РІББА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Оранж Фарма Прайвет Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Ribavirin

АТ код: J05AB04

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 20

Діючі речовини: 1 капсула містить: рибавірину 200 мг.

Допоміжні речовини: Кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят; крохмаль кукурудзяний

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування хронічного гепатиту С тільки у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b (дорослі віком від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти віком від 3 років) за наявності компенсованого захворювання печінки.
Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.
Діти віком від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.
Пацієнти з рецидивом після лікування альфа-інтерферонами.
Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9910/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РІББА

(RIBBA)

 

Склад:

діюча речовина: рибавірин (ribavirin);

1 капсула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят; крохмаль кукурудзяний.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A B04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С тільки у складі комбінованої терапії з  пегінтерфероном альфа-2b (дорослі віком від 18 років) або інтерфероном альфа-2b (дорослі, діти віком від 3 років) за наявності компенсованого захворювання печінки.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з інтерфероном альфа-2b за наявності підвищених рівнів АЛТ і HCV-РНК в сироватці крові.

Діти віком від 3 років: у комбінації з інтерфероном альфа-2b за наявності HCV-РНК в сироватці крові.

Пацієнти з рецидивом після  лікування альфа-інтерферонами.

Дорослі: в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, які отримували монотерапію альфа-інтерфероном з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ в кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату;

тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються, як мінімум, протягом 6 місяців до початку лікування;

вагітність;

період годування груддю;

гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серпоподібноклітинна анемія);

тяжкі, виснажливі захворювання, в тому числі у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю або з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв;

тяжке порушення функції печінки або некомпенсований цироз печінки;

дітям та підліткам за наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства;

аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Препарат не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування, оскільки рибавірин неефективний як монотерапія гепатиту С. 

Застосовують внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері).

Доза препарату залежить від маси тіла пацієнта (таблиці 1 і 2).

Засіб може бути застосований у комбінації як з пегінтерфероном альфа-2b, так і з інтерфероном альфа-2b. Вибір режиму комбінованої терапії проводиться індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки обраної комбінації. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або  інтерферону альфа-2b.

 

Застосування препарату  у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

 

Таблиця 1

Дози  препарату Рібба (у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b)

Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Рібби, мг	Кількість капсул по 200 мг
< 65	800	4 (2 вранці; 2 ввечері)
65-85	1000	5 (2 вранці; 3 ввечері)
86-105	1200	6 (3 вранці; 3 ввечері)
> 105	1400	7 (3 вранці; 4 ввечері)

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.      

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 1 рік).

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню, проте обмежені клінічні дані (n=66) виявили схожість у лікуванні цих пацієнтів і пацієнтів з генотипом 1.

 

Застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа-2b.  

 

Таблиця 2

Дози препарату Рібба (у комбінації з інтерфероном альфа-2b)

Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Рібби, мг	Кількість капсул по 200 мг
³ 75 кг	1000	5 (2 вранці; 3 ввечері)
< 75 кг	1200	6 (3 вранці; 3 ввечері)

Тривалість лікування.

На основі досвіду клінічних досліджень рекомендована тривалість лікування становить щонайменше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень пацієнти лікувалися протягом року. У пацієнтів, які не досягли вірусологічної відповіді після 6 місяців терапії (HCV-РНК нижче рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (HCV-РНК нижче рівня визначення через 6 місяців після закінчення курсу терапії) була дуже низькою.

Генотип 1: лікування продовжують протягом наступних 6 місяців (у цілому 1 рік) у тих хворих, в яких у кінці перших 6 місяців лікування відбулася елімінація РНК вірусу гепатиту С із сироватки крові.

Генотипи не-1: рішення про продовження терапії до 1 року у пацієнтів з негативним HCV-РНК після 6 місяців лікування повинно засновуватись на інших прогностичних факторах (наприклад, вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

 

Діти віком від 3 років (пацієнтам, маса тіла яких менше 25 кг, або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають препарат Рібба у вигляді сиропу).

Доза препарату залежить також від маси тіла пацієнта (таблиця 3). Приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, в два прийоми (вранці та ввечері). У цій віковій групі препарат Рібба застосовується в дозі 15 мг/кг/день у комбінації з інтерфероном альфа-2b (у дозі 3 млн МО/м2 тричі на тиждень).

