ВЕКТИБІКС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Амджен Європа Б.В./Амджен Мануфекчурінг Лімітед/Берінгер Інгельхайм Фрімонт, Інк., США, Нідерланди/Пуерто Ріко, США/США

Міжнародна непатентована назва: Panitumumab

АТ код: L01XC08

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл по 5 мл або по 20 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу

Допоміжні речовини: Натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Вектибікс призначається для лікування хворих з колоректальним раком з метастазами (mCRC), але без мутації (дикий тип) KRAS:
• в першу чергу – у комбінації зі схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/;
• у другу чергу – в комбінації зі схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (виключаючи іринотекан);
• як монотерапія при відсутності ефекту після лікування за режимами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10806/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕКТИБІКС

(VECTIBIX®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичнi засоби, моноклональні антитіла.

Код АТС L01X C08.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вектибікс призначається для лікування хворих з колоректальним раком з метастазами (mCRC), але без мутації (дикий тип) KRAS:

·           в першу чергу – у комбінації зі схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/;

·           у другу чергу – в комбінації зі схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (виключаючи іринотекан);

·           як монотерапія при відсутності ефекту після лікування за режимами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

 

Протипоказання.

Зазначення в анамнезі реакцій гіперчутливості, що погрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з інтерстиціальною пневмонією або пневмофіброзом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація Вектибіксу зі схемами хіміотерапії, які містять оксаліплатин, протипоказані пацієнтам з мутованим KRAS mCRC або з невідомим статусом KRAS mCRC.

Вагітність, період годування груддю.

Дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Вектибіксом повинно проходити під контролем лікаря, який має досвід роботи щодо застосування протипухлинної терапії.

Перед початком лікування Вектибіксом потрібно отримати підтвердження статусу KRAS як немутованого (дикого типу). Статус мутації KRAS має визначатися із застосуванням валідованої методики тестування у спеціалізованій лабораторії.

 

Рекомендована доза препарату становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на два тижні. Вектибікс необхідно розводити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій до отримання кінцевої концентрації, що не перевищує 10 мг/мл.

 

Серйозність дерматологічних реакцій часто корелює з клінічною ефективністю інгібітору EGFR. Рекомендовано провести переоцінку ефективності лікування для пацієнтів, у яких не виявлено шкірної токсичності після 2-4 циклів терапії.

 

Може знадобитися корегування дози Вектибіксу у випадку серйозних (≥ ступеня 3) дерматологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Це мають виконувати виключно професійні працівники системи охорони здоров’я з дотриманням асептичних методик. Не можна струшувати або енергійно збовтувати флакон. Візьміть достатню кількість Вектибіксу для приготування дози 6 мг/кг. Розведіть у загальному об’ємі 100 мл. Кінцева концентрація не повинна перевищувати 10 мг/мл. Дози вище 1000 мг необхідно розводити у 150 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розведений розчин необхідно перемішати, обережно прокручуючи. Не струшувати.

 

Не спостерігалося несумісності між Вектибіксом та 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій у полівінілхлоридних пакетах або поліолефінових пакетах.

 

Вектибікс необхідно вводити шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії через інфузійний насос із застосуванням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22 мкм з низькою здатністю зв’язування з білками, через периферичну систему або постійний катетер. Рекомендований період інфузії становить приблизно 60 хв. Якщо першу інфузію перенесено нормально, то наступні інфузії можна проводити тривалістю від 30 до 60 хвилин. Дози, що перевищують 1000 мг, необхідно вводити протягом приблизно 90 хв.

 

До та після введення Вектибіксу інфузійну систему необхідно промити розчином хлориду натрію, щоб уникнути змішування з іншими лікарськими засобами або внутрішньовенними розчинами.

 

У випадку виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, може знадобитися знизити темп інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Не вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Безпека та ефективність застосування Вектибіксу пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалися.

 

Немає клінічних даних щодо коригування дози пацієнтам літнього віку.

 

Рекомендується продовжувати лікування до реєстрації прогресування захворювання.

 

Кожний мілілітр концентрату містить 0,150 ммоль натрію, що дорівнює 3,45 мг натрію.

Вектибікс не містить антимікробних консервантів або бактеріостатичних речовин. Продукт слід використати негайно після розведення. Якщо розчин не було використано вчасно, користувач є відповідальним за умови та період зберігання, які мають становити не більше 24 годин при температурі 2 - 8 °C.

 

 

Побічні реакції.

