Діти віком від 4 до 13 років включно. Дітям рекомендовано призначати препарат у вигляді порошку для перорального прийому із розрахунку на разову дозу 25 - 30 мг/кг маси тіла 3 рази на добу або 50 - 55 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. У вигляді таблеток призначають дітям з масою тіла від 18 кг, які можуть легко ковтати таблетки.

Дітям віком від 2 до 4 років нелфінавір призначають у вигляді порошку для перорального застосування.

Режим дозування таблеток Нелвір® для дітей віком від 4 до 13 років при застосуванні препарату 2 рази на добу встановлюють відповідно до такої схеми:

 

 

Режим дозування таблеток Нелвір® для дітей віком від 4 до 13 років при застосуванні препарату 3 рази на добу встановлюють відповідно до такої схеми:

 

 

Пацієнти з порушеною функцією печінки і нирок. Дотепер немає даних щодо застосування хворим цих категорій.

 

Побічні реакції.

З боку травної системи: часто – діарея; іноді – метеоризм, нудота, блювання, біль у животі, анорексія, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі, жовтяниця, гепатит, панкреатит, виразки слизової порожнини рота.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфоцитоз.

Зміни лабораторних показників і метаболічні порушення: підвищення рівня лужної фосфатази, амілази, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, гама-глутамілтранспептидази, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпер- або гіпоглікемія, білірубінемія, метаболічний ацидоз, підвищення рівня печінкових трансаміназ.

З боку скелетно-м'язової системи: болі в суглобах і м’язах, артрити, мимовільні посмикування м’язів, міастенія, міопатія, рідко – рабдоміоліз.

З боку нервової системи: безсоння або сонливість, тривожні стани, депресія, головний біль, запаморочення, мігрень, емоційна лабільність, гіперкінези, парестезія, судомні напади, спроби суїциду.

З боку органів дихання: задишка, бронхоспазм, фарингіт, риніт, синусит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дерматит, фолікуліт, грибковий дерматит, макулопапульозні висипи, свербіж, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку органа зору: гострий ірит, порушення зору.

З боку сечостатевої системи: утворення конкрементів у нирках, зміни лабораторних показників сечі, порушення еякуляції, зниження лібідо.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (бронхоспазм, шкірні висипи, гарячка, набряки).

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму (тріпотіння шлуночків, збільшення інтервалу QT).

Ендокринні порушення і метаболізм: рідко відмічалися гіперглікемія, виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадках спостерігалась виражена гіперглікемія, що супроводжувалась кетоацидозом. У деяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Зв’язок гіперглікемії з лікуванням нелфінавіром до кінця не з’ясований.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і всі в комплексі у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Причинно-наслідковий зв’язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не описані.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

Застосування комбінованої противірусної терапії у хворих на гемофілію. Є повідомлення про збільшення частоти кровотеч, у тому числі – спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію, які застосовують інгібітори протеази. Деяким хворим доводилося призначати фактор VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібітором протеази продовжували або спочатку переривали, а потім відновлювали. Передбачається наявність причинного зв’язку між інгібіторами протеази і цим типом побічних дій, хоча її механізм поки що не з’ясований.

 

Передозування.

Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Специфічного антидота немає. Лікування спрямоване на підтримання функції життєво важливих органів і систем, спостереження за клінічним станом хворого. За необхідності застосовують промивання шлунка, призначають активоване вугілля. Діаліз малоефективний, тому що нелфінавір значною мірою зв'язується з білками плазми крові.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Клінічний досвід застосування Нелвір® у вагітних жінок відсутній, тому препарат можна застосовувати під час вагітності лише у тих випадках, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Дані щодо екскреції нелфінавіру в грудне молоко відсутні. До появи додаткових даних жінкам рекомендується припинити годування груддю під час лікування Нелвір® ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати немовлят груддю через загрозу інфікування дітей.

 

Діти.

Безпека та ефективність нелфінавіру у дітей віком до 2 років не встановлені, тому його не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії. Дана лікарська форма рекомендована дітям з масою тіла більше 18 кг.

 

Особливості застосування.

Нелфінавір метаболізується, в основному, в печінці. Отже, необхідно дотримуватися обережності при призначенні Нелвір® хворим з порушеною функцією печінки. Із сечею виводиться лише 1-2 % дози Нелвір®, отже, порушена функція нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

У хворих на гемофілію, які застосовують інгібітори протеази, можливе збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів. Отже, хворих на гемофілію слід попереджати про можливе підвищення ризику кровотеч під час лікування Нелвір®.

