Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Санофі Вінтроп Індастріа, Франція

Міжнародна непатентована назва: Dronedarone

АТ код: C01BD07

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 400 мг № 20 (10х2), № 50 (10х5), № 60 (10х6), № 100 (10х10)

Діючі речовини: 1 таблетка містить дронедарону гідрохлориду в перерахунку на дронедарон 400 мг

Допоміжні речовини: гіпромелоза (6 мПа.с), крохмаль кукурудзяний, кросповідон (тип А), полоксамер 407, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, титану діоксид (E 171), макрогол 6000, віск карнаубський

Фармакотерапевтична група: Антиаритмічні препарати

Показання: Мультак® показаний для підтримання синусового ритму після успішної кардіоверсії у дорослих клінічно стабільних пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою фібриляцією передсердь (ФП). У зв’язку з його профілем безпечності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування») Мультак® потрібно призначати тільки після розгляду альтернативних підходів до лікування. Мультак® не слід призначати пацієнтам з лівошлуночковою систолічною дисфункцією або пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність чи мають епізоди серцевої недостатності в анамнезі.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10412/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МУЛЬТАК®

(MULTAQ®)

 

Склад:

діюча  речовина: дронедарон;

1 таблетка містить дронедарону гідрохлориду в перерахунку на дронедарон 400 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза (6 мПа.с), крохмаль кукурудзяний, кросповідон (тип А), полоксамер 407, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, титану діоксид (E 171), макрогол 6000, віск карнаубський.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антиаритмічні засоби. Код ATC С01В D07.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Мультак® показаний для підтримання синусового ритму після успішної кардіоверсії у дорослих клінічно стабільних пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою фібриляцією передсердь (ФП). У зв’язку з його профілем безпечності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування») Мультак® потрібно призначати тільки після розгляду альтернативних підходів до лікування. Мультак® не слід призначати пацієнтам з лівошлуночковою систолічною дисфункцією або пацієнтам, які страждають на серцеву недостатність чи мають епізоди серцевої недостатності в анамнезі.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Атріовентрикулярна блокада другого або третього ступенів, повна блокада лівої ніжки пучка Гіса, дистальна блокада, дисфункція синусового вузла, порушення провідності у передсердях або синдром слабкості синусового вузла (за винятком випадків застосування одночасно з функціонуючим водієм ритму).

Брадикардія <50 ударів на хвилину (уд/хв).

Постійна ФП з тривалістю ≥ 6 місяців (або з невідомою тривалістю), якщо лікар прийняв рішення припинити спроби відновлення синусового ритму.

Пацієнти з нестабільною гемодинамікою.

Серцева недостатність або лівошлуночкова систолічна дисфункція в анамнезі або існуюча на даний момент.

Пацієнти з токсичними ураженнями печінки або легень, пов’язаними із попереднім застосуванням аміодарону.

Одночасне призначення разом з інгібіторами цитохрому 450 (CYP) 3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон, циклоспорин і ритонавір.

Лікарські засоби, що викликають двонаправлену веретеноподібну шлуночкову тахікардію, наприклад, фенотіазини, цисаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, терфенадин і певні оральні макроліди (наприклад еритроміцин), антиаритмічні засоби класу I та III).

Інтервал QTc, визначений за допомогою формули Базетта: ≥ 500 мс.

Тяжка печінкова недостатність.

Тяжка ниркова недостатність (CrCl < 30 мл/хв).

 

Спосіб застосування та дози. Лікування потрібно ініціювати  і моніторувати  тільки під наглядом фахівця.

Лікування  препаратом Мультак®  можна розпочинати за амбулаторних умов.

Дорослим рекомендована доза становить 400 мг двічі на добу.  Застосовують по 1 таблетці вранці та ввечері під час вживання їжі.

Не слід запивати таблетки Мультак®  грейпфрутовим соком.

У випадку пропуску дози пацієнти повинні приймати наступну дозу згідно з визначеною схемою і не повинні подвоювати дозу.

Перед початком застосування препарату Мультак® слід припинити лікування антиаритмічними засобами класу I або III  (флекаїнід, пропафенон, хінідин, дизопірамід,  дофетилід, соталол, аміодарон).

Дані про оптимальний час переходу з аміодарону на Мультак®  наразі обмежені. Слід мати на увазі, що дія аміодарону після припинення його застосовування може продовжуватися тривалий час у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення. Якщо передбачається перехід на  Мультак®, то його потрібно здійснювати  під наглядом фахівця.

Діти та підлітки. Досвіду  застосування  дітям  і підліткам до 18 років  немає. Тому препарат  Мультак®  не рекомендується до застосування цій  групі пацієнтів.

Особи літнього  віку. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу для осіб літнього віку та молодших пацієнтів були порівняними.

У пацієнтів віком ≥ 75 років із супутніми захворюваннями слід дотримуватися обережності. Хоча в рамках дослідження фармакокінетики за участю здорових добровольців експозиція препарату в плазмі крові у жінок літнього віку була підвищеною, коригування дозування не вважається потрібним.

Печінкова недостатність. Мультак® протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю через відсутність відповідних даних.  Пацієнти з легкою або помірною печінковою недостатністю корекції дози не потребують.

Ниркова недостатність. Мультак®  протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою ниркової недостатності (кліренс креатиніну (CrCl) <30 мл/хв). Пацієнти з іншими формами ниркової недостатності корекції дози не потребують.

 

Побічні реакції. 

Профіль  безпеки дронедарону в дозі 400 мг двічі на добу для пацієнтів  з фібриляцією передсердь (ФП) або тріпотінням передсердь (ТП) був встановлений у 5 плацебо-контрольованих дослідженнях. У них були рандомізовані та отримали лікування загалом 6285 пацієнтів,  3282 з яких лікувалися дронедароном по 400 мг двічі на добу, а 2875 - отримували плацебо.

Середній час лікування в цих дослідженнях становив 13 місяців. У дослідженні ATHENA   максимальна тривалість періоду подальшого спостереження  становила 30 місяців.