 

Таблиця 3

Дози препарату Рібба для дітей, розраховані від маси тіла

Маса тіла пацієнта, кг	Добова доза Рібби, мг	Кількість капсул по 200 мг
25-36	400	2 (1 вранці; 1 ввечері)
37-49	600	3 (1 вранці;  2 ввечері)
50-65	800	4 (2 вранці;  2 ввечері)
> 65	Відповідає дозуванню дорослих

Тривалість лікування дітей.

Генотип 1: рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Пацієнти, які не досягли вірусологічної відповіді*  на 12-му тижні лікування, навряд чи будуть мати стійку вірусологічну відповідь (негативний прогностичний рівень 96 %). Хворим, які не досягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні, лікування слід відмінити.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

*  Вірусологічна відповідь визначається як відповідь HCV-РНК у крові на 12-му тижні лікування.

Модифікація дози для всіх пацієнтів (таблиця 4).

При виникненні серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час терапії препаратом Рібба і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b слід скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних явищ. Якщо переносимість препаратів не поліпшиться після корекції дози, застосування даних лікарських засобів може бути припинено. На досвіді клінічних досліджень була розроблена схема модифікації дозування для комбінованої терапії. Немає свідчень того, що перехід на інший альфа-інтерферон поліпшить переносимість терапії.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози

Лабораторні показники	Зниження тільки дози Рібби до 600 мг на добу*, для дітей – до  7,5 мг/кг, якщо	Зниження тільки дози перінтерферону альфа-2b (для дорослих), або інтерферону альфа -2b (для дорослих і дітей) до ½ терапевтичної дози, якщо	Припинення комбінованої терапії,           якщо
Вміст гемоглобіну	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюван-ням серця в анамнезі, при стабільному перебігу. Діти: не стосується	Вміст гемоглобіну знизився на =>        2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)		< 12 г/дл через 4 тижні після зниження дози
Кількість лейкоцитів	-	< 1,5х109/л	< 1,0 х 109/л
Кількість нейтрофілів	-	< 0,75х109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	-	< 50х109/л (дорослі) < 80х109/л (діти)	< 25 х 109/л (дорослі) < 50 х 109/л (діти)
Вміст прямого білірубіну	-	-	2,5 х ВМН**
Вміст непрямого білірубіну	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (дорослі) > 5 мг/дл (діти) (протягом > 4 тижнів)
Вміст креатиніну	-	-	> 2,0 мг/дл
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значення початкового рівня та  > 10 х ВМН**

* Пацієнти, яким знизили дозу Рібби до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

** ВМН - верхня межа норми.

 

Побічні реакції.

При застосуванні рекомендованих доз Рібби та пегінтерферону альфа-2b з частотою 5 – 10% повідомляли про такі небажані явища: підвищена пітливість, біль у грудях, біль у правому верхньому квадранті живота, парестезія, гіпотиреоїдизм, запор, диспепсія, тахікардія, ажитація, нервозність, менорагія, менструальні порушення, непродуктивний кашель, риніт, порушення смаку, затуманення зору.

З частотою 2 – 5% повідомлялось про біль у місці ін’єкції, гіперемію, артеріальну гіпотензію, порушення сльозовиділення, еритему, нездужання, артеріальну гіпертензію, синкопе, сплутаність свідомості, гіперестезію, гіпестезію, зниження лібідо, тремор, запаморочення, гіпертиреоїдизм, флатуленцію, кровоточивість ясен, глосит, пронос, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрату слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрагу, тромбоцитопенію, агресивну поведінку, сонливість, herpes simplex, грибкову інфекцію, аменорею, простатит, середній отит, бронхіт, закладеність носа, респіраторні порушення, ринорею, синусит, екзему, порушення структури волосся, реакції фоточутливості, еритематозний висип, макулопапульозний висип, мігрень, кон’юнктивіт і лімфаденопатію.

Зниження концентрації гемоглобіну до => 4 г/дл спостерігалось у 30% пацієнтів, які лікувалися препаратом Рібба і пегінтерфероном альфа-2b, та у 37% пацієнтів, які лікувалися препаратом Рібба та інтерфероном альфа-2b. Зниження вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл спостерігали у 14% дорослих пацієнтів та в 7% дітей, які отримували Ріббу під час клінічних випробувань у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b (тільки дорослі) або з інтерфероном альфа-2b (дорослі та діти).

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були легкого ступеня тяжкості        (1 - 2-й ступінь за ВООЗ), декілька випадків більш тяжкої нейтропенії спостерігались у пацієнтів, які лікувалися препаратом Рібба і пегінтерфероном альфа-2b (3-й ступінь – у 21% та 4-й ступінь за ВООЗ – у 7%).

Тяжкі порушення з боку ЦНС, особливо депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства спостерігались у деяких пацієнтів під час комбінованої терапії препаратом Рібба і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Серед дітей суїцидальні думки або спроби самогубства траплялися частіше, ніж серед дорослих (2,4% проти 1%) протягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження після лікування. Як у дорослих, так і у дітей спостерігалися й інші побічні явища (наприклад, депресія, емоційна лабільність, сонливість). Із застосуванням альфа-інтерферонів пов’язують виникнення й інших небажаних ефектів з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу.

Із застосуванням Рібби та інтерферону альфа-2b рідко пов’язували виникнення панкреатиту, дуже рідко - апластичної анемії.

Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз можуть виникати при застосуванні комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b.

Підвищення рівня сечової кислоти та непрямого білірубіну, пов’язаних з гемолізом, спостерігалось у декількох пацієнтів під час клінічних випробувань із застосуванням Рібби  в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, але повернення цих значень до початкового рівня відбулось за 4 тижні після закінчення терапії. У дуже малої кількості пацієнтів серед тих пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівня сечової кислоти, розвинулась клініка подагри, яка не потребувала модифікації дози або припинення лікування.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з профілем таких у дорослих, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку: затримка у збільшенні росту та маси тіла; частіше, ніж у дорослих, виникали побічні ефекти з боку ЦНС, біль у місці ін’єкції, пропасниця,  анорексія, нудота, емоційна лабільність. Дуже рідко у дітей спостерігалися астенія, підвищення апетиту, порушення поведінки та уваги, порушення сну, сомнамбулізм, біль у грудній клітці, неспецифічні новоутворення, набряки, нетримання сечі, енурез, порушення сечовипускання, бактеріальні інфекції, вірилізм, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, зубний біль, зубний абсцес, менструальні порушення, тестикулярний біль, акне, зміни нігтів, зміни шкіри (трофіки, забарвлення), порушення зору.

Модифікації дози вимагали 30% пацієнтів дитячого віку, в основному через розвиток анемії та нейтропенії.

 

Передозування.

Відомий максимальний рівень передозування Рібби під час проведення клінічних випробувань становив 10 г (50 капсул по 200 мг) і 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Ці кількості з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії. За цей час ніяких небажаних змін, пов’язаних з передозуванням, відмічено не було.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат Рібба не можна призначати вагітним. Перед початком застосування препарату слід виключити наявність вагітності.

Жінки дітородного віку та їх статеві партнери повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6 місяців (період, що дорівнює 15 періодам напіввиведення  Рібби) після лікування. Щомісячно протягом усього цього часу жінки, які отримують лікування, повинні виконувати тести на вагітність. Якщо все ж таки вагітність настає в ході лікування або протягом 6-місячного періоду після лікування, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенної дії Рібби на плід.

Період годування груддю. Не відомо, чи виділяється який-небудь компонент Рібби або пегінтерферону альфа-2b/інтерферону альфа-2b у молоко. Через можливість несприятливого впливу на дитину годування груддю треба припинити до початку застосування терапії.

 

Діти.

Препарат можна застосовувати в комбінації з інтерфероном альфа-2b у дітей віком від 3 років. Рішення про початок комбінованої терапії слід приймати в кожному окремому випадку, зважаючи як на ознаки прогресування хвороби (активність запального процесу в печінці та фіброз), так і на прогностичні фактори розвитку вірусологічної відповіді, HCV-генотип і вірусне навантаження.

Зростання та розвиток. Було виявлено лінійну затримку росту та затримку у збільшенні маси тіла у деяких дітей, які отримували лікування протягом року. У зв’язку з цим рекомендується спостерігати за фізичним розвитком дітей під час терапії та протягом 6 місяців після завершення лікування. Катамнестичних даних про вплив на фізичний і статевий розвиток немає.

