ФАБРАЗИМ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Джензайм Лтд/Хоспіра Інк., Сполучене Королівство/США

Міжнародна непатентована назва: Agalsidase beta

АТ код: A16AB04

Форма випуску: Порошок для приготування концентрату, 5 мг/мл для розчину для інфузій по 5 мг або по 35 мг у флаконах № 1 у коробці

Діючі речовини: 1 флакон містить номінальну кількість 5 мг або 35 мг агалсидази бета;
пiсля розчинення кожний флакон містить 5мг/мл (або 35 мг/7 мл) агалсідази бета.

Допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат

Фармакотерапевтична група: Ферментні препарати та інгібітори ферментів

Показання: Фабразим® призначається для довготривалого ферментно-замісного лікування пацієнтів з підтвердженою хворобою Фабрі (дефіцит альфа-галактосидази А).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10306/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ФАБРАЗИМ®

(FABRAZYME)

Склад:

діюча речовина:агалсидаза бета (r-haGAL)  (аgalsidasebeta (r-haGAL));

1 флакон містить номінальну кількість 5 мг або 35 мг агалсидази бета;

пiслярозчиненнякожний флакон містить 5мг/мл (або 35 мг/7 мл) агалсідази бета. Розчинений препарат необхідно розвести;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат.

 

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату (5 мг/мл) для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, щовпливають на систему травлення та метаболізм. Ферменти.  Код АТС A16AB04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Фабразим® призначається для довготривалого ферментно-замісного лікування пацієнтів з підтвердженою хворобою Фабрі (дефіцит альфа-галактосидази А).

Протипоказання.Небезпечна для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини або до будь-якогоз компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Фабразимом® має проводитися під наглядом терапевта, який має досвід у лікуванні хвороби Фабрі або інших спадкових хвороб обміну речовин.

Рекомендована доза Фабразиму®: в/вінфузія 1 мг/кг маcи тіла кожні два тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.

 

У клінічних дослідженнях використовувався альтернативний режим дозування. В одному з таких досліджень після початкової дози 1,0 мг/кг кожні 2 тижні протягом 6 місяців, дозування 0,3 мг/кг кожні 2 тижні може підтримувати виведення GL-3 з певних типів клітин деяких пацієнтів; однак за цими результатами довготривалі клінічні дослідження не проводились.

 

Початкова доза не повинна перевищувати 0,25 мг/хв (15 мг/год), щоб запобігти виникненню можливої реакції на інфузію. Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат можна поступово збільшувати дозу з кожною наступною інфузією.

 

Пацієнти із нирковою недостатністю не потребують окремого визначення дози препарату.

Дослідження у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились.

Безпечність та ефективність прийому Фабразиму® у пацієнтів старше 65 років не була досліджена. Для таких пацієнтів на даний момент схема приймання не розроблена.

 

Інструкції щодо застосування

Порошок для приготування інфузійного розчину потрібно розвести водою для ін’єкцій, розвести 0,9% розчином хлориду натрію для внутрішньовенних розчинів та ввести внутрішньовенним шляхом. Використовуйте антисептичну методику.

1.        Визначте кількість флаконів, які потрібно розвести залежно від ваги пацієнта, та дістаньте потрібну кількість флаконів з холодильника, щоб вони мали кімнатну температуру (приблизно через 30 хвилин до розчинення). Кожен флакон Фабразиму® призначений для одноразового використання.

Розчинення

2.        Розчиніть порошок кожного флакона Фабразиму® по 35 мг в 7,2 мл води для ін’єкцій, а флакон по 5 мг в 1,1 мл води для ін’єкцій. Уникайте активного впливу води для ін’єкцій на порошок та піноутворення. Для цього додавайте воду для ін’єкцій до флакону повільно краплю за краплею і не виливайте безпосередньо на ліофілізат. Покачайте та обережно збовтайте флакон. Не перевертайте догори та не трясіть флакон.