Оцінка залежності частоти виникнення будь-яких побічних ефектів та серйозних побічних ефектів, спричинених  лікуванням, від таких факторів, як стать та вік, показала залежність від статі (жіноча стать).

Під час клінічних досліджень передчасного припинення лікування через появу побічних реакцій потребували 11,8% пацієнтів, які отримували дронедарон, та 7,7% пацієнтів групи плацебо. Найчастішою причиною припинення терапії препаратом Мультак® були шлунково-кишкові розлади (3,2%  пацієнтів проти 1,8% у групі плацебо).

У всіх 5 дослідженнях під час отримання дронедарону по 400 мг двічі на добу найчастіше спостерігалися такі побічні ефекти, як діарея, нудота і блювання, втомлюваність і астенія.

У таблиці  представлені побічні реакції, що спостерігалися в пацієнтів з ФП або ТП під час прийому дронедарону в дозі 400 мг двічі на добу, класифіковані за класом системи органів та за зниженням частоти їх виникнення.

Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко  (< 1/10 000).

У межах кожної групи за частотою виникнення побічні ефекти  представлені в порядку зниження ступеня їхньої  тяжкості.

Побічні реакції на лікарський засіб                                                                                           

·                    *Підвищений рівень креатиніну в крові ≥ 10% через п’ять днів після початку лікування

·                    #Подовження інтервалу QTc, розрахованого за формулою Базетта (> 450 мс у чоловіків і > 470 мс у жінок).

Крім того, спостерігалися анафілактичні реакції, в тому числі ангіоневротичний набряк.

Опис деяких побічних реакцій. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень в групі пацієнтів, які приймали дронедарон, застійна серцева недостатність виникала з частотою, подібною до такої у групі плацебо (відповідно 11,2 % та  10,9 %). Цей показник потрібно розглядати в контексті загалом властивого пацієнтам з ФП збільшення частоти випадків застійної серцевої недостатності. Про випадки застійної серцевої недостатності також повідомлялося за даними постмаркетингового нагляду (частота невідома) (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень у 0,6% пацієнтів групи прийому дронедарону спостерігалися побічні явища з боку легень порівняно з 0,8% пацієнтів групи плацебо. Про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи пневмоніт і легеневий фіброз, повідомлялося за даними постмаркетингового нагляду (частота невідома). Частина цих пацієнтів раніше приймала  аміодарон (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Передозування.

Невідомо, чи може дронедарон і/або його метаболіти виводитися шляхом діалізу (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).

Специфічний антидот відсутній. У випадку передозування необхідно, окрім стандартних підтримуючих заходів, також моніторувати серцевий ритм та артеріальний тиск пацієнта. У разі передозування лікування має бути підтримуючим та спрямованим на полегшення симптомів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дотепер  належних доказових даних щодо застосування дронедарону у вагітних жінок немає. За результатами експериментальних досліджень на тваринах було показано токсичність препарату по відношенню до репродуктивних функцій (тератогенність у тварин). Тому дронедарон протипоказаний  вагітним жінкам.

Жінки репродуктивного  віку під час лікування дронедароном повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується дронедарон і його метаболіти у грудне молоко людини.

Доступні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на тваринах показали наявність дронедарону і його метаболітів у грудному молоці. Ризик для новонароджених/немовлят не можна  виключити.

Рішення про те,  припиняти годування груддю  чи припиняти/утримуватися від лікування препаратом Мультак®, потрібно приймати з урахуванням переваг годування груддю для дитини і  лікування для жінки.

Фертильність. Дронедарон не впливав на фертильність у  дослідженнях на тваринах.

 

Діти. Досвід застосування у дітей і підлітків до 18 років  відсутній. Тому препарат  Мультак®  не рекомендується  застосовувати цій групі  пацієнтів.

 

Особливості застосування.

При застосуванні дронедарону рекомендується здійснювати ретельний моніторинг шляхом регулярної оцінки функції серця, печінки і легень (див. нижче). У випадку рецидиву ФП слід розглянути доцільність припинення застосування дронедарону. Під час проходження курсу лікування застосування дронедарону потрібно припинити у випадку, якщо в пацієнта розвивається будь-який зі станів, які можуть призвести до виникнення протипоказання (див. розділ «Протипоказання»). Потрібно здійснювати моніторинг одночасного застосування таких засобів, як дигоксин і антикоагулянти.

Пацієнти, у яких під час лікування розвивається постійна ФП. Клінічне дослідження за участю пацієнтів з постійною ФП (при тривалості ФП щонайменше 6 місяців) і факторами ризику виникнення серцево-судинних захворювань було достроково припинене через надмірну кількість випадків смерті з серцево-судинних причин, інсульту і серцевої недостатності у пацієнтів, які отримували Мультак®  (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»). Рекомендується регулярно, принаймні один раз на 6 місяців, виконувати ЕКГ. Якщо у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мультак®, розвивається постійна ФП, то  Мультак® необхідно відмінити.

Пацієнти з серцевою недостатністю або лівошлуночковою систолічною дисфункцією в анамнезі або на даний час. Мультак® протипоказаний  пацієнтам з нестабільною гемодинамікою з серцевою недостатністю або лівошлуночковою систолічною дисфункцією в анамнезі або на даний час (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів необхідно ретельно оцінювати наявність симптомів застійної серцевої недостатності. Надходили спонтанні повідомлення про випадки першого виникнення або погіршення існуючої серцевої недостатності при лікуванні препаратом Мультак®. Пацієнтам слід рекомендувати звертатися до лікаря у випадку розвитку або наявності у них ознак або симптомів серцевої недостатності, таких як збільшення маси тіла, застійні набряки або посилення задишки. У випадку розвитку серцевої недостатності лікування препаратом Мультак® потрібно припинити.

Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо розвитку лівошлуночкової систолічної дисфункції на тлі лікування. У випадку розвитку лівошлуночкової систолічної дисфункції лікування препаратом  Мультак® потрібно  припинити.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця. Стосовно  пацієнтів з ішемічною хворобою серця слід дотримуватися обережності.

