ЕПІРАМАТ-ТЕВА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТЕВА Фармацевтікал Індастріз Лтд., Ізраїль

Міжнародна непатентована назва: Topiramate

АТ код: N03AX11

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 100 мг топірамату

Допоміжні речовини: Ядро: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка: таблетки по 100 мг: полідекстроза, гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: Додаткова терапія при лікуванні дорослих та дітей з парціальними епілептичними нападами та/або з генералізованими тоніко-клонічними нападами. Монотерапія епілепсії у дорослих та дітей старше 12 років з парціальними епілептичними нападами та/або генералізованими тоніко-клонічними нападами. Вторинна профілактика нападів мігрені у дорослих.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10520/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІРАМАТ-ТЕВА

(EPIRAMAT-TEVA)

 

Склад:

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить 25 мг або 50 мг, або 100 мг, або 200 мг топірамату;

допоміжні речовини:

ядро: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки по 25 мг: полідекстроза, гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000;

таблетки по 50 мг: полівініловий спирт – частково гідролізований, титану діоксид        (Е 171), макрогол 4000, тальк, оксид заліза жовтий (Е 172);

таблетки по 100 мг: полідекстроза, гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172);

таблетки по 200 мг: полідекстроза, гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, оксид заліза червоний (Е 172), спеціальний червоний АС (Е 129), індигокармін (Е 132).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код ATC N03A Х11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Додаткова терапія при лікуванні дорослих та дітей з парціальними епілептичними нападами та/або з генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Монотерапія епілепсії у дорослих та дітей старше 12 років з парціальними епілептичними нападами та/або генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Вторинна профілактика нападів мігрені у дорослих.

 

Протипоказання.

- Гіперчутливість до топірамату 200 мг: барвник спеціальний червоний АС (Е 129) або до будь-якого компонента;

- вагітність, період потенційної вагітності, якщо тільки не застосовуються ефективні засоби контрацепції, період годування груддю.

 

 

 

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки не слід ділити або подрібнювати задля зниження гіркого смаку. Таблетки можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи їх достатньою кількістю рідини.

 

Дозу препарату встановлює лікар індивідуально.

Для оптимального контролю нападів рекомендується починати лікування з мінімальної дози з подальшим поступовим встановленням ефективної дози. Немає потреби у визначенні рівня плазми для оптимізації терапії з Епірамат-Тева.

 

Монотерапія

Дорослі, люди літнього віку  та діти віком від 12 років:

Лікування слід розпочинати з прийому 25 мг Епірамат-Тева на ніч впродовж одного тижня. Потім дозу можна збільшувати на 25-50 мг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом та застосовувати її за 2 прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватися до збільшення дози, можливе менш суттєве підвищення дози або витримування більш тривалих інтервалів між збільшеннями. При визначенні дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендована початкова доза препарату Епірамат-Тева при монотерапії для дорослих становить 100 мг/добу. Максимальна рекомендована добова доза – 400 мг.

При переході на монотерапію Епірамат-Тева, припинивши терапію іншими супровідними протиепілептичними засобами, слід спостерігати за можливою появою судомних нападів. Якщо з метою безпеки не вимагається негайна відміна інших супровідних протиепілептичних  засобів, рекомендується поступове зниження їх застосування приблизно на 1/3 від попередньої дози кожен другий тиждень.

Після припинення прийому лікарських препаратів, які мають властивості індукторів ферментів, концентрація топірамату в сироватці крові збільшується. У цьому випадку необхідне зменшення дози топірамату.

Вищевказані рекомендації з дозування зазначені для всіх дорослих, включаючи осіб літнього віку, у разі відсутності в них захворювання нирок.

 

Додаткова терапія

Дорослі та діти віком від 12 років:

Лікування слід починати з прийому від 25 мг до 50 мг препарату на ніч впродовж          1 тижня. Після чого добову дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її за 2 прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватися до збільшення дози, можливе менш суттєве підвищення дози або витримування більш тривалих інтервалів між збільшеннями. При визначенні дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Мінімальна ефективна добова доза, представлена в клінічних дослідженнях, становить 200 мг.

