Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мілан Лабораторієс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Efavirenz

АТ код: J05AG03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 200 мг № 30 (30х1) у контейнерах у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 200 мг

Допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, плівкове покриття «Опадрі жовтий» 03В52874 (гіпромелоза, титану діоксид Е 171, макрогол, заліза оксид жовтий Е 172, заліза оксид червоний Е 172)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених ВІЛ-інфекцією типу І у дорослих та дітей віком від 3 років з масою тіла більше 13 кг.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10471/01/03



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЕФАМАТ

(EFAMAT)

 

Склад:   

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ефавірензу 50; 100; 200; 600 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, плівкове покриття «Опадрі жовтий» 03В52874 (гіпромелоза, титану діоксид Е 171, макрогол, заліза оксид жовтий Е 172, заліза оксид червоний Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05А G03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених             ВІЛ-інфекцією типу І у дорослих та дітей віком від 3 років з масою тіла більше 13 кг.

 

Протипоказання.

 − Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.

 − Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (стадія С за шкалою Чайл-П’ю).

 − Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавірензу.

 − Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіром та метилергоновіром), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів та появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно проводитись лікарем, що має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовують внутрішньо натщесерце.

Дорослі: рекомендована доза препарату у комбінації з інгібіторами протеаз (ІП) чи/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг на добу одноразово.

Діти з масою тіла:                        13 - 15 кг - рекомендована доза 200 мг на добу;

                                                         15 - 20 кг - рекомендована доза 250 мг на добу;

                                                         20 - 25 кг - рекомендована доза 300 мг на добу;

                                                         25 - 32,5 кг - рекомендована доза 350 мг на добу;

                                                         32,5 - 40 кг - рекомендована доза 400 мг на добу;

                                                         > 40 кг - рекомендована доза 600 мг на добу разово.

Препарат повинен призначатись тільки тим дітям, які можуть проковтнути таблетку.

Корекція дозування: якщо препарат призначають разом з вориконазолом, підримуюча доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин, доза Ефамату повинна бути зменшена на 50 %, наприклад, до 300 мг 1 раз на добу. Після припинення терапії вориконазолом початкове дозування Ефамату має бути відновлено.

Якщо Ефамат призначають разом з рифампіцином, доза Ефамату повинна бути збільшена до 800 мг/добу (для дорослих).

Застосування препарату з їжею викликає зростання концентрації його в плазмі крові, що може призвести до виникнення побічних ефектів з боку нервової системи. Для запобігання проявів побічної дії з боку нервової системи бажано протягом перших 2 – 4 тижнів приймати препарат на ніч. Цей режим застосування рекомендують пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавірензу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась, однак у зв’язку з тим, що менше 1 % кількості ефавірензу в незміненому вигляді виділяється із сечею, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюванням легкого й середнього ступення тяжкості можуть одержувати рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнти повинні ретельно обстежуватись на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із прийомом препарату, особливо з боку нервової системи.

 

Побічні реакції.

 Найпоширенішими побічними ефектами при прийомі препарату були висипання (11,6%), нудота (8,5%), головний біль (5,7%) та втома (5,5%).

Частота явищ визначається за допомогою наступного припущення: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100; < 1/10), непоширені (≥ 1/1000; < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000;           < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

 

З боку нервової системи.

Поширені: запаморочення, порушення сну (безсоння, підвищена сонливість), розлад уваги, головний біль, патологічні сновидіння.

Непоширені: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, судоми, сплутаність свідомості, патологічне мислення.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після 2 – 4 тижнів.

 

З боку органів зору.  

Непоширені:  розпливчасте бачення.

 

З боку органів слуху.

Непоширені: запаморочення.

 

З боку травної системи.

Поширені: нудота, блювання, діарея, біль у животі.

Непоширені: гострий панкреатит.

 

З боку шкіри.

Дуже поширені: висипання.

Поширені: свербіж.