Пацієнти літнього  віку. Стосовно пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) з множинними супутніми захворюваннями (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинамічні властивості») слід дотримуватися обережності.

Ураження печінки. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки гепатоцелюлярного ураження печінки, включаючи небезпечну для життя гостру печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували Мультак®. Перед початком лікування дронедароном оцінку показників функції печінки потрібно виконувати через один тиждень та через один місяць після початку лікування, а потім повторювати щомісяця впродовж шести місяців, на 9-й і на 12-й місяці і періодично після цього. Якщо рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) в три або більше разів перевищують верхню межу норми (ВМН), то рівні АЛТ потрібно повторно визначити протягом 48-72 годин. Якщо за результатами повторного визначення підтверджується, що рівні АЛТ в три або більше разів перевищують ВМН, то лікування дронедароном потрібно припинити. Цим пацієнтам слід продовжувати належні методи обстеження і проводити ретельний нагляд до нормалізації рівнів АЛТ.

Пацієнти повинні негайно повідомляти своєму лікарю про будь-які симптоми можливого ураження печінки (такі як постійний біль у животі, який нещодавно виник; втрата апетиту, нудота, блювання, підвищення температури тіла, загальне нездужання, підвищена втомлюваність, жовтяниця, темне забарвлення сечі або свербіння).

Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові. На тлі прийому 400 мг дронедарону двічі на добу у здорових добровольців і у хворих спостерігалося підвищення рівня креатиніну в плазмі крові (середнє підвищення – на 10 мкмоль/л). У більшості пацієнтів це підвищення виникає невдовзі  після початку лікування  і рівень креатиніну досягає плато через 7 днів. Рекомендується визначати рівень креатиніну в плазмі крові перед призначенням дронедарону і через 7 днів після початку його прийому.  Якщо спостерігається збільшення креатинінемії, то рівень креатиніну в сироватці крові необхідно оцінити повторно через 7 днів. Якщо зростання сироваткових рівнів креатиніну не спостерігається, цей збільшений показник має надалі використовуватися як новий вихідний рівень креатиніну даного пацієнта. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові продовжує зростати, то слід розглянути доцільність проведення більш детального обстеження і відміни препарату.

Збільшення креатинінемії не повинно обов’язково призводити до припинення лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II).

Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про більш виражене підвищення рівнів креатиніну після початку застосування дронедарону. В деяких випадках також повідомлялося про підвищення рівнів сечовини в крові. У більшості випадків ці ефекти  тимчасові  і зникають після припинення прийому препарату.

Ниркова  недостатність. Мультак®  протипоказаний до застосування пацієнтами з CrCl <30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу. Оскільки антиаритмічні лікарські засоби можуть бути неефективними або можуть виявляти аритмогенну дію у пацієнтів з гіпокаліємією, перед початком застосування і під час лікування дронедароном потрібно  усунути  будь-який дефіцит калію або магнію.

Подовження інтервалу QT. Фармакологічна дія дронедарону може спричинювати помірне подовження інтервалу QТc за Базеттом (приблизно на 10 мс), що пов’язується зі збільшенням часу реполяризації. Ці зміни пов’язуються з терапевтичним ефектом дронедарону і не відображають його токсичності. Під час лікування рекомендується здійснювати нагляд за пацієнтом, в тому числі з виконанням ЕКГ (електрокардіографії). Якщо інтервал QTc за Базеттом ≥500 мс, то прийом дронедарону потрібно припинити (див. розділ «Протипоказання»).

З огляду на клінічний  досвід, дронедарон має невиражену проаритмогенну дію, і в рамках дослідження ATHENA на тлі прийому цього препарату спостерігалося зменшення кількості випадків смерті через аритмію (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Однак проаритмогенні ефекти можуть виникати у деяких ситуаціях, наприклад при одночасному застосуванні препарату з лікарськими засобами, які сприяють виникненню аритмії і/або порушенню електролітного балансу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи пневмоніт і легеневий фіброз. Виникнення задишки і непродуктивного кашлю може бути пов’язане із токсичною дією препарату на легені, і  таким  пацієнтам показана ретельна оцінка клінічного стану. При підтвердженні токсичної дії препарату на легені його необхідно відмінити.

Взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дигоксин. Призначення дронедарону пацієнтам, які приймають дигоксин, призводить до підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові і тому посилює симптоми і ознаки, пов’язані з токсичною дією дигоксину. Рекомендується здійснювати клінічний, ЕКГ і біологічний моніторинг, а також зменшити вдвічі дозу дигоксину. Також можлива синергічна дія цих препаратів на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність. Одночасне застосування бета-блокаторів або блокаторів кальцієвих каналів, які пригнічують функції синусового і атріовентрикулярного вузлів, потрібно здійснювати з обережністю. Застосування цих лікарських засобів слід  починати з низьких доз, які можна збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ. Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають блокатори кальцієвих каналів або бета-блокатори, необхідно виконати ЕКГ і за потреби відкоригувати дозу.

Антикоагулянти. Згідно із клінічними рекомендаціями щодо лікування ФП у пацієнтів потрібно  здійснювати належну антикоагулянтну терапію. Після початку застосування дронедарону  пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну К, потрібно здійснювати ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), як зазначено у маркуванні цих препаратів.

Дабігатран. Дронедарон збільшує експозицію дабігатрану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).  Клінічні дані щодо спільного застосування цих засобів  пацієнтам з ФП немає. Їхнє спільне застосування не рекомендується.

Не рекомендується застосовувати такі потужні індуктори CYP3А4, як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій.

Інгібітори моноаміноксидази можуть зменшувати кліренс активного метаболіту дронедарону і тому їх слід  застосовувати з обережністю.

З обережністю потрібно застосовувати статини. Рекомендуються низькі початкові та підтримуючі дози статинів, і  пацієнтам необхідно здійснювати моніторинг клінічних ознак м’язової токсичності.