Рекомендована добова доза – 200-400 мг за 2 прийоми.

У деяких хворих ефект може бути досягнутий при застосуванні лікарського засобу        1 раз на добу. Деякі хворі можуть потребувати застосування максимальної добової дози 800 мг.

 

Терапія мігрені у дорослих

Лікування слід розпочинати з прийому 25 мг Епірамат-Тева на ніч впродовж одного тижня. Потім дозу можна збільшувати на 25 мг на добу з тижневим інтервалом. Якщо пацієнт не встигає пристосуватися до збільшення дози, можливе менш суттєве підвищення дози або витримування більш тривалих інтервалів між збільшеннями.

Рекомендована добова доза Епірамат-Тева при терапії нападів мігрені для дорослих становить 100 мг/добу за 2 прийоми. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при

 

застосуванні добової дози у 50 мг. Не було продемонстровано додаткового позитивного ефекту від застосування дози більшої за 100 мг на добу. При визначенні дози слід керуватися терапевтичною ефективністю. Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату впродовж більш ніж 6 місяців задля профілактичного лікування мігрені.

 

Пацієнти з порушенням функції печінки та/або нирок

Для пацієнтів з помірним (кліренс креатиніну 30-69 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) порушенням функції нирок рекомендується починати з     ½ добової дози та титрувати меншими дозами та інтервалами, ніж зазвичай. Як і у інших пацієнтів, при визначенні дози слід керуватися терапевтичною ефективністю, усвідомлюючи, що хворі з порушенням ниркової функції, можливо, будуть потребувати більше часу для досягнення стабільного стану після зміни кожної дози. У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок може знадобитися від     10 до 15 діб для того, щоб досягти стабільних концентрацій, порівняно з 4-8 добами для пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Хворі з порушенням функції печінки повинні застосовувати Епірамат-Тева з обережністю, оскільки кліренс топірамату може бути знижений.

 

Гемодіаліз

Епірамат-Тева виводиться з плазми шляхом гемодіалізу. Тому в дні проведення гемодіалізу слід призначати додаткову дозу Епірамат-Тева, що дорівнює приблизно     ½ добової дози, яку необхідно застосовувати за 2 прийоми, до початку та після закінчення гемодіалізу. Розмір дози може коливатися залежно від різних форм діалізу та обладнання, що використовується. Як і в інших пацієнтів, при визначенні дози та швидкості титрування необхідно керуватися терапевтичною ефективністю (тобто, контроль судом, відсутність небажаних ефектів).

 

Відміна

Прийом протиепілептичних засобів, включаючи Епірамат-Тева, повинен відмінятися поступово задля нівелювання ризику збільшення частотності виникнення судом. У клінічних випробуваннях дозу зменшували на 50-100 мг на добу з тижневим інтервалом. У деяких хворих зменшення дози прискорювали без виникнення ускладнень.

 

Побічні реакції.

Дуже поширені (> 1/10):

Загальні: запаморочення, втомлюваність, безсоння, нервозність, головний біль, нудота.

З боку ЦНС: атаксія, порушення мовлення, парестезія, афазія.

Психічні розлади: психомоторне знесилення, порушення пам‘яті, анорексія, порушення концентрації уваги, стан тривоги, депресія.

З боку органа зору: порушення зору, диплопія.

Порушення метаболізму та розлади травлення: втрата маси тіла.

 

Поширені (> 1/100):

Загальні: скелетний біль, алергічна реакція, безсоння.

З боку кровотворної системи: анемія, носова кровотеча, пурпура, тромбоцитопенія, лейкопенія.

З боку ЦНС: ністагм, тремор, порушення координації, порушення ходи, погіршення смаку.

Порушення метаболізму та розлади травлення: метаболічний ацидоз.

З боку ШКТ: абдомінальний біль, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція.

Психічні розлади: астенія, тривожне збудження, агресивність, емоційна нестабільність, порушення уваги, зниження лібідо, апатія, ейфорія, психоз або психотична поведінка.

З боку сечовидільної системи: нетримання сечі, нефролітіаз.

З боку репродуктивної системи: менструальні розлади, імпотенція.

