ДОЦЕТАКТІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

Міжнародна непатентована назва: Docetaxel

АТ код: L01CD02

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій, 40 мг/мл по 0,5 мл (20 мг) або по 2 мл (80 мг) у флаконах № 1 в комплекті з розчинником (розчин етанолу) по 1,5 мл або по 6 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон 20 мг/0,5 мл містить: 20 мг доцетакселу на 0,5 мл полісорбату 80 (40 мг/мл); 1 флакон розчинника містить: 9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін'єкцій або 1 флакон 80 мг/2 мл містить: 80 мг доцетакселу на 2 мл полісорбату 80 (40 мг/мл); 1 флакон розчинника містить: 9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін'єкцій.

Допоміжні речовини: Кислота лимонна безводна, етанол абсолютний, полісорбат 80

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Рак молочної залози У комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом Доцетактін показаний для ад’ювантної терапії хворих з операбельним вузловим раком молочної залози. У комбінації з доксорубіцином показаний Доцетактін для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану. Як монотерапія Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни або алкілуючи сполуки. У комбінації з трастузумабом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів. У комбінації з капецитабіном Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни.
Недрібноклітинний рак легені Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії з використанням препаратів платини. У комбінації з цисплатином Доцетактін показаний для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легені, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.
Карцинома яєчників Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною карциномою яєчників після неефективного лікування препаратами першої лінії або іншої хіміотерапії.
Рак голови та шиї У комбінації з цисплатином та 5-фторуроцилом Доцетактін показаний для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї.
Рак передміхурової залози У комбінації з преднізоном або преднізолоном Доцетактін показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.
Аденокарцинома шлунка У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9406/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКТІН

(DOCETAСTIN)

 

 

Склад.

Діюча  речовина: доцетаксел;

1 флакон концентрату Доцетактіну 20 мг/0,5 мл містить:

20 мг доцетакселу на 0,5 мл полісорбату 80 (40 мг/мл);

1 флакон розчинника містить:

9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін’єкцій

 або

1 флакон концентрату Доцетактіну 80 мг/2 мл містить:

80 мг доцетакселу на 2 мл полісорбату 80 (40 мг/мл);

1 флакон розчинника містить:

9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін’єкцій.

допоміжні речовини: лимонної кислоти ангідрит, етанол, полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.  Таксани. Код АТС L01C D02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

У комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом Доцетактін показаний для ад’ювантної терапії хворих з операбельним вузловим раком молочної залози.

У комбінації з доксорубіцином показаний Доцетактін для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Як монотерапія Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни або алкілуючи сполуки.

У комбінації з трастузумабом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

У комбінації з капецитабіном Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни.

Недрібноклітинний рак легені

Доцетактін показаний для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії з використанням препаратів платини.

У комбінації з цисплатином Доцетактін показаний для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легені, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Карцинома яєчників

Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною карциномою яєчників після неефективного лікування препаратами першої лінії або іншої хіміотерапії.

Рак голови та шиї

У комбінації з цисплатином та 5-фторуроцилом Доцетактін показаний для індукційної терапії  хворих з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї.

Рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном Доцетактін показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

 

Протипоказання.

Доцетактін протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм3; вагітним і жінкам, які годують груддю; хворим з вираженим порушенням функції печінки.

Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з Доцетактіном.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування Доцетактіну слід обмежувати відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії і застосовувати винятково під наглядом лікаря, кваліфікованого у застосуванні протиракової хіміотерапії!

 

Для попередження реакцій гіперчутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім хворим до застосування препарату «Доцетактін» рекомендована премедикація.  Рекомендовано застосовувати кортикостероїди, наприклад дексаметазон у дозі 16 мг на добу (по 8 мг 2 рази на добу) внутрішньо протягом 3 діб, починаючи напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Доцетактіну.

Для лікування раку передміхурової залози, враховуючи супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації – пероральне застосування дексаметазону 8 мг за 12 год, 3 год та 1 год до внутрішньовенної інфузії Доцетактіну.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, за відсутності протипоказань, може застосовуватися премедикація, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до інфузії Доцетактіна.

Для зменшення ризику гематотоксичності може профілактично застосовуватися Г-КСФ

(гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор).

 

Доцетактін застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год кожні  3 тижні.

 

Монотерапія

Рак молочної залози: Доцетактін застосовують у дозі 100 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Недрібноклітинний рак легені: Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год кожні 3 тижні.

Метастатична карцинома яєчників: рекомендована доза Доцетактін становить 100 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

 

Комбінована терапія.

Рак молочної залози.

1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м2). Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні як терапію першої лінії.

2. Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу (протягом 30 хв після їжі) протягом 2 тижнів, з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м2) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м2) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

4. Доцетактін застосовують у дозі 100 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3  тижні при комбінації з трастузумабом, який призначається щотижня.

 

Недрібноклітинний рак легені.

Рекомендований режим хіміотерапії: Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м2 одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м2) протягом 30 - 60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу 75 мг/м2.

 

Андрогенонезалежний метастатичний рак передміхурової залози.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно. Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

 

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год, після цього призначають 75 мг/м2 цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 - 3 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Після цих інфузій призначають 750 мг/м2/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою необхідно призначати Г-КСФ для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

 

Рак голови та шиї.

Пацієнтам показана премедикація протиблювотними препаратами та відповідною регідратацією (до і після застосування цисплатину). Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти що знаходились на радіотерапії та супутньо застосовували Доцетактін, з профілактичною метою приймали антибіотики.

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується радіотерапією:

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцевопрогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год, після якої призначають 75 мг/м2 цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Потім призначають 750 мг/м2/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної інфузії протягом 5 днів. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні 4 рази. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати радіотерапію. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину).