Пацієнтів потрібно застерегти  від вживання напоїв з грейпфрутовим соком під час прийому дронедарону.

Пацієнти з непереносимістю галактози У зв’язку з наявністю в цьому лікарському засобі лактози препарат слід приймати пацієнтам з такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не  було проведено жодних досліджень щодо вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дронедарон метаболізується переважно CYP 3A4 (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому інгібітори і індуктори CYP 3A4 можуть взаємодіяти з дронедароном.

Дронедарон — це помірний інгібітор CYP 3A4, слабкий нгібітор CYP 2D6 і потужний інгібітор P-глікопротеїнів (P-gp). У зв’язку з цим дронедарон може взаємодіяти з лікарськими засобами, які є субстратами P-глікопротеїнів, CYP 3A4 або CYP 2D6. Також  дослідження in vitro показали, що дронедарон і/або його метаболіти інгібують транспортні білки родин транспортера органічних аніонів (OAT), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) і транспортера органічних катіонів (OCT). Дронедарон не виявляє якого-небудь значущого потенціалу з інгібування CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 і CYP 2B6.

Також можлива фармакодинамічна взаємодія препарату з бета-блокаторами, антагоністами кальцію і препаратами наперстянки.

Лікарські засоби, які спричиняють піруетну шлуночкову тахікардію. Лікарські засоби, що спричиняють піруетну шлуночкову тахікардію, такі як фенотіазини, цизаприд, бепридил, трициклічні антидепресанти, деякі пероральні макроліди (такі як еритроміцин), терфенадин і антиаритмічні засоби I і III класів, протипоказані через можливий ризик проаритмогенної дії (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності також при одночасному застосуванні препарату з бета-блокаторами або дигоксином.

Вплив інших лікарських засобів на Мультак®.

Потужні інгібітори CYP 3A4. Багаторазовий прийом кетоконазолу в дозі 200 мг на добу призводив до підвищення експозиції дронедарону у 17 разів. У зв’язку з цим одночасне застосування кетоконазолу, а також інших потужних інгібіторів CYP 3A4, таких як ітраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавір, телітроміцин, кларитроміцин або нефазодон, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Помірні/слабкі інгібітори CYP 3A4.

Еритроміцин. Еритроміцин, пероральний макролід, може спричиняти піруетну шлуночкову тахікардію і через це протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»). Багаторазовий прийом еритроміцину (500 мг тричі на добу протягом 10 діб) призводив до збільшення рівноважної експозиції дронедарону в 3,8 раза.

Блокатори кальцієвих каналів. Блокатори кальцієвих каналів, дилтіазем і верапаміл, є субстратами і/або помірними інгібіторами CYP 3A4. Крім цього, у зв’язку з їхніми властивостями зменшувати частоту серцевих скорочень верапаміл і дилтіазем можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки.

Багаторазовий прийом дилтіазему (в дозі 240 мг двічі на добу), верапамілу (в дозі 240 мг один раз на добу) і ніфедипіну (в дозі 20 мг двічі на добу) призводив до збільшення експозиції дронедарону відповідно в 1,7, 1,4 і 1,2 раза. Дронедарон (в дозі 400 мг двічі на добу) також призводив до збільшення експозиції блокаторів кальцієвих каналів (верапамілу в 1,4 раза і нізолдипіну в 1,5 раза). У ході клінічних випробувань 13% пацієнтів приймали блокатори кальцієвих каналів одночасно з дронедароном. При цьому не спостерігалося якого-небудь зростання ризику артеріальної гіпотензії, брадикардії і серцевої недостатності.

Загалом через фармакокінетичну взаємодію і можливу фармакодинамічну взаємодію  блокатори кальцієвих каналів, що пригнічують функції синусового і атріовентрикулярного вузлів, такі як верапаміл і дилтіазем, потрібно з обережністю застосовувати разом із дронедароном. Ці лікарські засоби необхідно починати застосовувати в низьких дозах, які можна збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ.  Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають блокатори кальцієвих каналів, слід виконувати ЕКГ і при потребі необхідно коригувати дозу блокатора кальцієвих каналів (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші помірні/слабкі інгібітори CYP 3A4. Інші помірні інгібітори CYP 3A4 також можуть збільшувати експозицію дронедарону.

Індуктори CYP 3A4. Рифампіцин (в дозі 600 мг один раз на добу) зменшував експозицію дронедарону на 80 %, не виявляючи якого-небудь значущого впливу на експозицію його активного метаболіту. У зв'язку з цим одночасне застосування рифампіцину та інших потужних індукторів CYP 3A4, таких як фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн або звіробій, не рекомендується, оскільки вони зменшують експозицію дронедарону.

Інгібітори моноаміноксидази. За результатами дослідження in vitro моноаміноксидаза брала участь у метаболізмі активного метаболіту дронедарону. Клінічна значущість цих даних не відома (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Дія препарату Мультак® на інші лікарські засоби.

Взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються CYP 3A4.

Статини. Дронедарон може збільшувати експозицію статинів, які є субстратами CYP 3A4 і/або субстратами P-gp. Дронедарон (в дозі 400 мг двічі на добу) збільшував експозицію симвастатину і симвастатинової кислоти відповідно в 4 і в 2 рази. Передбачається, що дронедарон також може збільшувати експозицію ловастатину такою ж мірою, як і експозицію симвастатинової кислоти. Спостерігалася слабка взаємодія дронедарону з аторвастатином (яка призводила до збільшення експозиції аторвастатину в середньому у 1,7 раза). У ході клінічних випробувань не було отримано жодних доказових даних стосовно небезпеки одночасного  застосування дронедарону і статинів, які метаболізуються CYP 3A4.

Спостерігалася слабка взаємодія дронедарону зі статинами, які транспортуються OATP, такими як розувастатин (яка призводила до збільшення експозиції розувастатину в середньому у 1,4 раза).