Непоширені: ексудативна мультиформна еритема.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання без системних симптомів (з’являлись протягом перших двох тижнів, у більшості пацієнтів висипання проходили після місяця лікування), можливе повторне призначення препарату пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипань. При повторному призначенні рекомендовано призначати відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Дуже рідко поширені: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона; прогресуючі висипання, з подальшим відшаруванням та ураженням слизових оболонок (разом з підвищенням температури тіла), фотоалергічні дерматити.

 

З боку імунної системи.

Поширені: підвищена чутливість.

 

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Непоширені: гострий гепатит.

 

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Непоширені: гінекомастія.

 

З боку психіки.

Поширені:  депресія, занепокоєння, безсоння, патологічні сновидіння.

Непоширені: схильність до стану афекту, агресія, ейфорія, галюцинації, параноїдальні та маніакальні реакції, спроби самогубства, суїцидальне мислення.

 

Інші.

Поширені: підвищена стомлюваність.

 

Синдром реактивації імунної системи: у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) можуть почастішати запальні реакції на безсимптомний та залишковий опортуністичний патоген.

 

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що КАРТ викликає перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) в інфікованих ВІЛ пацієнтів, що включає втрату периферичної та підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального та вісцерального шару, гіпертрофію молочних залоз та накопичення жиру в спинно-шийному відділі (горб буйвола).

КАРТ пов’язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

 

Остеонекроз: є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

 

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти.

Поширені: підвищення рівня АЛТ та ACT, гамаглютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ може бути ознакою індукції ферментів.

 

Амілаза.

Дуже поширені: безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.

Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрацій амілази в сироватці крові невідомо.

Ліпіди.

Непоширені: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів. Розміри змін рівня ліпідів можуть піддаватися впливу таких факторів, як тривалість лікування, й інших компонентів антиретровірусної терапії.

 

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у пацієнтів, які одержували ефавіренз.

 

Діти: небажані явища у дітей в більшості випадків аналогічні таким які спостерігаються у дорослих. У дітей висипання зустрічаються частіше, ніж у дорослих, і частіше бувають вищого ступеня тяжкості. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії Ефаматом з метою профілактики висипань може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей рідше та у більшості випадків помірного ступеня. Спостерігались симптоми з боку нервової системи  помірної інтенсивності, головним чином – запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і жодна з них не була змушена припинити прийом препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

 

Передозування.

У пацієнтів, які помилково прийняли 600 мг Ефамату двічі на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи (у одного пацієнта спостерігалися мимовільні скорочення м’язів).

У випадку передозування препаратом лікування повинне складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму та спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату  можна застосувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає.

Оскільки Ефамат активно зв’язується з білками, діаліз не ефективний.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Перед початком лікування жінки дітородного віку повинні тестуватися на вагітність. Під час терапії вони повинні застосовувати методи бар’єрної контрацепції разом з іншими методами контрацепції (наприклад, пероральні або гормональні контрацептиви).

Під час вагітності лікування препаратом припустимо тільки у тих випадках, коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю не рекомендоване у зв’язку з потенційним ризиком передачі вірусу від матері до дитини. Ефамат екскретується у грудне молоко.

 

Діти.

Не застосовують дітям віком до 3 років з масою тіла менше 13 кг.

 

Особливості застосування. Лікування препаратом повинно бути тільки комплексним (обов’язково з іншими противірусними препаратами), при включенні препарату до комплексу потрібно враховувати можливість виникнення перехресної резистентності до вірусу.

Якщо під час лікування у складі комбінованої терапії один із препаратів відміняють у зв’язку з підозрою на непереносимість пацієнтом, необхідно розглянути можливість одночасної відмови від антиретровірусних препаратів, що входили до комплексу. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Періодична монотерапія та послідовне вторинне призначення не рекомендоване у зв’язку з вірогідністю появи мутантних вірусів, стійких до препаратів комплексу.

Препарат не бажано приймати під час вживання їжі, оскільки це може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, в свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів.

Препарат не можна застосовувати у комплексі з рослинними препаратами, до складу яких входить звіробій.

Пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію із Ефаматом, необхідно попереджувати, що терапія не запобігає ризику передачі ВІЛ через сексуальні контакти або кров. Тому вони повинні продовжувати вживати відповідні запобіжні заходи.