Дані в таблиці нижче описують побічні реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень у пацієнтів з mCRC, які отримували Вектибікс як монотерапію або у комбінації з хіміотерапією.

Частота виникнення небажаних ефектів у кожній групі представлена в порядку зниження ступеня тяжкості.

Таблиця 1

1 Повідомлення про цю побічну реакцію виникло протягом післяреєстраційного нагляду.

2 Висипання включають загальні поняття шкірної токсичності, ексфоліативні висипання,

ексфоліативний дерматит, папульозні висипання, свербіжні висипання, еритематозні висипання, загальні висипання, макулярні висипання, макуло-папульозні висипання, ураження шкіри.

 

З боку травної системи

Діарея, про яку повідомлялося, була переважно легкою та помірною. Тяжка діарея (3-4 ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалася у 2 % пацієнтів, яким застосовували монотерапію Вектибіксом, та в 17 % пацієнтів, яким застосовували Вектибікс у комбінації з хіміотерапією.

 

Відомі випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів з проявами діареї та дегідратації (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Реакції, пов’язані з інфузією

Під час клінічних досліджень монотерапії та комбінованої терапії mCRC інфузійні реакції  (поява в межах 24 годин будь-якої інфузії) зафіксовані приблизно у 4 %  пацієнтів, які лікувались Вектибіксом, з яких < 1 % були тяжкими (3-4 ступеня за шкалою NCI-CTC).

 

Випадок летального судинного набряку мав місце у пацієнта з метастазами сквамозно-целюлярної карциноми голови та шиї, котрий отримував лікування Вектибіксом. Летальний випадок трапився після повторного введення на тлі ангіоедеми протягом 24 годин після введення (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Реакції гіперчутливості можуть виникати більше ніж після 24 годин з моменту введення.

Щодо заходів, яких потребують побічні реакції, пов’язані з інфузією, див. розділ «Особливості застосування».

 

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання на шкірі виникали переважно на обличчі, на верхній частині грудної клітки та спини, проте могли сягати кінцівок. Є повідомлення, що внаслідок виникнення тяжких реакцій з боку шкіри та підшкірної клітковини розвивалися інфекційні ускладнення, включаючи сепсис, які у рідкісних випадках призводили до летального наслідку, та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу.

Перші симптоми дерматологічної реакції з’являлися протягом 10 днів, а минали, в середньому, через 28 днів після введення останньої дози Вектибіксу.

 

Пароніхіальне запалення асоціювалося з набряком латеральної складки нігтів на руках та ногах.

 

Дерматологічні реакції (включаючи ефекти з боку нігтів), що відмічалися у пацієнтів, котрі отримували лікування Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, були пов’язані з фармакологічними ефектами терапії.

Під час всіх клінічних досліджень реакції з боку шкіри спостерігались у 93 % хворих, які одержували Вектибікс як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією (n = 2588). Ці реакції складалися в основному з висипань і акнеформного дерматиту і за тяжкістю були від легкого до помірного вираження. Тяжкі реакції з боку шкіри (3 ступеня за шкалою NCI-CTC) були зафіксовані в 34 %, небезпечні для життя реакції з боку шкіри (4 ступеня за шкалою NCI-CTC) були виявлені у < 1 % пацієнтів, які отримували Вектибікс у комбінації з хіміотерапією (n = 1536).

 

З приводу дерматологічних реакцій, включаючи рекомендації щодо модифікації дози при клінічному застосуванні препарату, див. розділ «Особливості застосування».

 

У постреєстраційний період були зафіксовані випадки некрозу шкіри.

 

Офтальмологічна токсичність

Під час клінічних досліджень несерйозні випадки кератиту спостерігалися в 0,2 – 0,7 % хворих. Дуже рідко повідомлялось про серйозні випадки кератиту і виразкового кератиту (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Пацієнти літнього віку

Не спостерігалось ніяких відмінностей щодо безпеки або ефективності у хворих літнього віку (≥ 65 років), які одержували монотерапію Вектибікс. Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій зафіксована серед хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою  FOLFIRI (45 % проти 37 %) або хіміотерапією за схемою  FOLFOX (52 % проти 37 %) порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії  (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше повідомлялось про такі серйозні побічні реакції як пронос у хворих, які лікувались Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією за схемою FOLFOX або FOLFIRI, і обезводнення і легеневу емболію, коли пацієнти одержували Вектибікс у комбінації з FOLFIRI.