Оскільки високі дози статинів підвищують ризик міопатії, одночасне застосування статинів потрібно здійснювати  з обережністю. Рекомендуються нижчі початкові і підтримуючі дози статинів згідно із зазначеними в інструкціях до їх застосування,  пацієнтам необхідно здійснювати моніторинг клінічних ознак м’язової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Блокатори кальцієвих каналів.  Взаємодія дронедарону з блокаторами кальцієвих каналів описана вище (див. розділ «Особливості застосування»).

Сиролімус, такролімус. Дронедарон може підвищувати концентрації такролімусу і сиролімусу в плазмі крові. У випадку одночасного застосування з дронедароном рекомендується здійснювати моніторинг їхніх концентрацій в плазмі крові і відповідним чином коригувати дозування.

Пероральні контрацептиви.  У здорових  добровольців,  які  приймали дронедарон  (в дозі 800 мг двічі на добу) одночасно з пероральними контрацептивами, зменшення рівнів етинілестрадіолу і левоноргестрелу не спостерігалося.

Взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються CYP 2D6: бета-блокатори, антидепресанти.

Бета-блокатори. Дронедарон може підвищувати експозицію бета-блокаторів, які метаболізуються CYP 2D6. Крім цього, бета-блокатори можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки. Дронедарон в дозі 800 мг на добу підвищував експозицію метопрололу в 1,6 раза, а експозицію пропранололу — в 1,3 раза (тобто набагато менше від 6-кратної різниці, яка спостерігається у повільних і швидких метаболізаторів за ферментом CYP 2D6). У ході клінічних випробувань при застосуванні дронедарону разом із бета-блокаторами частіше спостерігалася брадикардія.

Загалом через фармакокінетичну взаємодію і можливу фармакодинамічну взаємодію бета-блокатори потрібно з обережністю застосовувати разом із дронедароном. Застосування цих лікарських засобів слід починати з низьких доз, які потрібно збільшувати шляхом титрування тільки після оцінки ЕКГ. Пацієнтам, які на початок застосування дронедарону вже приймають бета-блокатори, необхідно виконати ЕКГ і за потреби відкоригувати дозу бета-блокатора (див. розділ «Особливості застосування»).

Антидепресанти. Оскільки у людини дронедарон виступає слабким інгібітором CYP 2D6, передбачається, що його взаємодія з антидепресантними лікарськими засобами, які метаболізуються CYP 2D6, обмежена.

Взаємодія з субстратами P-gp.

Дигоксин. Дронедарон (в дозі 400 мг двічі на добу) підвищував експозицію дигоксину в 2,5 раза через інгібування транспортера P-gp. Крім цього препарати наперстянки можуть взаємодіяти з дронедароном з точки зору фармакодинаміки. Також можлива синергічна дія на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність. За результатами клінічних випробувань спостерігалися підвищені рівні препаратів наперстянки і/або розлади шлунково-кишкового тракту, які вказували на токсичну дію наперстянки, коли дронедарон застосовувався одночасно з препаратами наперстянки.

Дозу дигоксину потрібно зменшувати приблизно на 50 %, слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові, а також рекомендується здійснювати клінічний і ЕКГ моніторинг.

Дабігатран. Коли дабігатрану етексилат в дозі 150 мг один раз на добу застосовувався одночасно з дронедароном в дозі 400 мг двічі на добу, рівні AUC0-24 і Cmax дабігатрану зростали відповідно на 100 % і 70 %. Клінічних даних стосовно одночасного застосування цих засобів  пацієнтам з ФП немає. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з варфарином і лозартаном (субстратами CYP 2C9).

Варфарин та інші антагоністи вітаміну К. Дронедарон (в дозі 600 мг двічі на добу) підвищував рівень S-варфарину в 1,2 раза, не впливаючи на рівень R-варфарину, і міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) підвищувалося всього в 1,07 раза.

Однак повідомлялося про випадки клінічно значущого зростання МНВ (≥ 5 разів), що спостерігалося, як правило, протягом 1 тижня від початку застосування дронедарону у пацієнтів, які приймали пероральні антикоагулянти. У зв'язку з цим значення МНВ потрібно ретельно контролювати після початку застосування дронедарону  пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну К, згідно з їхнім маркуванням.

Лозартан та інші АРА II (антагоністи рецепторів ангіотензину II). Взаємодії між дронедароном і лозартаном не спостерігалося, а також не передбачається взаємодії між дронедароном та іншими АРА II.

Взаємодія з теофіліном (субстратом CYP 1A2). Дронедарон в дозі 400 мг двічі на добу не збільшує рівноважної експозиції теофіліну.

Взаємодія з метформіном (субстратом ОСТ1 і ОСТ2). Взаємодії між дронедароном і метформіном, субстратом ОСТ1 і ОСТ2, не спостерігалося.

Взаємодія з омепразолом (субстратом CYP 2С19). Дронедарон не чинить впливу на фармакокінетику омепразолу, субстрату CYP 2С19.

Взаємодія з клопідогрелем. Дронедарон не чинить впливу на фармакокінетику клопідогрелю і його активного метаболіту.

Інша інформація.

Пантопразол (в дозі 40 мг один раз на добу), лікарський засіб, який підвищує кислотність шлунка, не впливаючи на цитохром P450, не чинив якого-небудь значущого впливу на фармакокінетику дронедарону.

Грейпфрутовий сік (інгібітор CYP 3A4). Багаторазовий прийом грейпфрутового соку по 300 мл тричі на добу призводив до збільшення експозиції дронедарону у 3 рази. У зв'язку з цим пацієнтів слід застерегти від вживання напоїв з грейпфрутовим соком під час прийому дронедарону (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії. У тварин дронедарон попереджав фібриляцію передсердь або відновлював нормальний синусовий ритм  залежно від експериментальної моделі, що використовувалася.  Він також попереджав шлуночкову тахікардію та фібриляцію шлуночків у декількох тваринних моделях.  Така дія, найбільш імовірно, зумовлена його електрофізіологічними властивостями, які притаманні всім чотирьом класам за класифікацією Вогана-Вільямса. Дронедарон є мультиканальним блокатором, який інгібує калієві канали (включаючи IK(Ach), IKur, IKr, IKs) і таким чином подовжує потенціал дії серцевого м’яза та рефрактерні періоди (клас III). Він також інгібує натрієві канали (клас Ib) та   кальцієві канали (клас IV). Він є неконкурентним антагоністом адренергічних рецепторів (клас II).