Судоми: у пацієнтів, які приймали Ефамат, судоми спостерігались вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які отримували супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

 

Спеціальні групи.

Захворювання печінки: оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно за участі системи цитохрому Р450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату у таких пацієнтів, слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із захворюванням печінки легкого та середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні ретельно обстежуватися щодо виявлення небажаних явищ, пов’язаних з прийомом препарату, та періодично проводити лабораторні дослідження оцінки стану печінки.

Ефамат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки, особливо із хронічним гепатитом В або С. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень під час отримання КАРТ істотно підвищується й повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення при захворюваннях печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, необхідно зважити можливу користь від продовження терапії препаратом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.

 

Ниркова недостатність: фармакокінетика препарату в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1% кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому в таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

 

Симптоми з боку нервової системи:  особливу увагу слід звернути на пацієнтів, які мають схильність до депресії чи інших психічних розладів, а також на тих, хто приймає протисудомні засоби. Зважаючи на те, що одним  із поширених проявів побічної дії є розлад психічного стану, потрібно повідомляти пацієнтам, що при виникненні суїцидальних думок, галюцинацій, психозу тощо їм потрібно негайно повідомити про це лікаря, щоб він міг визначити співвідношення очікуваного терапевтичного ефекту/можливого ризику проявів побічної дії при подальшій терапії препаратом.

 

Ефамат не застосовують пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Ефамат може викликати сонливість, розсіювання уваги і/або запаморочення, тому під час застосування препарату слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренз є індуктором CYP3А4, тому при одночасному прийомі препаратів, які є субстратами CYP3А4, можливе зниження їх концентрації в плазмі.

Препарат не повинен застосовуватися одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном).

Інгібітори протеази

Ефавіренз/ампренавір. При прийомі ефавірензу разом з ампренавіром (600 мг двічі на добу) та ритонавіром (100 або 200 мг двічі на добу) коригування дози не потрібне.

При одночасному прийомі ефавірензу з ампренавіром та нелфінавіром коригування дози не потрібне для жодного з препаратів.

Прийом ефавірензу одночасно з ампренавіром та саквінавіром не рекомендовано, оскільки вплив на обидва ІП значно знизиться.

Немає ніяких рекомендацій по дозуванню при одночасному прийомі ампренавіру  та іншого ІП з ефавірензом для дітей та пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю мають уникати прийому таких комбінацій ліків.

Ефавіренз/індинавір – зменшується площа під кривою «концентрація час» (AUC) та максимальної концентрації (Сmax) індинавіру, приблизно на 31 % та 40% відповідно. Тому рекомендована доза індинавіру в комбінації з ефавірензом має становити 1000 мг кожні                   8 годин. Корекція дози ефавірензу не потрібна.

Ефавіренз/лопінавір/ритонавір. При комбінованому застосуванні препарату та двох НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на добу дали однакові концентрації лопінавіру в плазмі порівняно з прийомом 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на добу без ефавірензу (дані за тривалий період часу). При одночасному прийомі з ефавірензом потрібно збільшити дозу лопінавіру/ритонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл сиропу двічі на добу замість 3 капсул/5 мл сиропу  двічі на добу). Це варто робити обережно, оскільки таке коригування дози може бути недостатнім для деяких пацієнтів.

Ефавіренз/нелфінавір. При одночасному прийомі з препаратом AUC та Cmax нелфінавіру збільшується на 20 % та 21 % відповідно. Взагалі, така комбінація переносилась добре, і у коригуванні дози при одночасному прийомі ефавірензу та нелфінавіру не було потреби. 

Ефавіренз/ритонавір – при вивченні одночасного прийому ритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та  ефавірензу (600 мг один раз на добу/на ніч) комбінація погано сприймалася не- інфікованими пацієнтами та призводила до збільшення частоти виникнення клінічно не- бажаних ефектів (запаморочення, нудота, блювання, парестезія) та відхилення лабораторних показників (збільшення активності печінкових трансаміназ).

Тому така комбінація не рекомендована.