3.        Отриманий розчин містить 5 мг агалсидази бета в 1 мл розчину, є прозорим і безбарвним. Показник рН дорівнює приблизно 7,0. Перед подальшим розведенням огляньте розчин у кожному флаконі та перевірте його колір та однорідність. Не використовуйте розчин, якщо в ньому є сторонні домішки або його колір змінився.

4.        Після розчинення рекомендується розвести порошок у флаконі, щоб уникнути утворення протеїнових часток, що може виникнути з часом.

5.        Невикористані флакони або їхні залишки потрібно утилізувати відповідно до місцевих норм.

 

Розведення

6.        Перед тим, як розвести розчинену дозу Фабразиму® (визначену для пацієнта), з пакету для інфузій необхідно відібрати відповідний об'єм розчину хлориду натрію 0,9% для в/в застосування.

7.        Випустіть повітря із пакета для ін’єкцій, щоб уникнути взаємодії повітря та рідини.

8.        Повільно відберіть 1,0 мл (що відповідає 5 мг) розчиненої речовини або 7,0 мл (що відповідає 35 мг) розчиненої речовини з кожного флакона, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу. Не використовуйте фільтраційні голки та уникайте піноутворення.

9.        Потім повільно введіть розчин безпосередньо в 0,9% розчин хлориду натрію (не допускаючи залишку повітря) до отримання кінцевої концентрації від 0,05 мг/мл до 0,7мг/мл.  Визначте  загальний  об’єм  хлориду натрію 0,9% для введення (від 50 до 500 мл) залежно від індивідуальної дози пацієнта. Для введення менш  ніж 35 мг препарату  використовуйте  мінімум  50 мл  хлориду натрію,  для введення 35-70 мг потрібно не менше 100 мл розчину, для введення 70-100 мг необхідно мінімум 250 мл, а під час введення більше 100 мг препарату використовуйте тільки 500 мл розчину хлориду натрію. Обережно переверніть або помніть пакет для ін’єкцій, щоб змішати розведений розчин. Не трясіть та не збовтуйте різко пакет для інфузій.

Введення

10.    Розведений препарат рекомендується вводити в лінійний фільтр 0,2 µм із низьким зв’язуванням білка, щоб уникнути утворення протеїнових часток. Інакше це призведе до зниження дієвості агалсидази бета. Первинна швидкість уведення не повинна перевищувати 0,25 мг/хв (15 мг/год), щоб запобігти виникненню можливої реакції на ін’єкцію. Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат можна поступово збільшувати швидкість з кожною наступною інфузією.

 

Побічні реакції.

Нижче наведена таблиця з результатами проведених клінічних досліджень щодо небажаних реакцій від прийому 1 мг/кг Фабразиму® у 168 пацієнтів (154 чоловіки та 14 жінок), яким вводили препарат від одного разу та періодом лікування протягом 5 років, із зазначенням частоти  виникнення небажаної реакції (дуже часто ≥1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10 та нечасто  ≥ 1/1000 до < 1/100) на певний клас системи органів. Виникнення небажаної реакції в окремого пацієнта вважається нечастим через відносно невелику кількість пацієнтів, які лікуються.

Небажані реакції, про які було повідомлено після масового випуску препарату також містяться в таблиці, напроти них в категорії частоти вказано «невідомо». Прояв небажаних реакцій у більшості випадків варіюється від незначного до помірного.

 

Частота виникнення небажаних реакцій під час прийому препарату Фабразим®

 

 

У цій таблиці показник ³1% означає випадки, які зустрічались у 2 або більше пацієнтів. Термінологія побічних ефектів базується на медичному словнику MedDRA.

 

Післяінфузійні реакції виявились у більшості випадків лихоманкою та ознобом. До додаткових симптомів належать незначна та помірна задишка, гіпоксія (зменшення насиченості крові киснем), стиснення горла, дискомфорт у грудях,  припливи крові, свербіж, кропив’янка , набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, риніт, спазми бронхів, прискорене дихання, хрип, гіпертензія, гіпотензія, тахікардія, прискорене серцебиття, біль у животі, нудота, блювання, післяін’єкційний біль, включаючи біль у кінцівках, міалгія, головний біль.

