ГЕМЦИТЕРА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ІМА С.А.І.С., Аргентина

Міжнародна непатентована назва: Gemcitabine

АТ код: L01BC05

Форма випуску: Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 1000 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить 1000 мг гемцитабіну (у вигляді гідрохлориду)

Допоміжні речовини: манітол (Е 421), натрію ацетат.

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Гемцитеру застосовують для лікування хворих, які страждають на:
- недрібноклітинний рак легенів (у тому числі з метастазами);
- рак підшлункової залози, локально прогресуючий чи метастатичний;
- рак сечового міхура на інвазивній стадії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10387/01/02

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕМЦИТЕРА

(GEMCITERA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічні назви: gemcitabine, 2’-дезокси-2’,2’-дифлуороцитидин гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок, вільний від сторонніх включень;

склад: 1 флакон містить 200 мг або 1000 мг гемцитабіну (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: манітол (Е 421), натрію ацетат.

Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Антиметаболіти. 

Код АТС L01В С05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протипухлинний засіб групи антиметаболітів, структурний аналог піримідину. Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, знищуючи головним чином клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно за участю нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну обумовлена пригніченням синтезу ДНК його активними метаболітами. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить неможливим приєднання  трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що ростуть. Після включення лікарського засобу у спіраль ДНК, що синтезується, приєднується 1 додатковий нуклеозид, після чого відбувається повне припинення її синтезу і запрограмована загибель клітини, відома як апоптоз. 

Фармакокінетика. Фармакокінетика гемцитабіну має лінійний характер і залежить від статі хворого. Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-десокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU) за участі цитидиндеамінази. Менше 10 % дози, введеної внутрішньовенно, виділяється у вигляді незміненого гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU – це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 

99 % пов’язаних з препаратом продуктів, що виділяються із сечею, з калом – менше 1 %. Виведення метаболіту може зменшуватися при порушенні функції нирок. При окремих порушеннях функції печінки може уповільнюватись лише швидкість утворення dFdU, однак не швидкість його елімінації. Загальний кліренс є пропорційним площі поверхні тіла і перебуває в межах від 40 л/г/м² до 130 л/г/м². Кліренс у жінок та чоловіків становить 60-80%.

Максимальна концентрація також пропорційна площі поверхні тіла. Максимальна концентрація в плазмі крові становить 10-40 мкг/мл і досягається наприкінці його внутрішньовенного введення протягом 30 хв. (разова доза 100 мг/м² поверхні тіла). Концентрація гемцитабіну в плазмі крові характеризується двофазною кривою з кінцевим періодом напіввиведення 17 хв. При одноразовій інфузії у дозах 1000-2500 мг/м² поверхні тіла протягом 1 год. або менше період напіввиведення коливається від 11 до 26 хв., при більш тривалому виведенні (3,6-4,3 год.) у дозах 2500 і 3600 мг/м² поверхні тіла – у межах 18-57 хв. При повторних введеннях період напіввиведення гемцитабіну більший, ніж при введенні разових доз незалежно від тривалості інфузії. Активний метаболіт dFdCTP визначається в мононуклеарах крові. Період напіввиведення  dFdCTP із мононуклеарів становить 0,7 – 12 год.

Гемцитабін практично не зв’язується з білками плазми крові, у зв’язку з чим його розподіл у тканинах незначний. Розподіл гемцитабіну залежить від циклічності введення і кількості циклів.

За рекомендованої тривалості вливання період напіввиведення перебував у межах від 32 хв. до 94 хв.

Показання до застосування.

Гемцитеру застосовують для лікування хворих, які страждають на:

-           недрібноклітинний рак  легенів (у тому числі з метастазами);

-           рак підшлункової залози, локально прогресуючий чи метастатичний;

-           рак сечового міхура на інвазивній стадії.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують виключно внутрішньовенно. Дорослим Гемцитеру зазвичай призначають у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв., 1 раз на тиждень, протягом 3 тижнів; після тижневої перерви цикл лікування повторюють. Ця схема може різнитися при лікуванні окремих видів раку (див. нижче).