Ефавіренз/саквінавір. При прийомі саквінавіру (1200 мг тричі на добу, м’які капсули) з ефавірензом , AUC та Cmax саквінавіру знизились на 62 % та 50% відповідно. Застосування препарату у комбінації з саквінавіром як єдиного ІП не рекомендовано.

Ефавіренз/саквінавір/ритонавір. Даних про можливу взаємодію препарату із комбінацією саквінавір/ритонавір немає.

 

 

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ).

Взаємодія між ефавірензом та комбінацією зидовудину та ламівудину проводилась на           ВІЛ-інфікованих пацієнтах. Ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій помічено не було. Це пов’язано з тим, що НІЗТ метаболізуються іншим способом, ніж ефавіренз, а тому не повинні конкурувати за ті ж метаболічні ферменти та шляхи виведення.

 

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ніякі взаємодії препарату та інших ННІЗТ не проводились і можлива фармакокінетична чи фармакодинамічна взаємодія невідома.

 

Протимікробні засоби.

Рифампіцин.  При прийомі з рифампіцином потрібно збільшити дозу ефавірензу до                  800 мг/добу, коригування дози рифампіцину не потрібно.

 

Макролідні антибіотики.

Азитроміцин. При прийомі одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз ефавірензу ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій не виникло. При комбінованому прийомі ефавірензу та азитроміцину коригування дози не потрібно.

Кларитроміцин. Одночасний прийом 400 мг ефавірензу один раз на добу із кларитроміцином по 500 мг через кожні 12 годин протягом семи днів викликав значний вплив ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. Клінічне значення зміни рівнів концентрації кларитроміцину в плазмі не встановлено.

Коригування дози препарату при одночасному прийомі з кларитроміцином не потрібно.

Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, не досліджувались у комбінації з ефавірензом.

 

Протигрибкові засоби.

Вориконазол. Одночасний прийом ефавірензу (400 мг на добу) та вориконазолу (200 мг двічі на добу) призводив до двох типів взаємодій. AUC та Cmax  вориконазолу знизилися, в середньому, на 77 % та 61 % відповідно, у той час як у другому випадку AUC та Cmax  ефавірензу підвищилися, в середньому, на 44 % та 38 % відповідно. Одночасне застосування ефавірензу та стандартних доз вориконазолу протипоказане.

Надалі одночасний прийом ефавірензу (300 мг на добу) та вориконазолу (200 мг двічі на добу) призводив до зниження AUC вориконазолу на 7 % та підвищення Cmax  на 23 % порівняно з прийомом тільки 200 мг вориконазолу двічі на добу. Розбіжності в результатах не були визнані клінічно значущими. AUC ефавірензу збільшилась на 17 % та Cmax  було еквівалентно при прийомі тільки ефавірензу у дозі 600 мг на добу. При призначенні ефавірензу з вориконазолом підтримуюча доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг двічі на добу, а доза ефавірензу знижена на 50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вориконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавірензу.

Ітраконазол. Одночасне застосування ефавірензу (600 мг на добу) з ітраконазолом (200 мг кожні 12 годин) призводило до зниження AUC, Cmax, Cmіn ітраконазолу та гідроксітраконазолу на 37 %, 35 % та 43 % відповідно порівняно з призначенням тільки ітраконазолу. Фармакокінетика ефавірензу не змінювалася. Оскільки не були розроблені рекомендації з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.

Інші протигрибкові препарати. При комбінованому прийомі ефавірензу та флуконазолу ніяких клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій не було помічено. Можливу взаємодію препарату та інших протигрибкових засобів, таких як кетоконазол, не досліджували.

 

Антациди/фамотидин. Ні антациди гідроксиду алюмінію/магнію, ні фамотидин не змінили абсорбцію ефавірензу. Ці дані говорять про те, що зміна шлункового рН із прийомом інших лікарських засобів не повинна впливати на абсорбцію ефавірензу.