 

Непоширені (< 1/100):

З боку ЦНС:  гіпокінез, ступор.

З боку ШКТ: діарея, блювання, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: фолікуліт, свербіж.

З боку дихальної системи: задишка.

Психічні розлади: галюцинації, розлад особистості, суїцидальні думки, спроби самогубства.

 

Рідкісні (< 1/1000):

З боку кровотворної системи: нейтропенія.

З боку органа зору: гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома, біль в очах.

Гепатобіліарні розлади: збільшення печінкових ферментів.

 

У пацієнтів, що лікувалися топіраматом як допоміжним засобом, зафіксовано приблизно 1 випадок тромбоемболічних наслідків на 100 пацієнтів. З них більшість лікувалась більше півроку і мала більше одного фактору ризику. Зв'язок з топіраматом не може бути встановлений.

Оскільки топірамат найчастіше застосовувався спільно з іншими протиепілептичними препаратами, важко визначити, які саме препарати пов'язані з побічними реакціями.

 

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях монотерапії, були здебільшого аналогічні тим, які спостерігалися впродовж досліджень допоміжної терапії. За винятком парестезії та втоми, ці побічні реакції були зареєстровані з тотожною або більш низькою частотою в дослідженнях лікування монотерапією. У подвійних сліпих клінічних випробуваннях клінічно істотними побічними ефектами, коефіцієнт захворюваності на які перевищував або дорівнював 10 % у дорослих пацієнтів, які лікувалися топіраматом, входили парестезія, головний біль, втома, запаморочення, сонливість, втрата маси тіла, нудота і анорексія.

 

Клінічні дані повідомляють про рідкісні випадки збільшення ферментів печінки, метаболічний ацидоз і окремі випадки гепатиту та печінкової недостатності, так само, як і наявність судом після відміни топірамату (навіть у пацієнтів без епілепсії в анамнезі), що були зафіксовані у пацієнтів, які застосовували топірамат. Клінічні дані свідчать про те, що топірамат був пов'язаний зі скороченням у сироватці рівня бікарбонату в середньому на 4 ммоль/л. Олігогідроз, часом із супровідними симптомами гарячки та раптових напливів, рідко зустрічався при застосуванні топірамату. Більшість із цих доповідей стосувалися дітей. Про спроби самогубства повідомлялося нечасто.

 

Окремі повідомлення були також отримані про бульозні висипання на шкірі та слизових (у тому числі мультиформна еритема, пухирчатка, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз). Більшість із цих випадків відбулися з пацієнтами, які приймали також інші препарати, теж асоційовані з бульозними висипаннями шкіри та слизових.

Були рідкісні повідомлення про гостру міопію та вторинну закритокутову глаукому у пацієнтів, що лікувалися топіраматом. Симптоми включають раптовий початок зниження гостроти зору та/або очного болю, як правило, протягом 1 місяця від початку терапії топіраматом. Діти, як і дорослі, теж зазнали цих побічних реакцій.

 

Клінічні дані свідчать про дуже рідкісні випадки скороминущої сліпоти. Однак казуальний зв'язок з терапією топіраматом встановлений не був.

 

У подвійному сліпому клінічному дослідженні лікування мігрені топіраматом, випадків побічних реакцій, пов'язаних з дозуванням, було, в цілому, менше, ніж у дослідженнях лікування епілепсії, оскільки дози при терапії мігрені були нижчими.

 

Передозування.

Симптоми

Головний біль, хвилювання, сонливість, розлад мовлення, розлад координації, розпливчатий зір, диплопія, розлад мислення, ступор, гіпотонія, очеревинний біль, неспокій, запаморочення, депресія та судоми. Летаргія. Клінічні наслідки були нетяжкими у більшості випадків. Але був зафіксований фатальний випадок після передозування декількома препаратами, включаючи топірамат.

Передозування топіраматом може викликати тяжкий метаболічний ацидоз. При застосуванні 96-110 г топірамату можлива кома, що триває 20-24 години, а повне одужання настає через 3-4 дні.