Фармакодинамічні властивості. В експериментальних моделях на тваринах дронедарон сповільнює частоту серцевих скорочень. Він продовжує тривалість періодики Венкебаха та інтервали AH, PQ, QT; в той же час  він не виявляє помітного  впливу або незначно подовжує інтервали QTc, HV та QRS. Він збільшує ефективні рефрактерні періоди в передсерді, передсердно-шлуночковому вузлі та шлуночку з мінімальним ступенем зворотної залежності від застосування  (reverse-use dependency).

Дронедарон знижує артеріальний тиск та скоротливу здатність міокарда (dP/dt max), не змінюючи фракцію викиду лівого шлуночка та знижуючи споживання міокардом кисню.

Дронедарон має судинорозширювальні властивості, які більш виражені стосовно коронарних артерій (у зв’язку з активацією сигнального шляху оксиду азоту), порівняно з периферичними артеріями.

Дронедарон чинить непряму антиадренергічну дію; він знижує альфа-адренергічну відповідь з боку артеріального тиску на епінефрин, а також бета-1 і бета-2 відповіді на ізопротеренол.

Клінічні дані.

Зниження ризику госпіталізації з приводу ФП. Ефективність дронедарону щодо зменшення ризику госпіталізації у зв`язку з ФП була показана у пацієнтів з ФП або ТП або тих, що перенесли  ФП/ТП та мають додаткові фактори ризику в багатоцентровому, багатонаціональному, подвійному, сліпому, рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні ATHENA.

Пацієнти повинні мати принаймні один фактор ризику (включаючи вік, артеріальну гіпертензію, цукровий діабет, перенесені розлади мозкового кровообігу, діаметр лівого передсердя  ≥ 50 мм або ФВЛШ < 0,40) разом з ФП/ТП та синусовим ритмом, зафіксованими протягом останніх 6 місяців. Пацієнти повинні мати ФП/ТП або синусовий ритм після спонтанної конверсії або після будь-яких процедур.

Всього 4628 пацієнтів були рандомізовані та отримали лікування протягом до 30 місяців максимум (медіана тривалості періоду подальшого спостереження: 22 місяці) або дронедароном у дозі 400 мг двічі на добу (2301 пацієнт), або плацебо (2327 пацієнтів), додатково до терапії традиційними засобами, включаючи бета-блокатори (71%), інгібітори АПФ або АРАІІ (69%), серцеві глікозиди (14%), антагоністи кальцію (14%), статини (39%), оральні антикоагулянти (60%), хронічну терапію антиагрегантними засобами (5%) і/або діуретиками (54%).

Первинною кінцевою точкою дослідження були період  до першої госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями або фатальні випадки з  будь-яких причин.

Віковий діапазон пацієнтів становив від 23 до 97 років і 42% з них були старше за 75 років. Жінки становили 47% від усіх пацієнтів, особи білої раси становили більшість (89%).

Більшість хворих мали артеріальну гіпертензію (86%) та структурне захворювання серця (60%) (включаючи захворювання коронарних артерій: 30%; застійну серцеву недостатність (ЗСН): 30%; дисфункцію лівого шлуночка < 45%: 12%).

У 25% пацієнтів була ФП.

Порівняно з плацебо дронедарон зменшував кількість випадків госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними  захворюваннями  або  фатальні  випадки   з  будь-яких причин на 24,2% (p < 0,0001).

Зменшення кількості випадків госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями або фатальними випадками з будь-яких причин було однаковим у всіх підгрупах незалежно від початкових характеристик або прийому лікарських засобів (інгібіторів АПФ або AIIРA; бета-блокаторів, серцевих глікозидів, статинів, антагоністів кальцію і сечогінних засобів) (див. рисунок).

 

Рисунок – Відносний ризик (дронедарон у дозі 400 мг двічі на добу порівняно з плацебо) оцінюється за 95%-м довірчим інтервалом відповідно до вибраних початкових характеристик – першої госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями або смерті з будь-якої причини.

Характеристика	Кількість	ВР [95% ІД] (а)	Значення Р (b)
Вік (років)
< 65	873	0,89 [0,71; 1,11]
[65-75]	1 830	0,71 [0,60; 0,83]
≥ 75	1 925	0,75 [0,65; 0,87]	0,27
Стать
Чоловіки	2 459	0,74 [0,64; 0,85]
Жінки	2 169	0,77 [0,67; 0,89]	0,65
Присутність ФП/ТП
Так	1 155	0,74 [0,61; 0,91]
Ні	3 473	0,76 [0,68; 0,85]	0,85
Структурне захворювання серця
Так	2 732	0,76 [0,67; 0,85]
Ні	1 853	0,77 [0,65; 0,92]	0,85
ФВЛШ < 35% або NYHA ≥ клас І
Так	1 417	0,74 [0,63; 0,87]
Ні	3 146	0,77 [0,68; 0,87]	0,71
ФВЛШ (%)
< 35	179	0,68 [0,44; 1,03]
≥ 35	4 365	0,76 [0,69; 0,84]	0,58
Бета-блокатори
Так	3 269	0,78 [0,69; 0,87]
Ні	1 359	0,71 [0,58; 0,86]	0,41
АПФ або антагоністи А ІІ рецепторів
Так	3 216	0,74 [0,66; 0,83]
Ні	1 412	0,79 [0,66; 0,95]	0,59
Серцеві глікозиди
Так	629	0,76 [0,59; 0,98]
Ні	3 999	0,76 [0,68; 0,84]	0,96
Антагоністи кальцію (с)
Так	638	0,63 [0,48; 0,82]
Ні	3 990	0,78 [0,70; 0,87]	0,15
				Дронедарон краще / плацебо краще

a Визначається за моделлю регресії Кокса.

b Значення P -  взаємодія між початковими характеристиками і показниками лікування на моделлю регресії Кокса.

c Антагоністи кальцію з ефектами зменшення частоти серцевих скорочень обмежуються дилтіаземом, верапамілом і бепридилом.