 

Особливості застосування.

Дивіться також інформацію щодо особливостей застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Ріббу не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для Рібби  в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, розчином для ін’єкцій. Відмінності в дозуванні, шляху введення та побічних ефектах існують для різних торгових марок інтерферонів. Тому тільки пегінтерферон альфа-2b або інтерферон альфа-2b слід застосовувати в комбінації з препаратом Рібба.

Немає досвіду застосування Рібби в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b серед пацієнтів, які мали рецидив після терапії препаратом Рібба та інтерфероном альфа-2b.

Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідність біопсії печінки перед початком терапії.

Гемоліз/анемія. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалось у 14 % пацієнтів, які лікувалися Ріббою у комбінації з розчином інтерферону альфа-2b під час клінічних випробувань. Хоча Рібба не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом цього препарату, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому терапія Ріббою у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b повинна з обережністю призначатися пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапія повинна бути припинена.

Внаслідок гемолізу може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці крові. Тому, враховуючи ризик розвитку подагри, необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні знаходитися під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії у дітей із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад, кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Рібби в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або з розчином інтерферону альфа-2b слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів з печінковою недостатністю модифікація дози Рібби в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або розчином інтерферону альфа-2b не потребується. Гепатотоксичність, у тому числі фатальна, спостерігалася рідко при застосуванні інтерферону альфа-2b. Всі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити у випадку прогресування ознак і симптомів порушення функції печінки. Препарат Рібба у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому захворюванні печінки.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів з нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у них порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Ріббою. Пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не повинні лікуватися препаратом (див. також таблицю 2).

Застосування для лікування хворих літнього віку (=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Ріббою.

Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Якщо вирішено, що комбінована терапія Ріббою і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики та при терапевтичному веденні психічного стану. Застосування рибавірину для лікування дітей з клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказано         (див. розділ “Протипоказання”).

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування Рібби у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b слід припинити.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, у тому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та в період подальшого спостереження, враховуючи потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи зростанні симптомів або при виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, направленої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, які отримують терапію ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися Інструкцією для медичного застосування відповідних противірусних препаратів.

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії і під час лікування (на 2-му та 4-му тижні і далі за необхідністі) рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз з визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота), дослідження функції щитовидної залози. До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові: гемоглобін, дорослі: => 120 г/л у жінок і =>130 г/л – у чоловіків; діти: => 110 г/л у дівчаток і => 120 г/л – у хлопчиків; тромбоцити => 100 x109/л; нейтрофіли => 1,5 x109/л; ТТГ у межах норми.

Контроль функції щитовидної залози. Приблизно у 12% дітей, які отримували терапію Ріббою та інтерфероном альфа-2b, спостерігалося підвищення рівня ТТГ, у 4% дітей виявлялося транзиторне зниження ТТГ. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено в цей час, повинні бути скориговані традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b може бути розпочато. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози при лікуванні альфа-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей слід контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад, визначати рівень ТТГ).

Ембріотоксична і тератогенна дія. У дослідженнях на тваринах рибавірин виявив значну ембріотоксичну та/або тератогенну дію в дозах значно нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування (1:10, 1:20). Були зареєстровані мальформація черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелета та шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків і тяжкість тератогенного впливу посилювалися при збільшенні дози препарату.

Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно та виводиться з організму дуже повільно. В дослідженнях на тваринах рибавірин призводив до змін у спермі в дозах нижчих, ніж рекомендовані для клінічного застосування. Не відомо, чи може рибавірин, який накопичився у спермі, виявити притаманну йому тератогенну або генотоксичну дію на людський ембріон/плід.

Чоловіки-пацієнти та їх статеві партнерки. Слід дотримуватися ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які отримують Ріббу. Пацієнти чоловічої статі та їх партнерки дітородного віку повинні користуватись ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 6-7 місяців після закінчення лікування. Щомісячно, протягом усього цього часу жінки – статеві партнерки чоловіків-пацієнтів повинні виконувати тести на вагітність. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їх партнерка вагітна.