Лікування

Рекомендовані загальні підтримуючі заходи. Рекомендується промивання шлунка та застосування активованого вугілля. Для виведення топірамату з організму можна застосовувати гемодіаліз, для чого пацієнт повинен вжити необхідну кількість рідини.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Результатом застосування деяких протиепілептичних препаратів впродовж першого триместру вагітності була висока частотність мальформацій плода (мальформації кінцівок та черепно-лицеві, параліч серця).

Комбіноване лікування підвищує ризик розвитку мальформацій, і тому важливо проводити монотерапію в будь-якому можливому випадку.

Топірамат чинив тератогенну дію на деякі види під час досліджень (миші, щури та кролики). У щурів топірамат проникав крізь плацентарний бар’єр.

Спеціальна консультація повинна надаватись жінкам, які намагаються або можуть завагітніти. Жінки дітородного періоду повинні користуватися адекватним засобом контрацепції. Необхідність протиепілептичного лікування повинна бути розглянута, коли жінка планує завагітніти.

Період годування груддю

Топірамат виділяється в грудне молоко. Обмежена кількість спостережень у хворих вказує на співвідношення 1:1 молоко/плазма. Враховуючи потенційно шкідливий вплив на немовлят, годування груддю не рекомендується, якщо матері необхідна тривала терапія топіраматом.

Епілепсія

Немає даних щодо застосування Епірамат-Тева під час вагітності. Однак препарат Епірамат-Тева можна застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь від його застосування для матері перевищує можливий ризик для плода.

У клінічних даних є повідомлення про випадки розвитку гіпоспадії у немовлят чоловічої статі, які піддалися впливу топірамату в утробі матері, при одночасному застосуванні іншого протиепілептичного засобу або без нього. Причинного зв'язку з топіраматом встановлено не було.

Однак, якщо профілактику нападів порушено або перервано, це може нести значний ризик для матері так само, як і для плода, − ризик, можливо, більш тяжкий, ніж ризик

 

розвитку вад. Під час вагітності протиепілептичну терапію слід призначати, враховуючи вищенаведене.

 

Профілактика мігрені

Терапія профілактики нападів мігрені: топірамат протипоказаний вагітним та жінкам дітородного віку, якщо останні не застосовують ефективного методу контрацепції.

 

Діти.

Існує обмежена інформація щодо застосування препарату дітям віком до 12 років, тому не рекомендується застосовувати препарат зазначеній категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Порушення функцій нирок

Топірамат та його метаболіти у незміненому вигляді виділяються, в основному, нирками. З обережністю треба застосовувати препарат пацієнтам із середнім або тяжким порушенням функції нирок. Завдяки зменшеному виведенню можливе накопичення топірамату, тому знадобиться більше часу, ніж зазвичай, для досягнення стабільного стану. Регулювання доз повинно відбуватися повільніше, ніж зазвичай.

 

Гідратація

При застосуванні Епірамат-Тева дуже важливо вживати відповідну кількість рідини, що може знизити ризик нефролітіазу. Терапія з топіраматом може зменшити пітливість, перш за все у педіатричних хворих. Фізичне навантаження або підвищена температура тіла під час лікування з топіраматом може збільшити ризик побічних реакцій, пов’язаних з підвищенням температури тіла.

 

Нефролітіаз

При застосуванні препарату може збільшуватися ризик утворення каменів у нирках та появи пов‘язаних із цим симптомів (ниркова коліка, біль у боці та в ділянці нирок), особливо у хворих зі схильністю до нефролітіазу (утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія). Однак жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою прогнозувати утворення каменів під час терапії топіраматом. Крім того, ризик може бути підвищений у пацієнтів, які застосовують супутні лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу (ацетазоламід, триамтерен, вітамін С > 2 г/добу). Застосовуючи топірамат, треба уникати вищезгаданих засобів та кетогенних дієт, оскільки вони можуть фізіологічно сприяти збільшенню ризику утворення каменів у нирках.

 

Порушення функції печінки

Хворим з порушенням функції печінки препарат потрібно призначати з обережністю через можливе зменшення кліренсу топірамату.

 

Гостра міопія, що супроводжується вторинною закритокутовою глаукомою

При застосуванні Епірамат-Тева був зареєстрований синдром, який включав гостру міопію, асоційовану із вторинною закритокутовою глаукомою. Лікування включає якнайшвидше припинення застосування Епірамат-Тева і застосування відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

 

Метаболічний ацидоз

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов’язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. Рівень зниження концентрації, як правило, незначний або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день та близько 6 мг/кг маси тіла на день при застосуванні дітям. У деяких випадках у пацієнтів спостерігалось зменшення концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або методи лікування, які призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, які посилюють бікарбонатзнижувальний ефект топірамату.

Хронічний метаболічний ацидоз збільшує ризик утворення каменів у нирках.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

Вплив топірамату на зростання та наслідки для кісток систематично не вивчалися як у дітей, так і у дорослих пацієнтів.

У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу рекомендується знизити дозу або поступово припинити застосування топірамату.

Розлади настрою/депресія

Під час терапії з Епірамат-Тева спостерігалося збільшення проявів розладу настрою (включаючи агресивну поведінку), психотичні реакції та депресія. Тому за пацієнтами потрібно спостерігати на виявлення ознак депресії, та за потреби звернутися за належним лікуванням.

Спроби самогубства

У подвійному клінічному дослідженні з топіраматом за затверджених та дослідницьких показаннях до застосування, суїцидальні спроби траплялися нечасто. Згідно з належною клінічною практикою, пацієнти з депресією та/або суїцидальною поведінкою в анамнезі повинні перебувати під постійним наглядом, особливо на початку лікування. Пацієнти (та їх доглядальники) повинні негайно звернутися за медичною допомогою, якщо виникають суїцидальні думки.

Профілактика мігрені у дорослих

При довготривалій терапії профілактики мігрені з Епірамат-Тева хворі повинні регулярно зважуватись та спостерігатись на наявність постійної втрати маси тіла. Якщо буде зафіксована значуща втрата маси тіла, треба розглянути доцільність припинення застосування препарату.

Втрата маси тіла

Втрата маси тіла або відсутність добору маси тіла спостерігалася в клінічних дослідженнях з топіраматом у дітей, що ростуть. Рекомендовано спостерігати за їхньою масою тіла, поки продовжується терапія з топіраматом. У пацієнтів із втратою маси тіла впродовж лікування рекомендоване посилене харчування.

Препарат містить лактозу, що слід враховувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю лактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При застосуванні Епірамат-Тева здатність реагувати може бути знижена. Препарат діє на центральну нервову систему та може викликати запаморочення, нудоту та інші подібні симптоми, тому може знижувати увагу до необхідних моторних активностей. Це треба враховувати при керуванні автомобілем або роботі з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Додавання карбамазепіну або вальпроєвої кислоти, або ламотриджину не впливає на їх рівноважні концентрації в плазмі. У деяких пацієнтів, які приймають топірамат і фенітоїн, може спостерігатися підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Тому концентрація фенітоїну в плазмі пацієнтів із симптомами токсичності фенотоїном повинна бути під постійним контролем лікаря.

При одночасному застосуванні з фенітоїном чи карбамазепіном концентрація топірамату в плазмі знижується через індукцію метаболізму. Призначення чи відміна фенітоїну чи карбамазепіну до терапії з топіраматом може потребувати регулювання дози останнього. Регулювання треба робити титруванням до настання клінічного ефекту.

Додавання чи відміна вальпроєвої кислоти або ламотриджину не спричиняє клінічно значущих змін у концентрації топірамату в плазмі крові. Були отримані рідкісні звіти про енцефалопатію з чи без гіперамонемії у пацієнтів, що лікувалися топіраматом, одночасно приймаючи вальпроат чи інший протиепілептичний засіб.

 

Інші види взаємодії

Дигоксин

При одночасному застосуванні топірамату з дигоксином концентрація останнього в плазмі зменшується на 12 %, тому при призначенні топірамату хворим, які лікуються дигоксином, необхідно ретельно контролювати концентрації дигоксину в сироватці під час та після закінчення лікування топіраматом.

