Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мілан Лабораторієс Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Didanosine

АТ код: J05AF02

Форма випуску: Капсули кишково-розчинні по 125 мг № 30 у контейнерах у пачці

Діючі речовини: 1 капсула містить диданозину 125 мг

Допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят тип А, натрію карбоксиметилцелюлоза; натрію цитрат, натрію лаурилсульфат; гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, сополімер метакрилової кислоти, диетилфталат, кремнію діоксид колоїдний безводний;
капсула желатинова: желатин, натрію лаурилсульфат, титану діоксид Е 171; заліза оксид червоний Е 172, заліза оксид жовтий Е 172 (для 200 мг, або 250 мг, або 400 мг).

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція типу І (у складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними препаратами).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10414/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

НИЗОНАДИД

(NISONADID)

Склад: 

діюча речовина: 1 капсула містить диданозину 125, 200, 250, 400 мг;

допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят тип А, натрію карбоксиметилцелюлоза; натрію цитрат, натрію лаурилсульфат; гідроксипропілметилцелюлоза, тальк, сополімер метакрилової кислоти, диетилфталат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

капсула желатинова: желатин, натрію лаурилсульфат, титану діоксид Е 171; заліза оксид червоний Е 172, заліза оксид жовтий Е 172 (для 200 мг, або 250 мг, або 400 мг).

 

Лікарська форма. Капсули кишково-розчинні.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А F02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-інфекція типу І (у складі комбінованої терапії з іншими антиретровірусними препаратами).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.

Дитячий вік до 6 років.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо, натще. Бажано приймати капсули принаймні за 2 години до вживання їжі або через 2 години після вживання їжі, запиваючи невеликою кількістю води (приблизно 100 мл). Капсулу не розжовувати та не відкривати.

Препарат можна приймати 1 - 2 рази на добу у відповідності до рекомендованої дози.

Пацієнти з масою тіла > 60 кг. Рекомендована добова доза становить 400 мг диданозину.

Пацієнти з масою тіла < 60 кг. Рекомендована добова доза становить 250 мг диданозину.

Пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується зниження дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату залежно від рівня кліренсу креатиніну.

 

* Застосування меншої дози диданозину в іншій лікарській формі з можливістю такого дозування.

Якщо пацієнту призначений гемодіаліз, то добову дозу препарату слід приймати після гемодіалізу. Потреби в додатковій дозі препарату немає. У дні, коли діаліз не проводиться, препарат слід приймати у звичайному режимі.

Якщо пацієнт випадково пропустив прийом препарату, необхідно прийняти в наступний раз звичайну дозу. Не потрібно подвоювати дозу для відновлення пропущеної.

Корекція дозування при порушенні функції печінки. При призначенні препарату пацієнтам при порушенні функції печінки необхідно знизити дозу препарату, однак точних рекомендацій щодо зміни дози препарату у подібних випадках немає (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дозування для пацієнтів літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків порушення функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів.

Діти віком від 6 років.

Рекомендована добова доза розраховується відносно площі поверхні тіла і становить 240 мг/м2 (180 мг/м2 у комбінації із зидовудином).

Для дітей з порушенням функції нирок точних рекомендацій щодо коригування дози препарату немає, але можливо зниження дози та/або збільшення інтервалу між прийомами препарату.

 

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням диданозину або інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ, чи є результатом самої хвороби.

Не виключається вірогідність виникнення панкреатиту різного ступеня тяжкості (< 1 %), включаючи летальний результат, який може розвинутись на різних етапах лікування. Метаболічні розлади, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія, можуть виникнути при комбінованому лікуванні, до складу якого входить диданозин.

Як правило, панкреатит частіше виникав у хворих, які раніше його перенесли. Перерозподіл жирових відкладень та ліпоатрофія частіше асоціювалися з одночасним застосуванням диданозин + ставудин.

Частоту виникнення побічних ефектів класифіковано за такою схемою: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).

З боку нервової системи: поширені – периферична нейропатія, яка зазвичай супроводжується двостороннім симетричним відчуттям оніміння кінцівок: поколювання та біль у ступнях ніг та менше - у кистях рук, головний біль.