Подібні результати були отримані щодо кількості випадків госпіталізації у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями при зменшенні ризику на 25,5% (p < 0,0001).

У ході дослідження кількість фатальних випадків з будь-яких причин у групі, яка приймала дронедарон (116/2 301), і в групі, яка приймала плацебо (139/2 327), була подібною.

Підтримання синусового ритму. У дослідженнях EURIDIS і ADONIS брало участь 1 237 пацієнтів, з епізодами  ФП або ТП в анамнезі, які були відібрані у випадковому порядку в амбулаторних умовах; пацієнти проходили лікування дронедароном у дозі 400 мг двічі на добу (n = 828) або плацебо (n = 409) додатково до звичайної терапії (включаючи прийом пероральних антикоагулянтів, бета-блокаторів, інгібіторів АПФ або AIIРA, антитромбоцитарних засобів при хронічних станах, сечогінних засобів, статинів, серцевих глікозидів і антагоністів кальцію). Пацієнти мали принаймні один задокументований на ЕКГ випадок ФП/ТП протягом останніх 3 місяців, мали синусовий ритм щонайменше протягом однієї години, а також спостерігалися протягом 12 місяців. У пацієнтів, які приймали аміодарон, ЕКГ повинна була зніматися приблизно через 4 години після прийому першої дози з метою перевірки толерантності (переносимості). Прийом інших антиаритмічних засобів припиняли щонайменше на 5 періодів напіввиведення з плазми крові перед прийомом першої дози.

Віковий діапазон пацієнтів становив від 20 до 88 років, причому більшість з них була кавказького походження (97%), з яких більшість чоловічої статі (69%). Найчастішими частими супутніми захворюваннями були артеріальна гіпертензія (56,8%) і структурні захворювання серця (41,5%), включаючи ішемічну хворобу серця (21,8%).

Згідно об’єднаних даних досліджень EURIDIS і ADONIS, даних окремих індивідуальних досліджень, дронедарон постійно подовжував час до виникнення першого рецидиву ФП/ТП (первинної кінцевої точки). Порівняно з плацебо, дронедарон зменшував ризик першого рецидиву ФП/ТП протягом 12-місячного періоду спостереження на 25% (p = 0,00007). Середній час від рандомізації до виникнення першого рецидиву ФП/ТП у групі, яка приймала дронедарон, становив 116 днів, тобто він був у 2,2 разу довшим за цей показник у групі, яка приймала плацебо (53 дні).

У рамках дослідження DIONYSOS порівнювалася ефективність і безпечність дронедарону (в дозі 400 мг двічі на добу) з аміодароном (в дозі 600 мг на добу протягом 28 днів з наступним переходом на 200 мг на добу) протягом 6 місяців. У випадковому порядку було відібрано загалом 504 пацієнти з документально підтвердженою ФП, 249 з них отримували дронедарон, а 255 – аміодарон. Первинна кінцева точка ефективності, яка визначалася як перший рецидив ФП або дострокове припинення прийому досліджуваного препарату через непереносимість або недостатню ефективність, через 12 місяців у групі, яка приймала дронедарон, становила 75%, а в групі, яка приймала аміодарон, — 59% (похибка співвідношення = 1,59, зареєстроване значення p < 0,0001). Випадки рецидивів ФП відповідно становили 63,5% проти 42%. Випадки рецидивів ФП (включаючи відсутність конверсії) траплялися частіше в групі, яка приймала дронедарон, тоді як дострокове припинення прийому досліджуваного препарату через непереносимість частіше траплялося в групі, яка приймала аміодарон. Поява випадків основної кінцевої точки безпеки, яка визначалася як поява специфічної дії на щитовидну залозу, печінку, легені, неврологічні симптоми, зміни з боку шкіри, очей або шлунково-кишкового тракту, дострокове припинення прийому досліджуваного препарату в результаті будь-якої побічної дії, в групі, яка приймала дронедарон, зменшилася на 20% порівняно з групою, яка приймала аміодарон (p = 0,129). Це зменшення було обумовлено значно меншою кількістю випадків впливу на щитовидну залозу і розвиток неврологічних розладів та тенденцією до зменшення випадків дії на шкіру або орган зору, а також до зменшення кількості випадків дострокового припинення прийому досліджуваного препарату порівняно з групою, яка приймала аміодарон.

Більша кількість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, головним чином діареї, спостерігалася в групі, яка приймала дронедарон (12,9% проти 5,1%).

Пацієнти з симптомами серцевої недостатності в стані спокою або при мінімальному навантаженні протягом попереднього місяця, або які були госпіталізовані у зв’язку з серцевою недостатністю протягом попереднього місяця. Дослідження ANDROMEDA проводилося за участю 627 пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, госпіталізованих вперше або з погіршенням серцевої недостатності, які мали принаймні один випадок ускладнення дихання при мінімальному навантаженні або в стані спокою (клас III або IV за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Серця) або напади нічної задишки протягом місяця перед госпіталізацією. Дослідження було достроково припинене у зв’язку з виявленням випадків смерті у групі, яка приймала дронедарон [n = 25 проти 12 (плацебо), p = 0,027] .