Пероральні протизаплідні засоби

У ході досліджень взаємодії при одночасному застосуванні перорального протизаплідного засобу, що містить 1 мг норетистерону та 35 мкг етинілестрадіолу, одночасно з топіраматом (50-200 мг/день) не спостерігалося будь-яких статистично значущих змін в AUC топірамату чи компонентів перорального протизаплідного лікарського засобу. Статистично значуще зменшення AUC етинілестрадіолу спостерігалось при застосуванні топірамату в дозах 200, 400 та 800 мг/день (18 %, 21 % та 30 % відповідно), що призначався в додатковій терапії до вальпроєвої кислоти, в той час як не було впливу на значення норетистерону. Клінічна значущість цього явища не відома.

Існує ризик зниження ефективності контрацептивів та виникнення профузних кровотеч у пацієнток, які приймають контрацептиви із вмістом естрогену разом з топіраматом. Пацієнтки, які приймають пероральні контрацептиви із вмістом естрогену, повинні повідомляти про будь-які зміни у менструальному циклі своєму лікареві.

Гідрохлоротіазид

Результати досліджень одночасного застосування гідрохлоротіазиду та топірамату показали, що при одночасному їх застосуванні збільшується площа під кривою концентрації топірамату на 30 %. Клінічна значущість цих змін не відома.

Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають Епірамат-Тева, може вимагати корекції дози топірамату. Топірамат не впливав на фармакокінетику рівноважних концентрацій гідрохлоротіазиду при їх одночасному застосуванні.

Результати клінічних лабораторних досліджень показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було більш суттєвим при комбінованому застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду.

Метформін

Інтерактивне дослідження показало стабільний стан фармакокінетики у плазмі здорових добровольців, що приймали одночасно метформіну 500 мг двічі на добу та топірамату 100 мг двічі на добу. Результати цього дослідження показали, що середнє значення Сmax та середнє AUC0-12h побільшали на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшилось на 20% при одночасному прийомі метформіну з топіраматом. Клінічна значущість ефекту топірамату на фармакокінетику метформіну не ясна. Коли призначають або відміняють топірамат пацієнтам під час терапії з метформіном, треба приділити значну увагу постійному спостереженню, щоб гарантувати адекватний контроль їх діабетичного стану.

 

Взаємодія з алкоголем

При вживанні алкоголю під час застосуання топірамату пригнічувальний ефект на центральну нервову систему збільшується. Тому не рекомендується застосовувати топірамат у комбінації з алкоголем або іншими депресантами центральної нервової системи.

Піоглітазон

Сумісне застосування піоглітазону з топіраматом не впливає суттєво на фармакокінетику останнього. Епірамат-Тева спричиняє спад концентрації піоглітазону на 15 %, а концентрації активної речовини (але менш сильнодіючої) гідроксі- та кето-метаболітів піоглітазону − на 16 та 60 % відповідно. Клінічна значущість цих даних невідома. При одночасному призначенні Епірамат-Тева та піоглітазону необхідно ретельно обстежити пацієнта, щоб гарантувати адекватний контроль його діабетичного стану.

Дилтіазем

Топірамат у дозі 15 мг/добу зменшує концентрацію дилтіазему та метаболіту дезацетил дилтіазему на 25 % та 18 % відповідно, але не змінює концентрацію метаболіту           N-диметил дилтіазему. Вплив топірамату може бути більшим при застосуванні препарату у вищих дозах. Лікування з дилтіаземом збільшувало концентрацію топірамату на       20 %. Ефект дилтіазему може бути вищим, якщо застосовувати топірамат у комбінації з іншими протиепілептичними засобами.

Глібенкламід (глібурид)

Супутня терапія топіраматом при повільному титруванні впродовж понад 5 тижнів та підтримуюча терапія в дозі 150 мг/добу протягом 1 тижня викликали зниження AUC24 на 25 %, а також невелике зниження загальної концентрації активних метаболітів,        4-транс-гідроксиглібуриду (М1) та 3-цис-гідроксиглібуриду (М2). Не виключено, що ефект топірамату сильніший при вищих дозах. На стабільність фармакокінетики топірамату не вплинуло одночасне застосування глібуриду. Коли топірамат додається до терапії з глібуридом або глібурид додається до терапії з топіраматом, необхідно постійно ретельно обстежувати пацієнта, щоб гарантувати адекватний контроль його діабетичного стану.