При застосуванні нелфінавіру хворим на цукровий діабет необхідна корекція дози інсуліну або пероральних цукрознижувальних препаратів. Дослідження показали, що у поодиноких випадках у хворих на цукровий діабет після припинення лікування інгібіторами протеаз розвивалася гіперглікемія і кетоацидоз.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають Нелвір®, треба попереджати про можливіть виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. Згідно з даними, одержаними in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати натщесерце, Нелвір® слід приймати під час їди через 1 годину після диданозину або більше як за 2 години до прийому диданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Потужні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Нелвір®, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їм альтернативу. При сумісному застосуванні Нелвір® і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелвір® і потужного інгібітору CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелвір® можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флуконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелвір® підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно, щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки можуть виникати аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелвір® не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень не проводилося, седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелвір®, оскільки їхній седативний ефект може подовжуватися. Нелвір® може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібно ретельно спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значуші взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелвір® може знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Не рекомендується одночасне застосування нелфінавіру з ловастатином або симвастатином через можливість розвитку міопатії з гострим некрозом скелетних м’язів.

Інгібітори протеаз підвищують рівень концентрації силденафілу в плазмі при сумісному застосуванні, що призводить до артеріальної гіпотензії, порушень зору, пріапізму.

При застосуванні нелфінавіру з препаратами, які містять звіробій, можливе зниження його концентрації нижче терапевтичного рівня, що може призвести до втрати вірусологічної активності та розвитку стійкості вірусу до препарату.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Нелфінавір – інгібітор протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Пригнічує активність ферменту, який бере участь у протеолітичному розщепленні поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до інфікування. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів дуже важливе для дозрівання інфікуючого вірусу. Нелфінавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розпаду поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних часточок, не здатних до інфікування інших клітин.

Комбінація Нелвір® з іншими противірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше здійснених і досліджень, які тривають, вказує на те, що Нелвір® уповільнює прогресування захворювання.

Противірусна активність нелфінавіру in vitro була продемонстрована в умовах гострої і хронічної ВІЛ-інфекції в лініях лімфобластних клітин, лімфоцитах, моноцитах і макрофагах периферичної крові. Нелфінавір активний щодо широкого спектра лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 і ВІЛ-2, штама ROD. Нелфінавір спричиняє адитивний і синергічний ефект щодо ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази без посилення їхньої цитотоксичності.

Перехресна резистентність до нелфінавіру та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до нелфінавіру.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості нелфінавіру вивчалися у здорових добровольців і ВІЛ-інфікованих хворих, при цьому істотних розходжень між ними не виявлено. Всмоктування. Після одноразового або багаторазового перорального приймання 500 - 750 мг    (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їди максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися через 2 - 4 години. Після багаторазового приймання по 750 мг через кожні     8 годин протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації у плазмі становлять 3-4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 - 3 мкг/мл. Після одноразового приймання різних доз концентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78 % перорально прийнятої дози.

При прийманні препарату під час їжі його максимальні концентрації у плазмі в 2-3 рази вище, ніж після приймання натщесерце. Збільшення концентрацій у плазмі після приймання препарату під час прийому їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.

Розподіл. У людини розрахунковий об’єм розподілу (2 - 7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дозволяє припускати велике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці 98 % нелфінавіру зв'язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Метаболізм. Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 - 86 % радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і кілька другорядних метаболітів, що утворюються шляхом окиснення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Виведення. Показники перорального кліренсу після одноразового (24 - 33 л/год) і повторного прийому (26 - 61 л/год) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фази напіввиведення у плазмі, як правило, дорівнював 2,5-5 годин. Значна кількість (87 %) перорально прийнятої дози в 750 мг, що містила 14С-нелфінавіру, виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була обумовлена міченим нелфінавіром (22 %) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялося 1-2 % прийнятої дози, головним чином, – у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей віком від 2 до 13 років при пероральному прийманні кліренс нелфінавіру приблизно у 2-3 рази вищий, ніж у дорослих. Призначення препарату у вигляді таблеток у дозах приблизно 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу під час їди дозволяє досягти рівноважних концентрацій у плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які застосовують по 500 - 750 мг 3 рази на добу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-блакитні таблетки капсулоподібної форми, з центральною лінією розлому з одного боку і гладенькі – з іншого; в таблетках допускаються темно-блакитні вкраплення.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей, сухому місці при температурі не вище 25 ºС.

 

Упаковка.

По 100 таблеток у контейнері. По 1 контейнеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ципла Лтд., Індія.

 

Місцезнаходження.

Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008, Індія.

Виробництво: Дільниці №№ L-139 − L-146,   Верна Індастріал Естейт, Верна Гоа – 403 722, Індія /

Plot No. L-139 − L-146, Verna