 

Вплив реакцій, пов’язаних із введенням ін’єкції, був зменшений шляхом зниження швидкості введення препарату, а також за допомогою  додаткового введення нестероїдних протизапальних медичних препаратів, антигістамінів та/або кортикостероїдів. Шістдесят сім відсотків (67%) пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану із уведенням Фабразиму®. Частота таких реакцій з часом зменшилась. Більшість таких реакцій можуть бути пов’язані з утворенням антитіл імуноглобуліну G та/або з активацією комплементу. У обмеженої кількості пацієнтів були виявлені антитіла імуноглобуліну Е.

 

Педіатричні пацієнти

Отриманий обсяг інформації про цю вікову категорію свідчить про те, що рівень безпечності лікування Фабразимом® серед цих пацієнтів (після 7-річного віку) не відрізняється від рівня безпечності у дорослих пацієнтів.

 

Передозування

Випадки передозування невідомі. У клінічних дослідженнях використовувалися дози не більше 3 мг/кг ваги тіла.

Застосування в період  вагітності або годування груддю.

Дані про прийом агалсидази бета вагітними жінками відсутні.

Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого шкідливого впливу на розвиток ембріонів/ зародків.

Фабразим® не рекомендується приймати під час вагітності через недостатню кількість даних про це.

Агалсидаза бета може виводитись разом з грудним молоком. Через відсутність даних про вплив на немовлят препарату, що може потрапити з молоком матері, рекомендується припинити годування груддю під час приймання Фабразиму®.

 

Діти.

Дослідження впливу препарату на дітей віком від 0-7 років не проводились, схема прийому для таких пацієнтів не розроблена, безпечність та ефективність прийому Фабразиму у пацієнтів такої вікової групи не була досліджена.

Діти віком від 8-16 не потребують окремого визначення дози застосування.

Особливості застосування. 

Через те, що агалсидаза бета (r-hαGAL) є рекомбінантним білком, можливий розвиток антитіл імуноглобуліну G у пацієнтів з низькою або відсутньою ферментною активністю. У більшості пацієнтів з’являлись антитіла імуноглобуліну G до r-hαGAL, зазвичай протягом 3 місяців з дня першого введення Фабразиму®. Згодом у більшості пацієнтів із серопозитивною реакцією спостерігалось зменшення титрів (унаслідок зменшення титрів в ≥4 рази від максимального виміру до останнього виміру) (40 % пацієнтів), або толерантність (не виявлені антитіла під час 2 послідовних радіоімунопреципітацій) (14% пацієнтів) або цей показник стабілізувався (35% пацієнтів).

У пацієнтів з антитілами до агалсидази бета є більша вірогідність виникнення реакції, пов’язаної з введенням препарату, що проявляється у виникненні будь-якої побічної реакції в день введення препарату. Під час повторного введення агалсидази бета таким пацієнтам потрібно приділяти більше уваги та постійно контролювати кількість антитіл.

У клінічних дослідженнях шістдесят сім відсотків (67%) пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану із введенням препарату. Частота таких випадків з часом зменшувалась. Пацієнти, які мали незначні та помірні реакції при введенні агалсидази бета під час клінічних   досліджень   продовжили   лікування   після   зниження   швидкості   введення (~ 0,15 мг/хв.; 10 мг/год.) та/ або після попереднього прийому антигістамінів, парацетамолу, ібупрофену та/або кортикостероїдів.

Можливі прояви алергічної реакції через підвищену чутливість до компонентів препарату, який є протеїновим продуктом, що вводиться внутрішньовенним шляхом.