Літій

У здорових добровольців спостерігалося зниження до 18 % AUC літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незміненою при лікуванні топіраматом у дозі 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозі 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26 %. Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

Додаткові взаємодії

Топірамат не змінює концентрацію амітриптиліну. Однак топірамат збільшує на 20 % рівень концентрації активного метаболіту амітриптиліну − нортриптиліну. Клінічна значущість цих даних невідома.

Топірамат не змінює концентрацію галоперидолу. Однак топірамат збільшує на 31 % рівень концентрації активного метаболіту галоперидолу. Клінічна значущість цих даних невідома.

Не існує фармакокінетичних взаємодій між топіраматом та пропранолом, дигідроерготаміном або пізотифеном.

Топірамат не змінює фармакокінетику суматриптану (введеного підшкірним шляхом або перорально).

Недосліджувані взаємодії

Топірамат пригнічує фермент CYP2C19 і може впливати на інші речовини, які метаболізуються цим ферментом, наприклад, діазепам, імізин, моклобемід, прогуаніл, омепразол. Однак ці дані не вивчалися.

 

Одночасний прийом інгібіторів карбоангідрази (наприклад, сультіаму, зонізаміду) та топірамату не вивчався в клінічних дослідженнях. Комбіноване застосування цих компонентів може збільшувати побічні ефекти завдяки пригніченню карбоангідрази.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Епірамат-Тева – протиепілептичний лікарський засіб, що містить як діючу речовину топірамат, який належить до сульфаматзаміщених моносахаридів. Протисудомна дія препарату обумовлена трьома фармакологічними властивостями.

Топірамат знижує частоту виникнення потенціалів дії, які характерні для нейронів у стані стійкої деполяризації, що свідчить про залежність блокуючої дії препарату на натрійові канали від стану нейронів.

Топірамат потенціює активність ГАМК щодо деяких типів ГАМК-рецепторів.

Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості каїнат/АМPA-рецепторів до амінокислоти (глутамату), однак не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо NMDA-рецепторів.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. Цей фармакологічний ефект топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Ефективність топірамату у профілактиці мігрені була оцінена в двох мультицентрових, рандомізованих, подвійних сліпих плацебо контрольованих паралельних випробуваннях. Об'єднані результати випробувань, оцінюючи топірамат у дозах 50     (N=233), 100 (N=244) і 200 мг/добу (N=228), показали середній відсоток зменшення в первинній кінцевій точці ефективності, середній щомісячний рівень періодичності виникнення мігрені, 35 %, 51 % і 49 % відповідно, порівняно з 21 % для групи плацебо (N=229). Дози топірамату в 100 та 200 мг/добу статистично перевершували плацебо, в той час як відмінності для дози в 50 мг/добу порівняно з плацебо не були статистично істотними. 27 % пацієнтів, що приймали топірамат в дозі 100 мг/добу, досягли щонайменше 75 % зменшення частотності мігрені (плацебо 11 %), поки 52 % досягли щонайменше зменшення на 50 % (плацебо 23 %).

У третьому мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому паралельному дослідженні було показано, що щомісячна частота періодів мігрені (первинна кінцева точка) зменшилась на -0,8 періодів/місяць порівняно з початковим періодом при застосуванні плацебо. Скорочення при застосуванні топірамату 100 мг/добу складало    -1,6 періодів/місяць і, застосовуючи топірамат у дозі 200 мг/добу, складало                      -1,1 період/місяць. Ці відмінності не були статистично значущими.

У подальшому додатковому дослідженні не було знайдено ніяких статистично суттєвих відмінностей від аналізу первинної ефективності між топіраматом у цільовій дозі      200 мг і плацебо (зміни щомісячного рівня епізодів мігрені проти базису).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Топірамат швидко всмоктується. Після перорального застосування 400 мг топірамату максимальна концентрація досягається приблизно через 2 години. Топірамат має лінійну фармакокінетику з дозопропорційним збільшенням концентрації в плазмі при перевіреному діапазоні дози 200-800 мг/добу.