 

 

 

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях перевіряли дози до 9 мг/кг включно. Встановлено передозування у випадку при перевищенні вдвічі рекомендованої терапевтичної дози (12 мг/кг). Побічні прояви, що спостерігалися у вигляді токсичності з боку шкіри, діареї, зневоднення та слабкості, відповідали профілю безпеки при рекомендованій дозі.

Для лікування передозування застосовується симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування Вектибіксу у вагітних жінок недостаньо. Дослідження на тваринах встановили наявність репродуктивної токсичності, але потенційний ризик для людей невідомий. Враховуючи, що рецептори епідермального фактора росту (EGFR) беруть участь у контролі щодо пренатального розвитку та відіграють важливу роль у процесах нормального органогенезу, проліферації та диференціації ембріона, що розвивається, Вектибікс може становити потенційну загрозу для плода при застосуванні препарату в період вагітності.

 

Відомо, що людський IgG проходить крізь плацентарний бар’єр, тому панітумумаб може перейти від матері до плода, що розвивається. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватися заходів контрацепції під час лікування Вектибіксом та протягом 6 місяців після закінчення терапії. У випадку настання вагітності під час лікування або застосування препарату в період вагітності пацієнтку необхідно поінформувати щодо потенційного ризику втрати вагітності або потенційної загрози для плода.

 

Жінкам, які завагітніли протягом лікування препаратом Вектибікс, рекомендовано зареєструватись до Програми нагляду за вагітністю компанії Амджен. Пацієнтам або їх лікарям необхідно звернутися за телефоном  00 38 044 593 33 55 для реєстрації.

 

Період годування груддю

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Вектибіксом та протягом 3 місяців після закінчення терапії.

 

Фертильність

Вектибікс може впливати на здатність жінки завагітніти.

 

Діти. Дослідження застосування препарату у дітей не проводились. Тому Вектибікс не слід застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії.

 

Особливості застосування.

Дерматологічні реакції

Фармакологічний ефект, що спостерігається при застосуванні інгібіторів рецептору епідермального фактору росту (EGFR), проявлявся у вигляді дерматологічних реакцій і спостерігався майже в усіх пацієнтів (приблизно у 90 %), які проходили терапію Вектибіксом (див. розділ «Побічні реакції»), причому більшість реакцій були легкими та помірними за характером. Якщо у пацієнта розвивалися дерматологічні реакції 3-го ступеня (CTCAE версія 4.0) чи вище або такі, що вважаються непереносимими, рекомендована наступна модифікація дози.

Таблиця 2

1 більше або дорівнює  3 ступеню визначається як тяжкий, або небезпечний для життя

 

У клінічних дослідженнях повідомлялося, що  внаслідок тяжких дерматологічних реакцій (включаючи стоматит) розвивалися інфекційні ускладнення (сепсис), які в рідкісних випадках призводили до летального наслідку, та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу.

Пацієнти, у яких розвинулися тяжкі дерматологічні реакції або у яких реакції погіршилися під час лікування Вектибіксом, мають перебувати під спостереженням щодо розвитку запальних або інфекційних ускладнень (включаючи запалення підшкірно-жирової клітковини). Лікування дерматологічних реакцій повинно базуватись на тяжкості випадку і може включати зволожуючий засіб, фотозахисний засіб (SPF>15 УФA і УФB) і топічний стероїдний крем (не сильніший, ніж 1 % гідрокортизон), які застосовуються на уражені ділянки шкіри, і/або пероральні антибіотики. Пацієнтам, у яких з’явилися висипання, проявилася дерматологічна токсичність, під час лікування також рекомендовано використовувати сонцезахисні засоби та головні убори, а також обмежити перебування на сонці, оскільки сонячне світло може погіршити реакції, які можуть виникнути на шкірі.

 

Профілактичне лікування шкіри, що включає зволожуючий засіб, фотозахисний засіб (SPF >15 УФA і УФB), топічний стероїдний крем (не сильніший, ніж 1 % гідрокортизон), і пероральний антибіотик (наприклад доксициклін), може бути корисним в усуненні дерматологічних реакцій. Хворим радять застосовувати зволожуючий засіб і сонцезахисний крем для обличчя, рук, ніг, шиї, спини  і грудей кожного ранку протягом лікування, а топічний стероїдний крем  на обличчя, руки, ноги, шию, спину і груди - щоночі протягом лікування.