У невеликій кількості пацієнтів спостерігалась алергічні реакції миттєвого типу (тип І). У разі виникнення сильних алергічних або анафілактичних реакцій потрібно негайно зупинити введення Фабразиму® та розпочати відповідне лікування. Слід дотримуватися існуючих медичних стандартів надання негайної допомоги. Потрібно дуже обережно вводити Фабразим® повторно пацієнтам, у яких були виявлені антитіла імуноглобуліну Е або які мали позитивний тест на шкірі під час клінічних досліджень. У цьому дослідженні перша повторна спроба введення мала низьку дозу та знижену швидкість введення (1/2 лікувальної дози при 1/25 стандартної рекомендованій нормі першого введення). Якщо пацієнт нормально переносить першу ін’єкцію, дозу можна збільшити до лікувальної дози 1 мг/кг та прискорити введення, повільно титруючи до вищого рівня.

 

Ефект від лікування Фабразимом® нирок може зменшитись у пацієнтів, які мають пізню стадію ниркової недостатності.

 

Дослідження потенційного впливу Фабразиму на послаблення дітородної функції не проводились.

Здатністьвпливати на швидкістьреакції при керуванні автотранспортом абороботі з іншимимеханізмами.

Дослiдженнящодоздатності керуватиавтомобілем та користуватисятехнікою не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими препаратами та впливу на обмін речовин invitro не проводились. На підставі отриманої інформації є малоймовірним, що агалсидаза бета взаємодіє через систему цитохрому Р450 за типом „ліки-ліки”.

Не можна вводити Фабразим® одночасно з хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином через теоретичну можливість виникнення ризику гальмування внутрішньоклітинної активності альфа-галактосидази.

Несумісність з іншими лікарськими засобами

Через відсутність досліджень на сумісність з іншими препаратами не можна змішувати і вводити Фабразим® разом з іншими лікарськими засобами.

 

Фармакологічні властивості 

Фармакодинаміка.Хвороба Фабрі є спадковим гетерогенним та мультисистемним прогресуючим захворюванням, на яке хворіють обидві статі. Хвороба характеризується дефіцитом ферменту альфа-галактосидази. Знижений рівень ферменту або його відсутність призводить до накопичення GL-3 (глоботріаосилцерамід 3) у лізосомах багатьох клітинних типів, в тому числі в ендотеліальних та паренхімних клітинах, що зрештою веде до небезпечних для життя клінічних порушень через ниркові, серцеві та цереброваскулярні ускладнення. Доцільним лікуванням по заміщенню ензимів є відновлення рівня їхньої активності для очищення накопиченого субстрату в тканинах. Таким чином воно запобігає, стабілізує або гальмує прогресуючі відхилення у функціонуванні цих органів до настання необоротних наслідків.

Після внутрішньовенної ін’єкції агалсидаза бета миттєво виводиться з кровообігу та переноситься крізь судинні ендотеліальні та паренхімні клітини до лізосом, можливо, через фосфат маннози-6, маннозні та глікопротеїдні рецептори слини.

Ефективність та безпечність Фабразиму® вивчались в одному дослідженні серед дітей, в одному дослідженні на визначення дозування, в двох подвійносліпих контрольованих плацебо дослідженнях та в одному відкритому розширеному дослідженні серед чоловіків та жінок.

 

У дослідженні  на  визначення  дозування  вивчався  вплив  речовини  вагою  0,3,  1,0 та 3,0 мг/кг один раз на два тижні та прийом 1,0 та 3,0 мг/кг речовини один раз кожних два дні. З усіма варіантами дозування спостерігалось зменшення GL-3 в нирках, серці, шкірі та плазмі. Плазма GL-3 очищалася залежно від дозування, але була менш сумісною під час введення 0,3 мг/кг речовини. До того ж, від дозування залежав ступінь реакції на ін’єкцію.

