ЛІВЕЛ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Науково-виробничий онкологічний та кардіологічний центр "Макс-Велл", м. Бориспіль, Київська обл./Дае Хан Нью Фарм.Ко., Лтд, Україна/Республіка Корея

Міжнародна непатентована назва: Ribavirin

АТ код: J05AB04

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 50 (10х5), № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить рибавірину 200,0 мг

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, капсула (желатин, діоксид титану (Е 171), патентований синій V (Е 131), діамантовий чорний BN (Е 151))

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування хронічного гепатиту С тільки у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b (дорослі віком від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти віком від 3 років) за наявності компенсованого захворювання печінки.
Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.
Діти віком від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.
Пацієнти з рецидивом після лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10583/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Лівел®

(Livel®)

 

 

Склад:

діюча речовина: рибавірин (ribavirin);

1 капсула містить рибавірину 200,0 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, капсула (желатин, діоксид титану (Е 171), патентований синій V (Е 131), діамантовий чорний BN (Е 151)).

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A B04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С тільки у складі комбінованої терапії з  пегінтерфероном альфа-2b (дорослі віком від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти віком від 3 років) за наявності компенсованого захворювання печінки.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.

Діти віком від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.

Пацієнти з рецидивом після  лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

 

Протипоказання.

-          Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату;

-          тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються, як мінімум, протягом 6 місяців до початку лікування;

-          вагітність;

-          період годування груддю;

-          гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серпоподібноклітинна анемія);

-          тяжкі, виснажливі захворювання, в тому числі у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв;

-          тяжке порушення функції печінки або некомпенсований цироз печінки;

-          дітям та підліткам за наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства;

-          аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Препарат не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування, оскільки рибавірин неефективний як монотерапія гепатиту С. 

Застосовують внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).

Доза препарату залежить від маси тіла пацієнта (таблиці 1 і 2).

Засіб може бути застосований у комбінації як з пегінтерфероном альфа-2b, так і з інтерфероном альфа-2b. Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або  інтерферону альфа-2b.

 

 

Застосування препарату  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

 

                        Таблиця 1

                        Дози препарату Лівел® (у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b)

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.      

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 1 рік).

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню, проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

 

Застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа-2b.  

 

                        Таблиця 2

                        Дози препарату Лівел® (у комбінації з інтерфероном альфа-2b)

Тривалість лікування.

На основі досвіду клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року. У пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.

Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних 6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких у кінці перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.

Генотипи не-1: рішення про продовження терапії до 1 року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування повинно засновуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

 

Діти віком від 3 років (пацієнтам, маса тіла яких менше 25 кг, або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин у вигляді сиропу).

Доза препарату залежить також від маси тіла пацієнта (таблиця 3). Приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері). У цій віковій групі рибавірин застосовується в дозі 15 мг/кг/день у комбінації з інтерфероном альфа-2b (у дозі 3 млн МО/м2 тричі на тиждень).

 

 

Таблиця 3

Дози рибавірину для дітей, розраховані від маси тіла

Тривалість лікування дітей.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді*  на 12-му тижні лікування, навряд чи будуть мати стійку вірусологічну відповідь (негативний прогностичний рівень 96 %). Хворим, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні, лікування слід відмінити.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

* Вірусологічна відповідь визначається як відсутність HCV-РНК у крові на 12-му тижні лікування.

Модифікація дози для всіх пацієнтів (таблиця 4).

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час терапії препаратом Лівел® і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b слід скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщо переносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування даних лікарських засобів може бути припинено. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Немає свідчень того, що перехід на інший альфа-інтерферон поліпшить переносимість терапії.

 

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози

* Пацієнти, яким знизили дозу Лівелу® до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

** ВМН - верхня межа норми.

Побічні реакції.

При застосуванні рекомендованих доз рибавірину та пегінтерферону альфа-2b з частотою 5 – 10% повідомляли про такі небажані явища: підвищена пітливість, біль у грудях, біль у правому верхньому квадранті живота, парестезія, гіпотиреоїдизм, запор, диспепсія, тахікардія, ажитація, нервозність, менорагія, менструальні порушення, непродуктивний кашель, риніт, порушення смаку, затуманення зору.

З частотою 2 – 5% повідомлялось про біль у місці ін’єкції, гіперемію, артеріальну гіпотензію, порушення сльозовиділення, еритему, нездужання, артеріальну гіпертензію, синкопе, сплутаність свідомості, гіперестезію, гіпестезію, зниження лібідо, тремор, запаморочення, гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивість ясен, глосит, пронос, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрату слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрагу, тромбоцитопенію, агресивну поведінку, сонливість, herpes simplex, грибкову інфекцію, аменорею, простатит, середній отит, бронхіт, закладеність носа, респіраторні порушення, ринорею, синусит, екзему, порушення структури волосся, реакції фоточутливості, еритематозний висип, макулопапульозний висип, мігрень, кон’юнктивіт і лімфаденопатію.

Зниження концентрації гемоглобіну до => 4 г/дл спостерігалось у 30% пацієнтів, які лікувалися  рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37% пацієнтів, які лікувалися рибавірином  та  інтерфероном альфа-2b. Зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігається у 14% дорослих пацієнтів та в 7% дітей, які отримували рибавірин  під час лікування у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (тільки дорослі) або з інтерфероном альфа-2b (дорослі та діти).

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були легкого ступеня тяжкості (1 - 2-й ступінь за ВООЗ), декілька випадків більш тяжкої нейтропенії спостерігались у пацієнтів, які лікувалися рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b (3-й ступінь – у 21% та 4-й ступінь за ВООЗ – у 7%).

Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства спостерігались у деяких пацієнтів під час комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Серед дітей суїцидальні думки або спроби самогубства траплялися частіше, ніж серед дорослих (2,4% проти 1%) протягом лікування та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження після лікування. Як у дорослих, так і у дітей спостерігалися й інші побічні явища (наприклад, депресія, емоційна лабільність, сонливість). Із застосуванням альфа-інтерферонів пов’язують виникнення й інших небажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Із застосуванням рибавірину та інтерферону альфа-2b рідко пов’язували виникнення панкреатиту, дуже рідко - апластичної анемії.

Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b.

Підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну, пов’язаних з гемолізом, спостерігалось у декількох пацієнтів під час клінічних випробувань із застосуванням рибавірину  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але повернення цих значень до початкового рівня відбулось за 4 тижні після закінчення терапії. У дуже малої кількості пацієнтів серед тих пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівня сечової кислоти, розвинулась клініка подагри, яка не потребувала модифікації дози або припинення лікування.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з профілем таких у дорослих, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку: затримка у збільшенні росту та маси тіла; частіше, ніж у дорослих, виникали побічні ефекти з боку ЦНС, біль у місці ін’єкції, пропасниця,  анорексія, нудота, емоційна лабільність. Дуже рідко у дітей спостерігалися астенія, підвищення апетиту, порушення поведінки та уваги, порушення сну, сомнамбулізм, біль у грудній клітці, неспецифічні новоутворення, набряки, нетримання сечі, енурез, порушення сечовипускання, бактеріальні інфекції, вірилізм, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, зубний біль, зубний абсцес, менструальні порушення, тестикулярний біль, акне, зміна нігтів, зміна шкіри (трофіки, забарвлення), порушення зору.

Модифікації дози вимагали 30% пацієнтів дитячого віку, в основному через розвиток анемії та нейтропенії.

 

 

Передозування. Відомий максимальний рівень передозування рибавірином під час проведення клінічних випробувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Ці кількості з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії. За цей час ніяких небажаних змін, пов’язаних з передозуванням, відмічено не було.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат Лівел® не можна призначати вагітним. Перед початком застосування препарату слід виключити наявність вагітності.

Жінки дітородного віку та їх статеві партнери повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 15 періодам напіввиведення препарату Лівел®) після лікування. Щомісячно протягом усього цього часу жінки, які отримують лікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо все ж таки вагітність настає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенної дії препарату на плід.

Період годування груддю. Не відомо, чи виділяється який-небудь компонент препарату Лівел® або пегінтерферону альфа-2b/інтерферону альфа-2b у молоко. Через можливість несприятливого впливу на дитину годування груддю треба припинити до початку застосування терапії.

 

 

Діти. Препарат можна застосовувати в комбінації з інтерфероном альфа-2b у дітей віком від 3 років. Рішення про початок комбінованої терапії слід приймати в кожному окремому випадку, зважаючи як на ознаки прогресування хвороби (активність запального процесу в печінці та фіброз), так і на прогностичні фактори розвитку вірусологічної відповіді, HCV-генотип і вірусне навантаження.

Зростання та розвиток. Було виявлено лінійну затримку росту та затримку у збільшенні маси тіла у деяких дітей, які отримували лікування протягом року. У зв’язку з цим рекомендується спостерігати за фізичним розвитком дітей під час терапії та протягом 6 місяців після завершення лікування. Катамнестичних даних про вплив на фізичний і статевий розвиток немає.

 

 

Особливості застосування. Дивіться також інформацію щодо особливостей застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Лівел® не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для рибавірину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій. Відмінності в дозуванні, шляху введення та побічних ефектах існують для різних торгових марок інтерферонів. Тому тільки пегінтерферон альфа-2b або інтерферон альфа-2b слід застосовувати в комбінації з рибавірином.

Немає досвіду застосування препарату в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b серед пацієнтів, які мали рецидив після терапії рибавірином та інтерфероном альфа-2b.

Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідність біопсії печінки перед початком терапії.

Гемоліз/анемія. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігається у 14 % пацієнтів, які лікуються рибавірином  у комбінації з розчином інтерферону альфа-2b. Хоча рибавірин  не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом цього препарату, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому терапія рибавирином  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b повинна з обережністю призначатися пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапія повинна бути припинена.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування препарату Лівел® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з розчином інтерферону альфа-2b слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів з печінковою недостатністю модифікація дози препарату Лівел® в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b не потребується. Гепатотоксичність, у тому числі фатальна, спостерігалася рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресування ознак і симптомів порушення функції печінки. Лівел® у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому захворюванні печінки.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів з нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у них порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії препаратом. Пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не повинні лікуватися препаратом (див. також таблицю 2).

Застосування для лікування хворих літнього віку (=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії препаратом.

Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Якщо вирішено, що комбінована терапія препаратом Лівел® і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та при терапевтичному веденні психічного стану. Застосування рибавірину для лікування дітей з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказано (див. розділ “Протипоказання”).

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування препарату у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b слід припинити.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, у тому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та в період подальшого спостереження, враховуючи потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи зростанні симптомів або при виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, направленої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, які отримують терапію ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних противірусних препаратів.

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії і під час лікування (на 2-му та 4-му тижні і далі за необхідністі) рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз з визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота), дослідження функції щитовидної залози. До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові: гемоглобін, дорослі: => 120 г/л у жінок і =>130 г/л – у чоловіків; діти: => 110 г/л у дівчаток і => 120 г/л – у хлопчиків; тромбоцити => 100 x109/л; нейтрофіли => 1,5 x109/л; ТТГ у межах норми.

Контроль функції щитовидної залози. Приблизно у 12% дітей, які отримували терапію рибавірином та інтерфероном альфа-2b, спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4% дітей виявлялося транзиторне зниження ТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено в цей час, повинні бути скориговані традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози при лікуванні альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

Ембріотоксична і тератогенна дія. У дослідженнях на тваринах рибавірин виявив значну ембріотоксичну та/або тератогенну дію в дозах значно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування (1:10, 1:20). Були зареєстровані мальформація черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелета та шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків і тяжкість тератогенного впливу посилювалися при збільшенні дози препарату.

Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. В дослідженнях на тваринах рибавірин призводив до змін у спермі в дозах нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. Не відомо, чи може рибавірин, який накопичився у спермі, виявити притаманну йому тератогенну або генотоксичну дію на людський ембріон/плід.

Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які отримують Лівел®. Пацієнти чоловічої статі та їх партнерки дітородного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6-7 місяців після закінчення лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки – статеві партнерки чоловіків-пацієнтів повинні виконувати тести на вагітність. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їх партнерка вагітна.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам при появі стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості при терапії рекомендується уникати керування автомобілем або складною технікою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини та тварин, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося дослідження взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b і інтерферону альфа-2b та антацидів.

Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мг знижувалась при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявляє здатність пригнічувати фосфорилування зидовудину та ставудину. Клінічна значущість цих даних до кінця не відома. Однак вони дають підставу вважати, що конкурентне застосування препарату Лівел® із зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендовано ретельне моніторування рівнів концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові хворих, які отримують лікування препаратом Лівел® у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові застосування препарату у поєднанні з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.

Застосування нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактатацидозу, який спричинений пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром).

У пацієнтів, які інфіковані ВІЛ та отримують ВААРТ, зростає ризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію при ВААРТ.

Можливість взаємодії з рибавірином зберігається протягом двох місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Свідчень про взаємодію рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лівел® (рибавірин) - синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b приводить до підвищення ефективності лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на вірус гепатиту С, не відомий.

Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози   (Тmax = 1,5 годин) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно, лише близько 10% міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 65%, що пов’язано, ймовірно, з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 мг до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що в основному транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу еs. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма – приблизно 60:1, надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, що ізольовані в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилування та 2) розщеплюючі перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею. При багаторазовому введенні рибавірин екстенсивно акумулюється в плазмі; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює шести. При пероральному прийомі (600 мг двічі на день) стаціонарна концентрація рибавірину в плазмі досягалася до кінця 4-го тижня, при цьому вона становила приблизно 2 200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення рибавірину становить приблизно 298 годин, що свідчить, ймовірно, про його повільне виведення з позаплазмових структур.

Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70%).

У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmax збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну  > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози хворим з печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців у групі контролю.

У хворих старше 65 років не відмічається значної зміни фармакокінетики рибавірину у капсулах залежно від віку.

Фармакокінетика рибавірину у дітей 5 – 16 років, хворих на хронічний гепатит С, подібна до такої у дорослих.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

тверді желатинові капсули номер 1. Корпус білого, а кришка блакитного кольору. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

 

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С, в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері; 5 або 10 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ «Науково-виробничий онкологічний та кардіологічний центр «Макс-Велл». 

                    Дае Хан Нью Фарм Ко., Лтд.

Місцезнаходження. Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.