 

Офтальмологічна токсичність

Дуже рідко повідомлялось про серйозні випадки кератиту і/або виразкового кератиту в постмаркетингових дослідженнях. Пацієнти з проявами та симптомами можливого кератиту, такими як запалення ока, сльозотеча, чутливість до світла, затуманене бачення, біль у оці та/або почервоніння ока, повинні звернутися до спеціаліста-офтальмолога.

 

Вектибікс слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або гострою сухістю очей в анамнезі. Використання контактних лінз також ризиковане при кератиті та виразці.

 

Легеневі ускладнення

Пацієнти з інтерстиціальною пневмонією або пневмофіброзом в анамнезі або з ознаками цих захворювань виключалися з клінічних досліджень. При застосуванні інгібіторів EGFR, включаючи Вектибікс, спостерігалися випадки інтерстиціального легеневого процесу (ІЛП), як летальні, так і не летальні. У випадку гострого початку або погіршення легеневих симптомів лікування Вектибіксом необхідно перервати та негайно звернути увагу на ці симптоми. При діагностуванні ІЛП застосування Вектибіксу слід припинити на довгий час та розпочати відповідне лікування пацієнта. Для хворих, які мають в анамнезі  інтерстиціальну пневмонію або пневмофіброз  або мають ознаки цих захворювань, необхідно ретельно розглянути співвідношення користь терапії з Вектибіксом і ризику легеневих ускладнень. 

 

Електролітичні розлади

У деяких пацієнтів спостерігали прогресивне зниження рівня магнію, що призводило до тяжкої (рівень 4) гіпомагніємії. Потрібно проводити періодичний моніторинг пацієнтів щодо гіпомагніємії та супутньої гіпокальціємії перед лікуванням Вектибіксом та періодично протягом 8 тижнів після закінчення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За необхідності рекомендовано поповнення електролітами магнію.

 

Спостерігались інші електролітні розлади, в тому числі й гіпокаліємія. Також рекомендовано здійснення моніторингу та за необхідності поповнення цими електролітами.

 

Реакції, пов’язані з інфузією

Якщо при проведенні інфузії виникла тяжка реакція або реакція, що загрожує життю, інфузію слід призупинити. Базуючись на тяжкості та тривалості реакції, може бути прийнято рішення про повну відміну терапії Вектибіксом (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

 

У пацієнтів з реакціями на інфузію легкого або середнього ступеня (1 та 2 ступінь за CTCAE версія 4) в ході інфузії слід знизити її швидкість. Всі наступні інфузії рекомендується проводити зі зниженою швидкістю.

 

Реакції гіперчутливості іноді виникали протягом більше 24 годин після інфузії, включаючи випадок летального судинного набряку, що виник після 24 годин від проведення інфузії. У зв’язку з цим пацієнта слід поінформувати про можливість розвитку відстроченої реакції гіперчутливості та про те, що при появі її симптомів він повинен негайно поінформувати про це свого лікаря.

 

Вектибікс у комбінації з хіміотерапією іринотеканом, болюсом  5-флуоронацилом та лейковорином (ІФЛ)

У пацієнтів, які отримували Вектибікс у комбінації зі схемою ІФЛ [болюсно 5‑фтороурацил (500 мг/м2), лейковорин (20 мг/м2) та іринотекан (125 мг/м2)], спостерігалася висока частота випадків тяжкої діареї, тому слід уникати застосування Вектибіксу в комбінації з ІФЛ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

 

Вектибікс у комбінації з бевацизумабом та схемами хіміотерапії

Клінічний досвід показав, що слід уникати застосування Вектибіксу у комбінації зі схемами хіміотерапії з додаванням бевацизумабу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Вектибікс у комбінації з оксаліплатином у хіміотерапії пацієнтів з мутованим KRAS mCRC або з невідомим статусом KRAS

Протипоказане застосування Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, у пацієнтів з метастазуючим колоректальнім раком у випадку, коли пухлина містить ген KRAS mCRC з ознаками мутації або коли статус KRAS mCRC пухлини не відомий. Спостерігалося скорочення часу виживаності без прогресування та загальної виживаності у пацієнтів з мутованим KRAS, які отримували Вектибікс та ФОЛФОКС (FOLFOX) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Хворі зі статусом 2 бали за шкалою ECOG, які лікуються Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією

Для хворих зі статусом 2 бали за шкалою ECOG рекомендується оцінка співвідношення користь-ризик до початку призначення Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією для лікування mCRC. Позитивний баланс користь-ризику не документувався для хворих зі статусом 2 бали за шкалою ECOG.