 

У першому контрольованому плацебо дослідженні Фабразим® виявився ефективним для очищення GL-3 від васкулярного ендотелію нирок після 20 тижнів лікування. Таке очищення спостерігалося у 69% (20/29) пацієнтів, які приймали препарат і такого результату не було у жодного з плацебо-пацієнтів (р<0,001). Цей висновок був підкріплений статистично значним зменшенням GL-3 вкраплень у тканинах нирок, серця та шкіри та в окремих органах пацієнтів, які приймали агалсидазу бета, у порівнянні з плацебо-пацієнтами (р<0,001). Тривале очищення GL-3 від васкулярного ендотелію нирок під час лікування агальсидазою бета спостерігалось також у відкритому розширеному дослідженні цього препарату. Такий результат отримали в 47 з 49 пацієнтів (96%) на шостому місяці лікування, а у всіх 8 пацієнтів (100%) наприкінці дослідження (до 5 років лікування). Очищення GL-3 також спостерігалось у декількох інших клітинних типах нирок. Під час лікування рівень GL-3 у плазмі нормалізувався одразу і залишався в нормі протягом 5 років.

Функції нирок, які вимірювались за рівнем клубочкової фільтрації в нирках та креатиніну сироватки, а також протеінурія залишався незмінним у багатьох пацієнтів. Однак, вплив Фабразиму® на ниркову функцію був обмежений у пацієнтів з нирковою недостатністю останньої стадії.

Хоча для вивчення впливу препарату на неврологічні симптоми спеціальне дослідження не проводилось, результати підтверджують, що за допомогою ферментно-замінної терапії може зменшитися біль та підвищитися рівень життя пацієнтів.

Друге подвійносліпе контрольоване плацебо дослідження проводилось серед 82 пацієнтів для визначення впливу Фабразиму® на скорочення випадків ниркової, серцевої або цереброваскулярної недостатності та смерті серед пацієнтів. Рівень клінічних випадків був значно нижчий серед пацієнтів, які отримували Фабразим® на відміну від плацебо пацієнтів (зниження ризику=53%  усіх пацієнтів, які взяли участь у дослідженні (р=0,0577), зниження ризику=61% пацієнтів, які виконали умови протоколу та завершили дослідження (р=0,0341). Цей результат був незмінним у випадках ниркової, серцевої та цереброваскулярної недостатності.

Результати досліджень підтверджують, що лікування 1 мг/кг Фабразиму® 1 раз на тиждень має позитивний вплив на головні наслідки хвороби серед пацієнтів на ранній та пізній стадії хвороби Фабрі. Через те, що хвороба розвивається повільно, дуже важливо якомога раніше поставити діагноз та розпочати лікування для досягнення найкращих результатів.

У відкритому педіатричному дослідженні шістнадцять пацієнтів із хворобою Фабрі (віком від 8-16 років; 14 хлопчиків, 2 дівчинки) перебували на лікуванні протягом одного року. Кліренс GL-3 з ендотелію поверхневих судин шкіри спостерігався у всіх пацієнтів, у яких на початку лікування було накопичення GL-3. У двох дівчаток було невелике та відсутнє накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії поверхні шкіри на гранично допустимому рівні, тому такий висновок був зроблений тільки під час спостережень за станом хлопчиків.

У додатковому досліджені були задіяні 21 чоловік, у яких спостерігалось очищення GL-3 в тканинах нирок та шкіри під час лікування в режимі альтернативного дозування. Подальше лікування 1 мг/кг препарату раз на тиждень протягом 24 тижнів, режим дозування по 0,3 мг/кг раз на два тижні протягом 18 місяців допомогло підтримувати очищення клітинного GL-3 в капілярному ендотелії нирок, інших типів клітин нирок та шкіри (ендотелію поверхневих капілярів шкіри) у більшості з пацієнтів. Однак, при зниженні дози антитіла імуноглобуліну можуть вплинути на очищення GL-3 у деяких пацієнтів. Через обмежений масштаб дослідження (невелика кількість пацієнтів) неможливо зробити певний висновок про режим дозування, але отримані дослідження говорять про те, що після зменшення дози 1,0 мг/кг раз на два тижні на початку лікування, 0,3 мг/кг раз на два тижні може бути достатнім для деяких пацієнтів, щоб підтримувати очищення GL-3.