З боку органів зору: поширені – сухість в очах, депігментація сітківки ока, неврит зорового нерва.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку травної системи: дуже поширені – діарея; поширені – нудота, блювання, абдомінальний біль, метеоризм, сухість у ротовій порожнині, гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри: поширені – шкірний висип.

Інші загальні розлади: поширені – втомлюваність, астенія, алопеція, озноб, анорексія, запалення слинних залоз, артралгія, міалгія, гіпербілірубінемія, рабдоміоліз, міопатія.

Лабораторні дослідження.

Відхилення лабораторних показників (шкала 3 - 4), включаючи підвищення рівня ліпази на 5 %, підвищення AЛT  на 6 %, підвищення АСТ на 5 %, підвищення рівня  сечової кислоти на 2 %, підвищення рівня білірубіну на 1 %. Нейтропенія (шкала 3 - 4) – у 2 % пацієнтів, анемія і тромбоцитопенія – у < 1 %.

Діти. Профіль безпеки при застосуванні препарату у дітей в цілому був таким самим, як і у дорослих. 

 

Передозування.

Симптоми: панкреатит, периферична нейропатія, діарея, гіперурикемія, порушення функції печінки.

У подібних випадках призначається гемодіаліз (за 3 - 4 години гемодіалізу кількість диданозину зменшується на 20 - 35 %). Терапія симптоматична.

 

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

При комбінованому застосуванні препарату із ставудином у період вагітності може розвинутися лактатацидоз. Тому застосування  препарату в цей період можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері буде явно перевищувати можливий ризик для плода.

Препарат може проникати в грудне молоко. Тому матерям не рекомендується годувати груддю, якщо вони приймають препарат. ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати  дитину груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 6 років.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом має проводитись під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ, та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів. Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через заражену кров і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Панкреатит. У пацієнтів, що лікувалися диданозином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. За наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або зміни біохімічних показників, що вказують на розвиток панкреатиту, необхідно відмінити препарат до виключення діагнозу «панкреатит».

Периферична нейропатія. З обережністю призначають пацієнтам з діагнозом в анамнезі на патологію периферичної нервової системи. Периферична нейропатія зазвичай супроводжується двобічним відчуттям оніміння кінцівок, поколюванням та болем у ступнях ніг та кистях рук. Слід вжити відповідних заходів щодо виключення факторів ризику розвитку нейропатії.

Орган зору. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах рідко спостерігались зміни у сітківці ока та зі сторони враження зорового нерва. Офтальмологічне обстеження має проводитись через кожні 6 місяців.

Лактатацидоз. Ризик розвитку молочнокислого ацидозу, виражених гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Вони можуть виникнути через декілька місяців лікування та призвести до фатального наслідку, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі. Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактатацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактатацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Захворювання печінки. З особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом  гепатит В і С (які лікуються відповідними лікарськими засобами)  або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки. Під час лікування препаратом необхідно контролювати рівень ферментів печінки. При клінічно суттєвому перевищенні рівня ферментів печінки лікування треба припинити. При швидкому підвищенні рівня амінотрансфераз може виникнути потреба у повному припиненні лікування будь-якими нуклеозидними аналогами.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, потрібно розглянути питання про заміну диданозину на альтернативний препарат.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи – різний. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні не відомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Oстеонекроз. Хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли,  особливо  у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, в цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Вплив на мітохондрії. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, котра зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на випадок можливого ураження мітохондрій.

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під наглядом лікаря.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У період застосування препарату слід утриматись від керування автотранспортом і виконання роботи, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з ним при систематичному прийомі AUC (площа під кривою «концентрація-час») диданозину зростає у середньому до 111 %. При застосуванні диданозину за 2 години до ганцикловіру, а не одночасно з ним, площа під кривою AUC диданозину незначно знизилась (21 %), при цьому не відмічалось змін у функціонуванні нирок ні для одного із препаратів.

Не рекомендовані комбінації препарату із рибавірином (із ставудином або без), оскільки відомо про ряд побічних ефектів (у т.ч. периферійна невропатія, панкреатит, симптоматичний лактатацидоз та невиліковані хвороби печінки).

При застосуванні препарату у комбінації з гідроксисечовиною та ставудином посилюється ризик розвитку панкреатиту та ліподистрофії, тому такі комбінації не рекомендовані до застосування.