 

Пероральні контрацептиви. При лікуванні препаратом разом з пероральними контрацептивами досліджено лише фармакокінетику етинілестрадіолу. AUC одиничної дози етинілестрадіолу збільшилась (37%) після багаторазових доз ефавірензу. Значних змін Cmax етинілестрадіолу помічено не було. Оскільки можлива взаємодія ефавірензу з пероральними контрацептивами належно не вивчена, потрібно користуватися надійним методом бар’єрної контрацепції на додаток до пероральних контрацептивів.

 

Протисудомні засоби.

Карбамазепін: одночасне застосування ефавірензу (600 мг 1 раз на добу) та карбамазепіну (400 мг 1 раз на добу) призводило до двох типів взаємодій. AUC, Cmax і Cmіn  карбамазепіну знизилися на 27 %, 20 % та 35 % відповідно, у той час як AUC, Cmax  і Cmіn ефавірензу знизилися на 36 %, 22 % та 47 % відповідно. AUC, Cmax і Cmіn  активного метаболіту карбамазепіну епоксиду залишилися незміненими. Рівні карбамазепіну в плазмі крові повинні періодично перевірятися. Щодо одночасного застосування високих доз цього препарату, даних та відповідно рекомендацій дозування немає, тому необхідно розглядати можливість альтернативного лікування.

Ніяких даних про можливу взаємодію ефавірензу з фенітоїном, фенобарбіталом, а також будь-якими іншими протиконвульсивними засобами немає. При прийомі препарату разом з цими засобами існує можливість зменшення чи збільшення концентрацій кожного з них в плазмі, тому слід проводити періодичні перевірки рівня плазми. Спеціальні вивчення взаємодії ефавірензу з вігабартином або габапентином не проводилися.

 

Препарати, що знижують рівень ліпідів.

Одночасне призначення ефавірензу та інгібіторів ГАМК-КоА редуктази – аторвастатину, правастатину або симвастатину призводило до зниження концентрацій статинів у плазмі. Необхідно періодично перевіряти рівень холестерину.  Немає необхідності в корекції дози ефавірензу. Може бути рекомендована корекція дози статинів (див. Інструкцію для застосування цих препаратів).

 

Інші взаємодії.

Метадон. Спільний прийом ефавірензу та метадону викликав зниження рівнів метадону в  плазмі та ознаки опіатної абстиненції. Для послаблення цих симптомів було збільшено дозу метадону в середньому на 22 %. Пацієнтів необхідно перевіряти на ознаки абстиненції та збільшувати дозу метадону для послаблення даного синдрому.

 

Звіробій. При спільному прийомі  препаратів, виготовлених з трави звіробою (Hypericum perforatum), може зменшуватись рівень концентрації ефавірензу в плазмі. Це відбувається через індукцію метаболічних ферментів та транспортних білків травою звіробою. Препарати із трав, що містять звіробій, не слід приймати одночасно з ефавірензу. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, перервіть лікування, перевірте рівні вірусів та, якщо можливо, рівні ефавірензу. Рівні ефавірензу можуть збільшитись при відмові від звіробою, і може знадобитись корекція дозування препарату. Стимулююча дія звіробою може тривати як мінімум 2 тижні після відміни лікування.

 

Антидепресанти.

При комбінованому прийомі ефавірензу та пароксетину ніяких клінічно суттєвих впливів на фармакокінетичні параметри помічено не було. Ніяких коригувань дози ні для препарату, ні для пароксетину при комбінованому прийомі не потрібно.

Флуоксетин має схожий метаболічний шлях з пароксетином, наприклад, сильна пригнічувальна дія CYP2D6, очікується, що у флуоксетину буде такий же брак взаємодії. Сертралін, субстрат CYP3А4 фармакокінетику ефавірензу значно не змінює. Ефавіренз знизив Cmax сертраліну, С24 та AUC на 28,6 та 46,3%. Виходячи з клінічної реакції, необхідно збільшувати дозу сертраліну.

 

Цетиризин. Препарат зменшив AUC та Cmax  цетиризину на 24 %, але не змінив його AUC. При спільному прийомі препарату та цетиризину для жодного з них не потрібно коригування дози.