Контроль, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Пацієнти, які одержують Гемцитеру, перед кожною дозою (тобто щотижня) повинні перевірятися на предмет визначення кількості тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів, і, у разі необхідності, дозу Гемцитери можна знизити за наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Для виявлення не гематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження і перевірку нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може проводитись залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Лікар може припинити лікування пацієнта, до тих пір, поки не зникнуть ознаки токсичності.

Недрібноклітинний рак легенів.

Монотерапія. Рекомендується доза становить 1000 мг/м² поверхні тіла і вводиться шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання. Це потрібно проводити один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Застосування Гемцитери разом з цисплатином досліджено у двох режимах дозування: тритижневої та чотиритижневої схеми лікування. За тритижневою схемою використовували дозу Гемцитери 1250 мг/м², яку вводили шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й, 8-й, і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі: рекомендована доза Гемцитери - 1000 мг/м² поверхні тіла, що вводиться шляхом 30-хвилинного вливання один раз на тиждень, протягом 7 тижнів, після чого роблять однотижневу перерву. Наступні цикли повинні складатися із щотижневих ін’єкцій протягом 3 тижнів з перервою кожного 4-го тижня. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза Гемцитери – 1250 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й, і 15-й дні кожного 28-денного циклу. Потім цей чотирьохтижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності , якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі: для Гемцитери рекомендується доза

1000 мг/м² поверхні тіла, що вводиться шляхом 30-хвилинного вливання. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й, і 15-й дні кожного 28-денного циклу разом з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² в 1-й день після Гемцитери або на 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей чотирьохтижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом чи протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт. Клінічні випробування показали більше пригнічення кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах 100 мг/м² поверхні тіла пацієнта.

Особливості застосування.

Пацієнтам літнього віку препарат призначають без змін дози. Досвід застосування гемцитабіну у дітей відсутній.

Побічна дія.

З боку кровоносної системи і лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, геморагії на фоні тромбоцитопенії.

З боку печінки: спостерігалось підвищення рівня печінкових трансаміназ. За звичай, вони помірні, тимчасові та не потребують припинення лікування. Але необхідно з обережністю приймати препарат у пацієнтів з порушенням функції печінки.

З боку травного тракту: нудота, блювання. При таких побічних ефектах потрібно приймати відповідні терапевтичні міри приблизно в 20 % випадків, однак дуже рідко потрібно знижувати дози Гемцитери. Діарея та токсичний вплив на слизову оболонку щік , схоже на запалення слизових оболонок.

З боку дихальної системи: протягом декількох годин після введення гемцитабіну пацієнти можуть відчувати короткочасну ядуху. За звичай при цьому не потребується зниження дозування. Механізм виникнення ядухи невідомий, його зв’язок з введенням гемцитабіну не відомий.

Під час терапії гемцитабіном повідомлялось про випадки набряку легенів, інтерстиціальну патологію легень та синдром респіраторного дистреса дорослих (ARDS) невідомої етіології. При виникненні таких ознак, варто розглянути питання, щодо припинення лікування гемцитабіном.   

З боку сечостатевої системи: приблизно у половини пацієнтів виникає помірна протеінурія  та гематурія, однак вони рідко  мають клінічне значення. Зазвичай,  подібні стани не сприяють зміні рівня креатину сироватки чи уремії. Але все ж повідомлялось про декілька випадків ниркової недостатності невідомої етіології. Кумулятивна печінкова токсичність не спостерігалась.

У пацієнтів, які отримували гемцитабін, повідомлялось про випадки появи клінічних симптомів, порівнюваних з гемолітичним та уремічним синдромами. Лікування гемцитабіном потрібно одразу ж припинити, якщо з’являються ознаки мікроангіопатичної гемолітичної анемії – різке зниження рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, збільшення рівня білірубіну в сироватці, рівня сироваткового креатиніну, сечі в крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бути необротною після закінчення лікування, можливо буде потрібним проведення діалізу.

Алергічні.  

Можуть з’витись нашкірні висипи та свербіж. При цьому зниження дозування не потребується. Повідомлялось про випадки лущення шкіри, бульозні висипи та алопецію. 

Відомі випадки бронхоспазму. Гемцитабін не можна вводити пацієнтам, які мають підвищену чутливість до цього препарату. Зафіксовані випадки анафілактичної реакції.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, описані випадки розвитку інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності і аритмії (прямий зв’язок з прийманням гемцитабіну не встановлено).