Немає даних про внутрішньовенне застосування топірамату. Виходячи з відновлення радіоактивності із сечі, середній ступінь всмоктування дози в 100 мг 14C-топірамату був щонайменше 81 %. Грунтуючись на даних аналізу сечі, біодоступність може бути оцінена приблизно у 50 %. Немає клінічно істотного ефекту їжі на топірамат. Мінливість у кінетиці − 25-35 %. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) у здорових добровольців після прийому повторної дози в 100 мг двічі на добу становить приблизно 7 μг/мл.

Розподіл

Був зафіксований середній об’єм розподілу 0,55-0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50 % від значень, що спостерігаються у чоловіків. Топірамат зв’язується з еритроцитами, але це зв’язування, можливо, досягає 3-10 μг/мл. Рівень зв’язування протеїнів плазми − 13-17 %. Немає даних щодо розподілу у спинномозкову рідину.

Метаболізм

Топірамат помірно метаболізується (приблизно 20 %) у здорових добровольців. Після одночасного застосування протиепілептичних засобів з відомими індукторами ферментів метаболізм може збільшитися до 50 %. З плазми крові, сечі і калу були виділені та ідентифіковані шість метаболітів топірамату.

Виведення

Кліренс топірамату у нирках становить приблизно 18 мл/хв. Це значно менше, ніж очікується, що вказує на тубулярну реабсорбцію топірамату. Після перорального застосування плазматичний кліренс препарату становить 20-30 мл/хв. Основним шляхом виведення незміненого топірамату та його метаболітів є нирки.

Після прийому багаторазових доз 50 мг та 100 мг топірамату два рази в день середній період напіввиведення становив приблизно 21 годину. Хворим з нормальною функцією нирок для досягнення рівноважної концентрації в плазмі може знадобитися від 4 до 8 днів. Хворим з порушенням функції нирок знадобиться 10-15 днів для досягнення рівноважної концентрації в плазмі. Кліренс топірамату з плазми та нирок у пацієнтів з порушеною функцією нирок знижений.

Спеціальні групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Порівняно з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 70 мл/хв), кліренс топірамату був на 42 % нижче у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-69 мл/хв) і на 54 % нижче у пацієнтів з тяжким порушенням (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). У деяких пацієнтів з тяжким нирковим порушенням скорочення кліренсу може бути більше. Загалом, половина звичайної добової дози рекомендується пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Показник кліренсу у плазмі крові топірамату знижується на 20-30 % у пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку

У хворих літнього віку при нормальній функції нирок кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетичні параметри у дітей, які отримують додаткову терапію, такі ж, як і в дорослих. Вони характеризуються лінійністю, кліренс препарату не залежить від дози, а рівноважні концентрації у плазмі збільшуються пропорційно дозі. Однак у дітей відмічається більш високий кліренс та відповідно коротший період напіввиведення. Тому плазмові концентрації топірамату при прийомі однакової дози (у міліграмах на кілограм маси тіла) у дітей можуть бути нижчими, порівняно з дорослими, оскільки у дорослих протиепілептичні препарати, які стимулюють печінкові ферменти, будуть знижувати рівноважні плазмові концентрації.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. З одного боку таблетки − тиснення „Т25”; з іншого боку таблетка без тиснення;

 

 

 

таблетки по 50 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору. З одного боку таблетки – риска та тиснення „Т” та „50” по обидва боки від риски, інший бік таблетки гладенький;

таблетки по 100 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору. З одного боку таблетки – риска та тиснення „Т” та „100” по обидва боки від риски, інший бік таблетки гладенький;

таблетки по 200 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою помаранчево-рожевого кольору. З одного боку таблетки – риска та тиснення „Т” та „200” по обидва боки від риски, інший бік таблетки гладенький.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці та в оригінальній упаковці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блистері з алюмінієвої фольги, по 3 блістери в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТЕВА Фармацевтікал Індастріз Лтд.

 

Місцезнаходження. Вул. ХаШикма 64, а/c 353, 44102 Кфар-Саба, Ізраїль