 

Лоразепам. Ефавіренз збільшив Cmax та AUC лоразепаму на 16,3 % та 7,3% відповідно. При спільному прийомі препарату та лоразепаму для жодного з них не потрібно коригування дози.

 

Блокатори кальцієвих каналів.

Одночасне застосування ефавірензу (600 мг 1 раз на добу) та дилтіазему (240 мг 1 раз на добу) знижувало показники AUC, Cmax і Cmіn  дилтіазему на 69 %, 60 % та 63 % відповідно; знижувало показники AUC, Cmax і Cmіn  дизацетелдилтіазему на 75 %, 64 % та 62 % відповідно; знижувало показники AUC, Cmax і Cmіn N-диметилдилтіазему на 37 %, 28 % та 37 % відповідно, порівняно з призначенням тільки дилтіазему. При корекції дози дилтіазему необхідно керуватися клінічною відповіддю (див. Інструкцію по медичному застосуванню дилтіазему). Хоча фармакокінетичні параметри ефавірензу були трохи занижені (11 – 16 %), ці зміни не вважаються клінічно значущими й, таким чином, немає потреби в корекції дози ефавірензу при призначенні разом з дилтіаземом.

Немає даних про можливу взаємодію ефавірензу з іншими блокаторами кальцієвих каналів, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP3A4 (наприклад, верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін). При призначенні ефавірензу разом з одних із цих препаратів можливе зниження плазмових концентрацій блокаторів кальцієвих каналів. При корекції дози дилтіазему необхідно керуватися клінічною відповіддю (див. Інструкцію по медичному застосуванню блокаторів кальцієвих каналів).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ефамат - противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу  імунодефіциту людини типу I (ВІЛ). Дія препарату пов’язана з конкурентним впливом щодо нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.

Фармакокінетика. Абсорбція. Максимальна концентрація ефавірензу на рівні 1,6 – 1,9 µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату у одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення Сmax та AUC, пов’язане з розміром дози, спостерігається до 1600 мг, підвищення Сmax та AUC при підвищенні дози від 200 до 400 та 600 мг – пропорційне; при прийомі дози вище ніж 600 мг на добу підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання.

Час досягнення Сmax в плазмі (3-5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6-7 днів.  При прийомі будь-якої дози з їжею Сmax та AUC підвищуються, ніж для тієї ж дози за умови прийому натще.

Розподіл. Препарат легко зв’язується з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) – 99,5-99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкоронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є CYP3А4 та CYP2В6. Препарат чинить спрямовану дію на ізоферменти цитохрому  Р450: інгібує 2С9, 2С19, 3А4, а в концентраціях значно вищих терапевтичних інгібує CYP2D6 та CYP1А2, стимулює індукцію  CYP2Е1 та CYP3А4, що, в свою чергу, призводить до прискорення власного метаболізму.

Виведення. В Ефамату порівняно довгий час напіввиведення - 52-76 годин після прийому одноразової дози та 40-50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14-34 % виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1% - у незміненому вигляді) та 16-34% - із калом.

У пацієнтів із складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що означає можливість більшого накопичення.

У пацієнтів дитячого віку фармакокінетика ефавірензу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведене залежно від маси тіла дитини), стабільне Сmax було 14,1 µМ, Сmin - 5,6 µМ, AUC - 216 µМ.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико–хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, овальної форми, персикового кольору із написом:

-   «1X» з одного боку та «М» - з другого – для дози 50 мг;

-    «2X» з одного боку та «М» - з другого – для дози 100 мг;

-   «МX» з одного боку та «А516» - з другого – для дози 200 мг;

-   «М109» з одного боку та без напису - з другого – для дози 600 мг.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці.

Упаковка.

Пластиковий контейнер білого кольору, що містить 30 таблеток, вкритих оболонкою, закупорений герметичним вкладишем та загвинчений пластиковою кришкою з контролем першого розкриття, 1 контейнер у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

«Матрікс Лабораторієс Лімітед».

 

Місцезнаходження.

F - 4, F - 12, Малегаон, М.І.Д.К., Сіннар, Нашик - 422113, Махараштра, Індія.