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому з їжею дронедарон всмоктується добре (щонайменше на 70%). Однак через досистемний первинний метаболізм абсолютна біодоступність дронедарону (який приймається з їжею) становить 15%. Застосування дронедарону під час  прийому їжі підвищує його біодоступність в середньому у 2-4 рази. Після перорального прийому з їжею пікові концентрації дронедарону і основного циркулюючого активного метаболіту (метаболіту N-дебутилу) в плазмі крові досягаються протягом 3-6 годин. Після повторного прийому 400 мг двічі на добу стабільний рівень досягається протягом 4-8 днів лікування і середній коефіцієнт накопичення для дронедарону становить від 2,6 до 4,5. Стабільна максимальна концентрація дронедарону Cmax становить 84-147 нг/мл і рівень основного метаболіту N-дебутилу подібний до рівня основної сполуки. Фармакокінетика дронедарону і його метаболіту N-дебутилу несуттєво змінюється залежно від розміру дози: 2‑разове збільшення дози призводить приблизно до 2,5-3,0‑разового підвищення значення Cmax і ОПК.

Розподіл. Визначений в лабораторних умовах рівень зв’язування дронедарону і його метаболіту N-дебутилу з білками плазми крові становить відповідно 99,7% і 98,5% і не обумовлює насичення. Обидві сполуки зв’язуються, головним чином, з альбуміном. Після внутрішньовенного (в/в) застосування обсяг розподілу на стабільному рівні (Vss) коливається від 1 200 до 1 400 л.

Обмін речовин. Дронедарон активно метаболізується, головним чином CYP 3A4. Головний метаболічний шлях включає в себе N-дебутилювання з метою утворення основного циркулюючого активного метаболіту, після якого відбувається окиснення, окиснювальне дезамінування з метою утворення неактивного метаболіту пропіонової кислоти з подальшим окисненням та прямим окисненням. У метаболізмі активного метаболіту дронедарону частково беруть участь моноаміноксидази. Метаболіт N-дебутил показує фармакодинамічну активність, проте він у 3-10 разів менш сильнодіючий, ніж дронедарон. Цей метаболіт бере участь у фармакологічній активності дронедарону у людини.

Виведення. Після перорального застосування приблизно 6% визначеної дози виводиться із сечею, головним чином у вигляді метаболітів (незмінена сполука з сечею не виводиться) і 84% виводиться з фекаліями, головним чином у вигляді метаболітів. Після в/в застосування швидкість виведення дронедарону з плазми крові становить від 130 до 150 л/год. Остаточний період  напіввиведення  дронедарону  становить  приблизно 25-30 годин, а його метаболіту N-дебутилу — приблизно 20-25 годин. У пацієнтів дронедарон і його метаболіт повністю виводяться з плазми крові протягом 2 тижнів від моменту припинення лікування із застосуванням 400 мг двічі на добу.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика дронедарону у пацієнтів з ФП подібна до фармакокінетики у здорових добровольців. Стать, вік і маса тіла — це фактори, які впливають на фармакокінетику дронедарону. Кожен з цих факторів  виявляє обмежений вплив на дронедарон.

Стать. У пацієнтів-жінок вивільнення дронедарону і його метаболіту N-дебутилу в середньому у 1,3-1,9 разу швидше, ніж у пацієнтів-чоловіків.

Особи літнього  віку. Із загальної кількості осіб, які брали участь у клінічних дослідженнях дронедарону, 73% були віком 65 років і старше,  34% були віком 75 років і старше. У пацієнтів віком 65 років і старше вивільнення дронедарону було на 23% вище  порівняно з пацієнтами віком до 65 років.

Печінкова недостатність. У осіб з помірною формою печінкової недостатності рівень незв’язаного дронедарону зростає у 2 рази. Рівень активного метаболіту зменшується на 47%. Вплив тяжкої форми печінкової недостатності на фармакокінетику дронедарону не оцінювався.

Ниркова недостатність. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дронедарону в рамках спеціального дослідження не оцінювався. Передбачається, що ниркова недостатність не може змінювати фармакокінетику дронедарону, оскільки незмінена сполука з сечею не виводилася і тільки приблизно 6% дози виводилося з сечею у вигляді метаболітів.

Доклінічні дані з безпеки. За результатами одного мікроядерного тесту, проведеного в живому організмі мишей, і чотирьох лабораторних тестів дронедарон не показав генотоксичної дії.

У рамках 2-річних досліджень канцерогенності при пероральному застосуванні найвища доза дронедарону, яка приймалася протягом 24 місяців, становила 70 мг/кг/добу у щурів і 300 мг/кг/добу у мишей.

Спостерігалося збільшення кількості випадків виникнення пухлин молочної залози у самок мишей, гістіоцитарних сарком у мишей і гемангіом на рівні кишкового лімфатичного вузла у щурів, причому тільки при застосуванні найвищої випробовуваної дози (яка відповідає рівню 5-ти, 10-ти терапевтичних доз для людини). Гемангіоми не являють собою передракових змін і вони не перетворюються на злоякісні гемангіосаркоми ані у тварин, ані у людини. Жодне з цих спостережень не вважалося таким, що має відношення до людини.

У рамках досліджень хронічної токсичності у кишкових лімфатичних вузлах, головним чином у щурів, спостерігався незначний і минущий фосфоліпідоз (накопичення пінистих макрофагів). Цей ефект вважається специфічним для цього виду і не має відношення до людини.

Дронедарон у високих дозах у щурів спричиняв помітний вплив на розвиток ембріонів і плодів, а саме: підвищення кількості випадків втрат після імплантації, зменшення ваги плода і плаценти, а також злоякісні утворення у зовнішніх, внутрішніх органах і опорно-руховому апараті.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, видовжені таблетки з плівковим покриттям,  з одного боку – гравірування  4142,  з  другого – подвійна хвиляста лінія.

 

Термін придатності.   3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі нижче +30ºС.

 

Упаковка. № 20 (10х2), № 50 (10х5), № 60 (10х6), № 100 (10х10): по 10 таблеток у блістері; по 2; 5; 6 або 10 блістерів у картонній коробці. 

 

Категорія відпуску. За  рецептом.

 

Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа, Франція  / Sanofi Winthrop Industrie, France.

 

Місценаходження. 1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція / 1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, France.