З боку центральної нервової системи: сонливість, астенія, парестезії.

Інші: реакції в місці введення, периферичні набряки, дуже рідкі анафілактоїдні реакції.

Дуже поширений грипоподібний синдром (гарячка, головний біль, біль у спині, озноб, міальгія, астенія, анорексія, кашель, риніт, нездужання, підвищена  пітливість і безсоння).

Протипоказання.

·          підвищена чутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату;

·          комбінована терапія: гемцитабін та радіотерапія, через загрозу радіо-сенсибілізації та тяжкого легеневого чи стравохідного фіброзу;

·          комбінована терапія: цисплатин та гемцитабін у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Передозування.

Специфічного антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. У випадку підозри на передозування необхідно контролювати склад крові і у разі необхідності призначити відповідне симптоматичне лікування. Внутрішньовенна 30-хвилинна інфузія гемцитабіну в разовій дозі до 5,7 мг/м² поверхні тіла кожні 2 тижні не призводить до розвитку вираженої токсичної дії.

Особливості застосування.

Під час лікування слід забезпечити ретельний клінічний нагляд, провести відповідні лабораторні дослідження (аналіз крові тощо) і лікування інтоксикації у хворих.

Продовження тривалості і збільшення частоти введення доз призводить до збільшення токсичності.

Гемцитеру з обережністю призначають хворим з порушенням функції печінки та нирок (при цьому контролюють їх функціональний стан, тобто визначають активність трансаміназ, вміст креатиніну), а також функції кісткового мозку. Слід враховувати можливість кумулятивної дії в кістковому мозку при комбінованому або послідовному призначенні хіміотерапії.

Необхідно щотижня визначати кількість тромбоцитів, лейкоцитів, і гранулоцитів в периферичній крові і при появі ознак мієлотоксичної дії, припинити або змінити лікування. Зменшення кількості форменних елементів крові може відбутися і після відміни терапії.

Мутагенез. У біологічних дослідженнях на живих організмах гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) in vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Вплив на сперматогенез. Гемцитабін спричиняв у мишей самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми застосування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігалося.

Застосування під час вагітності і в період годування груддю. Гемцитабін у дослідах на тваринах здійснював ембріотоксичну, фітотоксичну і тератогенну дію, тому він не повинен застосовуватись під час вагітності та годування груддю, через потенційний ризик для плода та дитини.

Діти. Гемцитера не рекомендується для застосування у дітей, тому що його безпека та ефективність у цій віковій групі не вивчена.

Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з  іншими механізмами.

Гемцитера може спричиняти сонливість, тому слід утримуватися від керування транспортними засобами та працювати з особливо небезпечними механізмами, а також від виконання іншої роботи, яка потребує підвищеної уваги, поки побічні явища не зникнуть.

Особливості приготування розчину для інфузій. Гемцитеру можна розводити винятково 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Максимальна концентрація розчину становить 40 мг/м². Слід уникати приготування розчину з вищою концентрацією, оскільки гемцитабін може розчинитися неповністю.

Перед введенням розчин слід візуально оглянути на наявність сторонніх часток і забарвлення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Радіотерапія. В одному випробуванні гемцитабін у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла вводили впродовж однієї години протягом шести тижнів разом з терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, при цьому спостерігали значну токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта запалення стравоходу (езофагіту) та пневмонії, особливо у пацієнтів, яким застосовувалась радіотерапія у великих обсягах.

Оптимальний режим безпечного приймання гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінювання на сьогоднішній день ще не визначено.

Умови та терміни зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в захищеному від світла місці.

Термін придатності – 2 роки.

Розчин препарату зберігати при температурі 15 - 30 ºС не довше 24 години.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Ліофілізат  для  приготування розчину для інфузій у флаконах по 200 мг або 1000 мг №1.

Виробник. Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ІМА С.А.І.С., Аргентина. (Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., manufactured by Laboratory IMA S.A.I.С., Argentina).

Адреса. Аргентина, м. Буенос-Айрес, просп. Хуана де Гарая, 848/850 (Av. Juan de Garay 848/850, Сiudad de Buenos Aires, Republica