 

Пацієнти літнього віку

Не спостерігалось ніяких відмінностей щодо безпеки або ефективності у хворих літнього віку  (≥ 65 років), які одержували монотерапію Вектибікс. Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій зафіксована у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою  FOLFIRI або хіміотерапією за схемою FOLFOX (порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії  (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Гостра ниркова недостатність

Спостерігалася гостра ниркова недостатність у пацієнтів, в яких виникала тяжка діарея та дегідратація.

 

Інші застереження

Цей лікарський засіб містить 0,150 ммоль натрію (що дорівнює 3,45 мг натрію) на мілілітр концентрату, що слід враховувати для пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводились. Якщо пацієнти відчувають симптоми, що впливають на зір та/або на концентрацію уваги, які пов’язані з лікуванням, рекомендується відмовитися від керування автотранспортом або використання механізмів доти, поки такі ефекти не зникнуть.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані з дослідження лікарської взаємодії, які включали Вектибікс та іринотекан для хворих з mCRC, показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту, SN-38, не змінені при одночасному застосуванні лікарських засобів. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що режими, які містять іринотекан (IFL або FOLFIRI), не мають ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу.

 

Одночасне застосування Вектибіксу та ІФЛ або бевацизумабу та комбінацій хіміотерапії не рекомендується. Збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні Вектибіксу в комбінації з бевацизумабом та комбінаціями хіміотерапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Протипоказане застосування Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, у пацієнтів з метастазуючим колоректальним раком у випадку, коли пухлина містить ген KRAS mCRC з ознаками мутації або коли статус KRAS mCRC пухлини не відомий. Короткотривала виживаність без прогресії та тривалість загальної виживаності вивчались у пацієнтів з мутованим KRAS, котрі отримували Вектибікс або схему хіміотерапії  FOLFOX (див. розділи «Особливості застосування»).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Панітумумаб – це повністю людське моноклональне антитіло IgG2, що  продукується в лінії клітин ссавців (CHO) шляхом рекомбінантної ДНК технології.

Панітумумаб зв’язується з високою спорідненістю та специфічністю з людським рецептором епідермального фактора росту (EGFR). EGFR – це трансмембранний глікопротеїн, що входить до підсімейства типу І рецептора тирозинкінази, включаючи EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 та HER4. EGFR сприяє росту клітин у нормальній епітеліальній тканині, включаючи шкіру та фолікули волосся, та експресується на багатьох пухлинних клітинах.

 

Панітумумаб зв’язується з лігандною ділянкою зв’язування EGFR та інгібує аутофосфорилювання рецептора, спричинене всіма відомими лігандами EGFR. Зв’язування панітумумабу з EGFR призводить до інтерналізації рецептора, інгібування росту клітин, індукції апоптозу та зниження продукування інтерлейкіну 8 та судинного ендотеліального фактора росту.

 

Ген KRAS (вірусний онкогенний гомолог саркоми щурів 2 Кірстена) кодує невеликий, зв’язаний з GTP білок, що бере участь у трансдукції сигналу. Певна кількість подразників, включаючи подразник від EGFR, активує KRAS, який, у свою чергу, стимулює інші внутрішньоклітинні  білки, що сприяє проліферації клітин, виживанню клітин та ангіогенезу.

 

Активація мутацій у гені KRAS часто відбувається в різних пухлинах людини та бере участь як в онкогенезі, так і в прогресуванні пухлини.

 

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження іn vitro та дослідження на тваринах in vivo показали, що панітумумаб інгібує ріст та виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR. Протипухлинний ефект панітумумабу не спостерігався на ксенотрансплантатах людської пухлини, що не мають експресії  EGFR. Додавання панітумумабу до радіаційної терапії, хіміотерапії та/або інших цільових терапевтичних засобів у дослідженнях призводило до підвищення протипухлинного ефекту порівняно із застосуванням радіаційної терапії, хіміотерапії або цільових терапевтичних засобів без панітумумабу.

 

Дерматологічні реакції (зокрема вплив на нігті), виявлені у хворих, яких лікували Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, пов'язані з фармакологічною дією терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Важкість дерматологічних реакцій часто пов’язують з клінічною ефективністю інгібітору EGFR. Для пацієнтів, у яких не розвинулась дерматологічна токсичність після 2-4 циклів терапії, рекомендована переоцінка ефекту лікування.