Капсули Низонадид не містять речовин, що нейтралізують кислоту, тому відсутній ризик взаємодії між іншими лікарськими засобами, на всмоктування яких впливає кислотність шлункового вмісту. Не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між диданозином та ципрофлоксацином, індинавіром, кетоконазолом, інтраконазолом та флуконазолом.

При застосуванні препарату за 2 години до тенофовіру або одночасно з ним AUC диданозину зростає, у середньому, до 48 % та 60 % відповідно. Незначне підвищення AUC диданозину           (на 44 %) відмічалось при прийомі таблеток, що буферизують, за 1 годину до прийому тенофовіру. У обох випадках фармакокінетичні показники тенофовіру залишались незмінними. Сумісне призначення диданозину та тенофовіру не рекомендовано.

Комплексне застосування диданозину та алопуринолу не рекомендовано, оскільки при одночасному застосуванні алопуринол значно збільшує рівень Сmax і AUC диданозину, на 105 % та 71 % відповідно. Фермент ксантиноксидаза впливає на метаболізм диданозину, тому інші інгібітори цього ферменту можуть значно підвищити дію диданозину, що відповідно підвищить ризик прояву побічних ефектів.

На період прийому препарату слід утримуватися від вживання алкоголю, тому що у комбінації з алкоголем зростає ймовірність розвитку панкреатиту.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Низонадид – противірусний засіб, активний щодо вірусу  імунодефіциту людини (ВІЛ).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Диданозин швидко і повністю абсорбується з кишечнику за рахунок фіксованого вивільнення. Капсули слід приймати натще, прийом капсул під час їжі зменшує Сmax (максимальна концентрація) на 46 %, а AUC – на 19 %. Прийом капсул під час їжі, за 1 годину перед прийомом або через 2 години після прийому їжі призводить до істотного зниження Сmax та AUC порівняно з прийомом натще.

Прийом препарату з йогуртом або яблучним мусом істотно знижує AUC та Сmax порівняно з прийомом натще. У пацієнтів, які отримували диданозин, капсули кишково-розчинні, 400 мг один раз на день натще, AUC становила 2432 ± 919 мкг*год/мл (38 %) (середня величина ± SD [CV]) та Сmax – 933 ± 434 мкг/мл (47%).

Розподіл. Незначна частина диданозину зв’язується з білками плазми крові, майже                половина – із форменими елементами крові. Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Середнє співвідношення концентрації активної речовини препарату у спинномозковій рідині до її концентрації у плазмі крові через 4 години після перорального прийому становить 0,39 ± 0,06.

Виведення. Середній період напіввиведення – приблизно 1,4 години. Нирковий кліренс становить 50 % від загального кліренсу (800 мл/хв), що вказує на активну канальцеву секрецію та клубочкову фільтрацію при виведенні диданозину нирками. Виведення диданозину із сечею становить приблизно 20 % від прийнятої дози. При прийомі препарату протягом 4 тижнів кумуляції диданозину в організмі не спостерігалось.

При порушенні функції печінки. Метаболізм диданозину залежить від ступеня порушення функції печінки, тому може знадобитися зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При порушенні функції нирок. Після прийому препарату період напіввиведення збільшується, у середньому, від 1,4 години (при нормальній функції) до 4,1 години (при тяжкому порушенні функції).  У перитонеальній діалізній рідині диданозин не виявлявся, але при гемодіалізі через 3 - 4 години концентрація диданозину у плазмі крові становила від 0,6 до 7,4 % від уведеної дози.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули:

кришечка  та  корпус  білого  кольору  з написом «М159», нанесеним чорними чорнилами – доза 125 мг;

кришечка жовтого, корпус білого кольору з написом «М160», нанесеним чорними чорнилами на кришечці та корпусі – доза 200 мг;

кришечка та корпус жовтого кольору з написом «М161», нанесеним чорними чорнилами – доза 250 мг;

кришечка білого кольору, корпус жовтого кольору з написом «М162», нанесеним чорними чорнилами – доза 400 мг.

Вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору, вкриті кишково-розчинною оболонкою.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30° С, в оригінальній упаковці.

 

Упаковка.

По 30 капсул у пластиковому контейнері білого кольору, загвинченому пластиковою кришкою з контролем першого розкриття.

1 пластиковий контейнер у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

«Мілан Лабораторієс Лімітед».

 

Місцезнаходження.