 

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтам при появі стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості при терапії рекомендується уникати керування автомобілем або складною технікою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини та тварин, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі в метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність для взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося дослідження взаємодії Рібби з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b і інтерферону альфа-2b та антацидів.

Пегінтерферон альфа-2b та інтерферон альфа-2b. За даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Ріббою і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди. Біодоступність рибавірину в дозі 600 мг знижувалась при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник AUCtf зменшився на 14%. Можливо, зниження біодоступності в цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування Рібби або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів. Рибавірин in vitro виявив здатність пригнічувати фосфорилування зидовудину та ставудину. Клінічна значущість цих даних до кінця не відома. Однак вони дають підставу вважати, що конкурентне застосування Рібби із зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендовано ретельне моніторування рівнів концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові хворих, які отримують лікування Ріббою у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові застосування Рібби у поєднанні з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути.

Застосування нуклеозидних аналогів окремо або в комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактатацидозу.  Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактатацидозу, який спричинений пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад, диданозином або абакавіром).

У пацієнтів, які інфіковані ВІЛ та отримують ВААРТ, зростає ризик виникнення лактоацидозу. Тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію при ВААРТ.

Можливість взаємодії з Ріббою зберігається протягом двох місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Свідчень про взаємодію Рібби з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Рібба (рибавірин) - синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не приводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6 – 12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у клінічних випробуваннях привела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b змінює ефект на вірус гепатиту С, не відомий.

Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози   (Тmax = 1,5 год) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05, 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно, лише близько 10% міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 65%, що пов’язано, ймовірно, з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUCtf) при прийомі разових доз рибавірину в кількості від 200 мг до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5000 л. Рібба не зв’язується з білками плазми.

Перенос рибавірину неплазмовим шляхом був досліджений особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що в основному транспорт відбувається за участі зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу еs. Цей вид переносника присутній практично у всіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров/плазма – приблизно 60:1, надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, що ізольовані в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: 1) оборотне фосфорилування та 2) розщеплюючі перетворення, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею. При багаторазовому введенні рибавірин екстенсивно акумулюється в плазмі; співвідношення показників біодоступності (AUC12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює шести. При пероральному прийомі (600 мг двічі на день) стаціонарна концентрація рибавірину в плазмі досягалася до кінця 4-го тижня, при цьому вона становила приблизно 2 200 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення Рібби становив приблизно 298 годин, що свідчить, ймовірно, про його повільне виведення з позаплазмових структур.

Біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUCtf і Сmax збільшуються на 70%). Можливо, підвищення біодоступності у цьому дослідженні відбувалося за рахунок повільного транзиту або зміненій рН. Клінічна значущість результатів цього дослідження не відома. У головному клінічному дослідженні з ефективності для досягнення максимальної плазмової концентрації рибавірину пацієнтам було запропоновано приймати рибавірин разом із їжею.

Фармакокінетичний аналіз рибавірину в окремих групах пацієнтів був проведений на зразках сироватки крові, які були отримані на 12, 24 та 48-му тижні лікування комбінованою терапією (пегінтерферон альфа-2b + рибавірин). Засновані на фармакокінетичному моделюванні, рекомендовані дози рибавірину 800/1000/1200 мг/день щодо маси тіла < 65 / 65 – 85 /  > 85 кг (у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b 1,5 мкг/кг) виявили, в цілому, на 6,3 % покращання рівня стійкої відповіді порівняно з фіксованою дозою 800 мг/день. До того ж, покращання стійкого рівня відповіді було більш виражено (+ 7,4 %) у пацієнтів із HCV генотипом 1, ніж у пацієнтів із HCV генотипом не-1 (3,8 %).

У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUCtf і Сmax збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну  > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози хворим з печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців у групі контролю.

У хворих старше 65 років не відмічалося значної зміни фармакокінетики рибавірину у капсулах залежно від віку.

Фармакокінетика Рібби у дітей 5 – 16 років, хворих на хронічний гепатит С, подібна до такої у дорослих.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

тверді желатинові капсули  № 2  з непрозорим корпусом і кришкою синього кольору.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 капсул у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Оранж Фарма Прайвет Лімітед, Індія

на замовлення

Оранж Хелскер Лімітед, Великобританія.

 

Місцезнаходження.