 

Імуногенність

Як зі всіма терапевтичними протеїнами, існує  потенціал для імуногенності. Дані щодо розвитку антипанітумумабних антитіл оцінювались з використанням двох різних діагностичних імунологічних аналізів для визначення споріднених анти-панітумумабних антитіл (ELISA, що визначає антитіла з високою спорідненістю, та біосенсорний імунологічний аналіз, що визначає антитіла як з високою, так і з низькою спорідненістю). Для пацієнтів, чиї сироватки тестувались позитивно при будь-якому діагностичному імунологічному аналізі, біологічний аналіз in vitro виконував для виявлення нейтралізуючих антитіл.

 

Як монотерапія:

• Частота споріднених антитіл (виключаючи до прийому чергової дози і тимчасово позитивних пацієнтів) була < 1 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA і 3,8 %, як виявлено аналізом Biacore.

• Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи до прийому чергової дози і тимчасово позитивних пацієнтів) була < 1 %.

• Порівняно з пацієнтами, у яких не розвивались антитіла, ніякого взаємовідношення між присутністю антипанітумумабних антитіл і фармакокінетикою, ефективністю і безпекою не спостерігалося.

У комбінації з хіміотерапією, на базі іринотекану або оксаліплатину:

• Частота споріднених антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) склала 1,0 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і < 1%, як  виявлено аналізом Biacore.

• Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) була < 1 %.

• Ніякого свідоцтва зміненого профілю безпеки не знайдено для хворих, яких тестовано позитивно для антитіла до Вектибіксу.

 

Виявлення утворення антитіл залежить від чутливості та специфічності аналізу. На частоту визначення позитивних результатів щодо антитіл, що спостерігалася, можуть впливати кілька факторів, включаючи методологію визначення, підготовку зразка, час відбору зразків, супутню терапію та існуючі захворювання. Отже, порівняння  частоти визначення антитіл з іншими продуктами може бути хибним.

 

Фармакокінетика.

Вектибікс, що застосовується як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією, демонструє нелінійну фармакокінетику.

Після введення одноразової дози панітумумабу протягом 1-годинної інфузії площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалася більше, ніж пропорційно дозі, а кліренс (CL) панітумумабу знижувався з 30,6 до 4,6 мл/день/кг при збільшенні дози з 0,75 до 9 мг/кг. Проте при дозах, що перевищують 2 мг/кг, AUC панітумумабу збільшується пропорційно дозі.

При дотриманні рекомендованого режиму дозування (по 6 мг/кг один раз на 2 тижні протягом 1-годинної інфузії) концентрації панітумумабу досягали стійких рівнів на час третьої інфузії з показником (± SD) максимальної та мінімальної концентрації 213 ± 59 та 39 ± 14 мкг/мл відповідно. Показники (± SD) AUC0-tau та CL становили 1306 ± 374 мкг/день/мл та 4,9 ± 1,4 мл/кг/день відповідно. Період напіввиведення становив приблизно 7,5 дня (у межах 3,6 – 10,9 дня).

 

Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів проводився з метою дослідження потенційних ефектів обраних коваріацій на фармакокінетику панітумумабу.  Отримані результати свідчать, що вік, стать, тип пухлини, раса, функція печінки, функція нирок, хіміотерапевтичні засоби, експресія EGFR у клітинах пухлини не мають явного впливу на фармакокінетику панітумумабу.

 

Клінічні дослідження щодо вивчення фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводилися. У клінічних дослідженнях серед пацієнтів віком 26 - 85 років не спостерігалося різниці у фармакокінетиці панітумумабу залежно від віку.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна рідина, може містити аморфні білкові частинки від прозорого до білого кольору.

 

Несумісність. Цей препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за виключенням зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2 - 8 °C). Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Щодо умов зберігання готового розчину див. розділ «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

Флакони по 5 мл, 20 мл № 1 у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Амджен Європа Б. В. /Amgen Europe B.V.

Берінгер Інгельхайм Фрімонт, Інк. / Boehringer Ingelheim Fremont, Inc.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед / Amgen Manufacturing Limited.

 

Заявник.

Амджен Європа Б. В. /Amgen Europe B.V.

 

Місцезнаходження виробників та заявника.

Амджен Європа Б. В., Мінервум 7061, НЛ-4817 ЗК Бреда, Нідерланди /

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands

Берінгер Інгельхайм Фрімонт, Інк., 6701 Кайзер Драйв, Фрімонт, Каліфорнія (CA), 94555, США /

Boehringer Ingelheim, Fremont, Inc., 6701 Kaiser Drive, Fremont, California (CA), 94555, USA.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед, Стейт Роуд 31, км 24.6, Юнкос, Пуерто Ріко (ПР), 00777-4060, США /