 

Фармакокінетичні властивості

Продовження внутрішньовенного введення агалсидази бета дорослим дозуванням в 0,3 мг, 1 мг та 3 мг/кг відповідно до маси тіла збільшує значення AUC (площі під кривою залежності «концентрат-час») більше, ніж пропорційно до дози введення через зменшення очищення, що означає граничне очищення. Період напіввиведення залежав від дозування та коливався від 45 до 100 хвилин.

 

Після в/в введення агалсидази бета дорослим у вигляді ін’єкцій, які тривали близько 300 хвилин з дозуванням 1 мг/кг ваги тіла один раз на два тижні концентрація плазми С макс.  коливалась від 2000-3500 10-9 г/мл,  а AUCinfколивалась від 370-780 µг·хв./ мл. Vss (об’єм розподілу в стаціонарному стані) дорівнював 8,3-40,81, кліренс плазми був 119-345 мл/хв., а середній період напіввиведення дорівнював 80-120 хв.

Фармакокінетика Фабразиму® розраховувалась також серед 15 педіатричних пацієнтів (віком від 8,5 до 16 років, вага від 27,1 до 64,9 кг). У цієї категорії пацієнтів вага тіла не вплинула на кліренс агалсидази. Гранично допустимий кліренс дорівнював 77мл/хв. з об’ємом розподілу в стаціонарному стані (Vss) 2,61; період напіввиведення тривав 55 хвилин. Після сероконверсії імуноглобуліну очищення зменшилось до 35 мл/хв., а Vss збільшився до 5,41; період напіввиведення подовжився до 240 хвилин. Сукупний ефект таких змін після сероконверсії виявився у збільшенні впливу удвічі та тричі на основі AUC та Смакс. Із збільшенням впливу після сероконверсії у пацієнтів не було виявлено жодних неочікуваних проблем із самопочуттям.

 

Агалсидаза бета – це протеїн, який піддається метаболічному зменшенню через гідроліз пептидів. Таким чином, печінкова недостатність не може значно вплинути на фармакокінетичні властивості агалсидази бета. Виведення агалсидази бета через нирки вважається коротшим шляхом для очищення.

 

 

 

Доклінічні дані з безпеки препарату

Доклінічні дані не виявили ніякої небезпеки для здоров’я людини після проведення досліджень на безпечність фармакології, токсичності одноразової дози, токсичності повторної дози та токсичного впливу на зародки/ембріони. Дослідження щодо впливу препарату на інших стадіях розвитку не проводились. Можливість генотоксичного та канцерогенного впливу виключається.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  білий або майже білий ліофілізований порошок або грудка.

 

Несумісність. За умов відсутності досліджень на несумісність ФабразимÒ не змішують у одній інфузфії з будь-якими іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умовизберігання.Зберігати в місцях, недоступних для дітей!

Нативний препарат слідзберігатиу холодильнику (при 2 оС – 8 оС).

 

Після розчинення  та розведення вмісту флакона

З мікробіологічної точки зору препарат потрібно використати негайно. Якщо цього не зробити відповідальність за умови зберігання перед використанням покладається на користувача. Не можна зберігати розчинений препарат -  його потрібно розвести належним чином.

Розведний розчин повинен зберігатися не більше 24 годин при температурі 20С - 80С за умов захистувідсвітла і мікробногозабруднення.

 

Упаковка. Кожна упаковкаФабразиму® по  5 мг містить1 скляний флакон ємністю 5 мл; кожна упаковкаФабразиму® по  35 мг містить1 скляний флакон ємністю 20 мл.

Флакон закривається  пробкою з силіконізованого бутилу, закатаною алюмінієвим обжимним ковпачком з пластиковою кришкою flip-off. 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Джензайм Лтд, 37 ХолландсРоуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Сполучене Королівство.

Genzyme Ltd., 37 HollandsRoad, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, UnitedKingdom.

Хоспіра Інк.,  1776 НосЦентенніал Драйв МакФерсон, КС 67460, США.

Hospira, Inc.,1776 North Centennial Drive McPherson, KS67460, USA.

 

Заявник. ДжензаймЮроп Б. В., Гoймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди.