Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "ФАРМАПАРК", Російська Федерація

Міжнародна непатентована назва: Filgrastim

АТ код: L03AA02

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 30 млн МО/мл по 1 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить філграстиму 30 млн МО (300 мкг)

Допоміжні речовини: Кислота льодова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Біогенні стимулятори

Показання: Нейтропенія, фебрильна нейтропенія у хворих, які одержують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за виключенням хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);
– також нейтропенія та її клінічні наслідки у хворих, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною алогенною чи аутологічною трансплантацією кісткового мозку;
– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів;
– тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів  0,5 х
х 109/л) для відновлення рівня нейтрофілів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень;
– стійка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів  1,0  109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії;
– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10534/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ГРАНОГЕН®

(GRANOGEN)

 

Склад:

діюча речовина: filgrastim;

1 мл розчину містить філграстиму 30 млн МО (300 мкг);

допоміжні речовини: кислота льодова, натрію гідроксид, сорбітол, полісорбат 80, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група.  

Колонієстимулюючі фактори. Код АТС L03А А02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Нейтропенія, фебрильна нейтропенія у хворих, які одержують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за виключенням хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);

– також нейтропенія та її клінічні наслідки у хворих, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною алогенною чи аутологічною трансплантацією кісткового мозку;

– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів;

– тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів £ 0,5 х

х 109/л) для відновлення рівня нейтрофілів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень;

– стійка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів £ 1,0 × 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії;

– мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до філграстиму або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями.

Одночасне призначення цитотоксичної хіміо- та променевої терапії.

Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

Не застосовують у комбінації з високодозованою хіміотерапією.

Період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньовенно препарат можна вводити лише в розбавленому вигляді!

 Щоденно у вигляді підшкірних ін’єкцій або у вигляді коротких внутрішньовенних інфузій (30-хви -

линних) на 5 % розчині глюкози доти, доки кількість нейтрофілів не досягне очікуваного мінімуму та не повернеться у діапазон нормальних величин. Віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. Вибір шляху введення залежить від конкретного клінічного випадку.

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час. Для уникнення болю краще за все щоденно міняти місце введення.

Першу дозу препарату Граноген вводять не раніше ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Підшкірне введення залежно від показань може здійснюватись у нерозбавленому або розбавленому вигляді.

 

Вказівки щодо розведення препарату

Не допускається розведення 0,9 % розчином натрію хлориду.

Препарат після розведення може адсорбуватися склом і пластмасами.

Якщо Граноген розводиться до концентрації менше 1,5 млн МО (15 мкг) в 1 мл, для запобігання адсорбції необхідно додавати сироватковий альбумін людини в такій кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози Граногену менше 30 млн МО (300 мкг) до кінцевого об’єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20 % водного розчину альбуміну. Належним чином розведений 5 % розчином глюкози або 5 % розчином глюкози з альбуміном Граноген сумісний зі склом та рядом пластмас, у тому числі з полівінілхлоридом (ПВХ), поліолефіном (сополімер поліпропілену та поліетилену) і поліпропіленом.

Розведений розчин Граноген може зберігатися при температурі від 2 °С до 8 °С не більше 24 годин.

Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше 0,2 млн МО (2 мкг) в 1 мл.

Препарат у відкритому флаконі подальшому зберіганню не підлягає.

Після використання шприц із залишком розчину знищують.

 

Лікування нейтропенії після курсу цитотоксичної терапії

По 0,5 млн МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції або коротких внутрішньовенних інфузій (30-хвилинних) на 5 % розчині глюкози. Першу дозу Граногену вводять не раніше  ніж  через  24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Тривалість лікування – до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування Граногену може збільшуватись до 38 днів, залежно від типу, доз і використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії. Збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1 - 2 дні після початку лікування Граногеном. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати лікування Граногеном доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендовано відміняти препарат передчасно до зміни кількості нейтрофілів. Лікування слід припинити, якщо абсолютна кількість нейтрофілів після максимального зниження їх кількості досягла 1,0 × 109/л. Після проведення хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфоми, лімфолейкозу тривалість лікування може становити до 14 днів.

 

Хворі, які одержують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Початкова доза – 1 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла на добу – призначається у вигляді 30-хвилинної або безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної ін’єкції. Для внутрішньовенної та підшкірної інфузії препарату Граноген розводять 20 мл 5 % розчину глюкози.

Першу дозу Граногену слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення хіміотерапії і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Після максимального зниження кількості нейтрофілів добову дозу слід відкоригувати залежно від зміни кількості нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1,0 × 109/л протягом 3-х днів поспіль, дозу Граногену зменшують до 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1,0 × 109/л протягом наступних 3-х днів поспіль, Граноген відміняють. Якщо в період лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується менше 1,0 × 109/л, дозу Граногену збільшують знову відповідно до наведеної вище схеми.

 

Мобілізація ПСКК у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з наступною аутологічною трансфузією ПСКК

Для мобілізації ПСКК, яка проводиться як самостійна терапія, – 1 млн МО (10 мкг)/кг на добу у вигляді безперервної 24-годинної внутрішньовенної  інфузії або шляхом підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 6 днів поспіль. Для інфузії препарат Граноген розводять 20 мл 5 % розчину глюкози. Рекомендовано три лейкаферези на 5-й, 6-й, 7-й день. У разі додаткового лейкаферезу призначення препарату Граноген в тій же дозі необхідно продовжувати до завершуючого лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії – 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не зміниться і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з < 0,5 × 109/л до > 5,0 × 109/л. Хворим, які не одержували інтенсивної хіміотерапії, іноді достатньо лише лейкаферезу.

 

Мобілізація ПСКК  у здорових донорів для алогенної трансплантації

Рекомендована доза – 1 млн МО (10 мкг)/кг на добу шляхом 24-годинної внутрішньовеннної інфузії або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 4 - 5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го дня і, за необхідності, до 6-го дня з метою одержання 4 × 106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

                                                                 

Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії призначається початкова доза 0,5 млн МО (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або за кілька введень.

Корекція дози: препарат Граноген вводять щоденно до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5 × 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 - 2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі, залежно від ефекту терапії. Далі кожні 1 - 2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів в діапазоні від 1,5 × 109/л до 10×109/л.

 

Нейтропенія при ВІЛ-інфекції

Для відновлення кількості нейтрофілів

Початкова доза – 0,1 -0,5 млн МО (1 мкг)/кг на добу щоденно шляхом одноразової підшкірної ін'єкції, зі збільшенням дози максимально до 0,4 млн МО (4 мкг)/кг/добу - до нормалізації кількості нейтрофілів (більше 2,0 × 109/л). Нормалізація кількості нейтрафілів зазвичай наступає через два дні.

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

По закінченні нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати із введення 30 млн МО (300 мкг) (незалежно від маси тіла) підшкірно через день. Необхідно підтримувати кількість нейтрофілів більше 2,0 × 109/л, тому в подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта. Звичайно цю дозу достатньо вводити 3 рази на тиждень, іноді для підтримання кількості нейтрофілів > 2,0 × 109/л потрібне тривале призначення препарату.

 

Особливі вказівки щодо дозування

Пацієнти літнього віку.

Спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Порушення функції печінки або нирок.

Корекція дози не потребується у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, оскільки їхні фармакокінетичні та фармакодинамічні показники подібні до таких у здорових добровольців.

 

Побічні реакції.

Загальні порушення: головний біль, загальна слабкість, втомлюваність, реакції в місці введення (менше ніж у 2 % хворих із ТХН).

З боку опорно-рухового апарату: слабкий або помірний (7 %), інколи сильний (3 %) біль у кістках і м’язах, який у більшості випадків усувається звичайними аналгетиками; артралгії, остеопороз, загострення ревматоїдного артриту, гострий артрит, спричинений подагрою.

З боку травного тракту: нудота, блювання, запор, діарея, гепатомегалія, розрив селезінки.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, що минає та не потребує лікування; шкірний васкуліт (при тривалій терапії у 2 % хворих з ТХН); аритмії, тахікардії (зв'язок з прийомом препарату не встановлений), судинні порушення (венозно-оклюзійна хвороба, зв'язок з прийомом препарату не встановлений).

З боку дихальної системи: кашель, інфільтрати в легенях, респіраторний дистрес-синдром дорослих, дихальна недостатність; інтерстиціальна пневмонія (зв’язок з прийманням препарату не встановлений), у пацієнтів з потенційно несприятливим прогнозом (після хіміотерапії, особливо схем, що включають блеоміцин), задишка.

З боку шкіри: алопеція, шкірний висипання; у поодиноких випадках – синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв’язок із застосуванням філграстиму невідомий, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа спостерігається при цьому захворюванні.

З боку системи крові: спленомегалія, біль у верхньому лівому квадранті живота; рідко – тромбоз судин; дуже рідко – розрив селезінки; тромбоцитопенія, анемія та носові кровотечі (при тривалому застосуванні), лейкоцитоз, мієлодиспластичний синдром і лейкоз (зв'язок із застосуванням Граногену не встановлений).

З боку сечостатевої системи: слабка або помірна дизурія.

Реакції підвищеної чутливості: шкірні висипання, кропив’янка, набряк Квінке.

Лабораторні показники: оборотне, дозозалежне слабке або помірне підвищення вмісту лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гіперурикемія, що переходить у гіпоглікемію після їди; дуже рідко – протеїнурія, гематурія.

 

Передозування.

Випадки передозування не спостерігались.

Після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай спочатку знижується і потім повертається до норми.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності застосування препарату Граноген можливо лише тоді, коли очікувана користь  для матері перевищує потенційний ризик для плода.

На час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлені, тому у цій віковій групі препарат не застосовують.

 

Особливі заходи безпеки.

Хворим із супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування препаратом Граноген протягом більше 6 місяців, показаний контроль щільності кісткової речовини.

У хворих з порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), першими ознаками якого можуть бути кашель, гарячка та задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. У цьому випадку слід відмінити Граноген і призначити необхідне лікування.

 

Онкологічні хворі

Лейкоцитоз

У хворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами

Враховуючи можливий ризик, пов’язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом Граноген потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. У перші 2 - 3 дні лікування рекомендується щоденно визначати кількість нейтрофілів, потім протягом двох перших тижнів терапії – не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування – щонайменше 1 раз на тиждень або через тиждень. Якщо кількість лейкоцитів після проходження лікування перевищить очікуваний мінімум 50 × 109/л, препарат Граноген слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстим застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70 × 109/л.

Ризик, пов’язаний з високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які одержують високодозову хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит.

Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих з незначною кількістю клітин-попередників (наприклад, які піддавалися інтенсивній променевій терапії або хіміотерапії, а також при пухлинній інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення кількості нейтрофілів може бути знижений.

Спадкова непереносимість фруктози

Сорбітол, який міститься у препараті в кількості 50 мг/мл, не повинен чинити негативного впливу на хворих зі спадковою непереносимістю фруктози. Однак застосовувати препарат Граноген таким хворим слід з обережністю.

Хворі, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація

Індивідуальні особливості хворих у різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від мети лікування цього хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким у минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (³ 2,0 × 106 CD34+-клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо вони призначалися протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину сумісно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно  до вищенаведених критеріїв є недостатніми, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричного аналізу кількості CD34+-клітин відрізняються залежно від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій з їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34+-клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить ³ 2,0 × 106 CD34+-клітин/кг. Кількість клітин-попередників більша за це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість, менша за вказану, – більш повільною нормалізацією складу крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним та лабораторним критеріям донорства клітин-попередників гемопоезу,  особливо слід звертати увагу на гематологічні показники і наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком до 16 років і старше 60 років не оцінювалася.

Препарат Граноген не рекомендується приймати вагітним та жінкам, які годують груддю.

За необхідності проведення більш ніж одного лейкаферезу особливу увагу слід звернути на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить менше 100 × 109/л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75 × 109/л при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Препарат  Граноген слід відмінити або дозу препарату зменшити, якщо кількість лейкоцитів більше 70 × 109/л.

За донорами, які приймали філграстим для мобілізації ПСКК, потрібно спостерігати до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати і проводити спостереження за донорами ПСКК для забезпечення подальшого збору даних щодо безпеки застосування препарату.

Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У зв’язку з цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Реципієнти алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічній взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властивий більший ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантата проти хазяїна порівнянно з трансплантацією кісткового мозку.

Пацієнти з ТХН

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляється тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижча за 100 × 109/л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення дози. Можуть спостерігатися й інші зміни формули крові, в тому числі анемія і минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація на лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід виявляти у разі діагностики тяжких хронічних нейтропеній. Необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з ТХН з’являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги і ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкозу препарат Граноген слід відмінити. На сьогодні не встановлено, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, МДС та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Інші випадки

Слід виключити такі причини минущої нейтропенії, як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зменшення дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки достатньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості хворих виявлялися гематурія та/або протеїнурія, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

 

ВІЛ-інфекція

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін’єкції дуже швидко виявляється лікувальний ефект і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів у перші 2 - 3 дні лікування філграстимом щоденно, потім – у перші 2 тижні після лікування не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування — щонайменше один раз на тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30 млн МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнту не щоденно, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або дійсного мінімального їх рівня рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв’язку з високодозовою мієлосупресивною терапією

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, зумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом із філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, у зв’язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які спричиняють мієлосупресію

У хворих з нейтропенією, спричиненою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад, при дисемінованій інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома), окрім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічне лікуваня. Вплив філграстиму на нейтропенію, спричинену інфекційними збудниками або злоякісний пухлинами кісткового мозку, досліджений недостатньо.

Хворі з серпоподібноклітинною  анемією

Є дані, що велика кількість лейкоцитів у разі серпоподібноклітинної анемії є прогностично несприятливим фактором. Тому хворим із серпоподібноклітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю і в ході терапії пильно контролювати відповідні клінічні і лабораторні показники, звертаючи особливу увагу на можливе збільшення селезінки та розвиток тромбозу кровоносних судин.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом Граноген повинно проводитися лише спеціалістами з досвідом лікування філграстимом хворих на гематологічні захворювання і за наявності необхідного діагностичного обладнання.

Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися спеціалістами з достатнім досвідом роботи в цій галузі і можливості адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин

Філграстим може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких немієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях препарат Граноген призначати не можна. Особливу увагу слід звертати на диференційну діагностику між бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із вторинним гострим мієлолейкозом досліджені недостатньо, тому призначати їм лікарський засіб Граноген слід з обережністю.

Не встановлені безпека та ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих віком до 55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t(8;21), t(15;17) та inv(16)).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не вивчався.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Через чутливість активно проліферуючих мієлоїдних клітин до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії  при призначенні філграстиму слід витримувати  інтервал у 24 години до або після введення мієлосупресивних препаратів.

Не можна змішувати Граноген з 0,9 % розчином натрію хлориду через фармацевтичну несумісність.

При застосуванні препарату філграстим для мобілізації ствбурових кровотворних клітин слід врахувати, що тривале застосування таких цитотоксичних препаратів, як мелфалан, кармустин і карбоплатин може знижувати ефективність мобілізації.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активною речовиною препарату є філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що є неглікозильованим білком з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, що кодує білок Г-КСФ.

Філграстим, який має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення з невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим може також спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з початковим рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілія можуть спостерігатися ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотоксичною та фагоцитарною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50 % протягом 1 - 2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1 - 7 днів.

Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту виникнення гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку. Аутологічну або алогенну трансплантацію ПСКК можна проводити після високодозового лікування цитостатиками, або замість трансплантації кісткового мозку або як доповнення до неї. Трансплантація ПСКК прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

Застосування філграстиму у реципієнтів мобілізованих алогенних ПСКК призводить до швидшої нормалізації гематологічних показників порівняно з трансплантацією алогенного кісткового мозку. Відновлюється нормальна кількість тромбоцитів та усувається необхідність контролю тромбоцитопенії.

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10 мкг/кг маси тіла/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів одержати кількість ПСКК, яка дорівнює або перевищує 4х106 CD34+-клітин/кг маси тіла реципієнта.

У дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов’язаних з ними ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та/або мієлосупресивної терапії. Не відмічено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікуванні філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, філграстим стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Фармакокінетика. Як при підшкірному, так і при внутрішньовенному введенні препарату елімінація філграстиму відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції і збільшення періоду напіввиведення.

При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією в сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз філграстиму його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 - 16 годин. Об’єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без механічних включень.

 

Несумісність.

Препарат Граноген розводять лише 5 % розчином глюкози (декстрози).

Не допускається розведення 0,9 % розчином натрію хлориду.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі від 2 ° до 8 °С.

Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 

По 1 мл (30 млн ОД (300 мкг)/мл) у флаконі зі скла. Флакони герметично закупорені гумовими пробками із бутилової гуми і обтиснуті алюмінієвими ковпачками. 1 флакон у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «ФАРМАПАРК»

 

Місцезнаходження.