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується хіміорадіотерапією:

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцевопрогресуючою (технічно неоперабельною хірургічним шляхом, бажаючи зберегти орган) сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 год, після якої призначають 100 мг/м2 цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хв до 3 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Після цього призначають 1000 мг/м2/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної інфузії з 1 по 4 день. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні 3 рази. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях для цих препаратів.

 

Тривалість лікування.

Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на підставі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування Доцетактіном продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування Доцетактіном слід припинити.

 

Корекція дози під час лікування:

Доцетактін слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше ніж 1500/мм3. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше ніж 500/мм3 утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2 або з 75 мг/м2 до 60 мг/м2.

Пацієнтам, які отримували першу дозу Доцетактіну 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином або карбоплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше ніж 25 000/мм3 (з цисплатином) і менше ніж 75 000 (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності доза Доцетактіну під час наступних курсів хіміотерапії повинна бути зменшена до 65 мг/м2.

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м2 побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейропенію, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнти, у яких це явище не минає, повинні продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу Доцетактіну до 60 мг/м2.

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну - дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

• у пацієнтів з першим виявленням токсичності 2 ступеня, який утримується на момент наступного лікування Доцетактіном/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

 • у пацієнтів з другим виявленням токсичності 2 ступеня або з першим виявленням токсичності 3 ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування Доцетактіном 55 мг/м2;

• при будь-яких подальших виявленнях токсичності або будь-яких виявленнях токсичності 4 ступеня слід припинити застосування Доцетактіну.

Коригування дози трастузурабу подано в інструкції для препарату.

 

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом:

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу Доцетактіну слід знизити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу Доцетактіну слід знизити з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. У випадку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу Доцетактіну слід знизити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведення наступних циклів терапії Доцетактіном припустиме лише за умови, що число нейтрофілів перевищить 1500/мм3, а число тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм3. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

 

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують Доцетактін у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ):

 

Токсичність	Зміна дози
Пронос 3 ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.
Пронос 4 ступеня	Перший епізод: знизити дози Доцетактіну і 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: припинити лікування.
Стоматит (мукозит) 3 ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Третій епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.
Стоматит (мукозит) 4 ступеня	Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Другий епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.

 

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старше рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

 

Приготування розчину для інфузії.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетактіну (забезпечте 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетактіну.

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Доцетактіну.

4. Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішуйте протягом 45 с одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ ТРУСИТИ! Ви отримали напівготовий розчин Доцетактіну.

5. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат 80).

 Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл Доцетактіну, необхідно використати одразу після приготування, хоч доведена хімічна та фізична стабільність готового розчину протягом 8 годин у разі зберіганні при температурі між 2 ° і 8 °C. 

 

Б) Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг Доцетактіну.

2. Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетактіну перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація Доцетактіну не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетактіну для ін’єкцій повинен бути використаний протягом наступних 4 год і введений шляхом інфузії, яка триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення), вводити розчин не дозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

 

Побічні реакції.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.

Нейтропенія, тромбоцитопенія, епізоди кровотеч, фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенічний сепсис. 

Виникаючі інфекції.

Нейтропенічні інфекції, пневмонія, фебрильна нейтропенія або нейтропенічний сепсис.

Імунна система.

Гіперемія, висип, відчуття стиснення в грудях, біль у спині, задишка, лікарська лихоманка або озноб, анафілактичний шок.

Тяжкі реакції протікали з гіпотензією або бронхоспазмом, або генералізованим висипом/еритемою.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Спостерігали оборотні шкірні реакції, як правило, легкого та середнього ступенів тяжкості. Реакції у вигляді висипу, у т.ч. і місцевого, головним чином, на ногах і руках (у т.ч. тяжка форма синдрому “руки-ноги”, а також на передпліччях, обличчі, грудях, часто зі свербежем. Тяжкі зміни нігтьових пластинок характеризувалися гіпо- або гіперпігментацією, іноді з болем та оніхолізисом. У дуже рідких випадках, у зв’язку з Доцетактіном відзначали шкірний червоний вовчок і бульозні висипи, такі як багатоформна еритема, синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Затримка рідини.

Затримка рідини проявлялася у вигляді периферичних набряків і рідше у вигляді плеврального випоту, перикардіального випоту, асциту та збільшення ваги тіла. Затримка рідини носить кумулятивний характер за частотою і тяжкістю.

Затримка рідини не супроводжувалася епізодами гострої олігурії та гіпотензії. У поодиноких випадках відзначали дегідрацію і набряк легенів.

Порушення з боку травного тракту.

Стоматит, пронос, нудота, блювання, зміна смакового сприйняття, запор, біль в животі, шлунково-кишкова кровотеча, езофагіт, диспепсія, сухість у роті, болі в шлунку.

Зареєстровано поодинокі випадки розвитку дегідрації в результаті гастроінтестинальних симптомів, гастроінтестинальна перфорація, ішемічний коліт, коліт та нейтропенічний ентероколіт. Зареєстровано поодинокі випадки непрохідності кишечнику та завороту кишок.

Порушення з боку нервової системи.

До ознак порушення нервової чутливості легкого та середнього ступенів тяжкості відноситься парастезія, дизестезія, біль, у т.ч. пекучий, нейросенсорні порушення, нейромоторні порушення, периферична невропатія, нейроцеребральні порушення, гіпоестезія, запаморочення, головний біль, безсоння.

Порушення з боку серця.

Порушення серцевого ритму, гіпотензія, гіпертензія, серцева недостатність, вазодилятація, ішемія міокарда, аритмія.

Зареєстровано поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Порушення з боку судинної системи.

Флебіт, венозна тромбоемболія.

Порушення з боку печінки та жовчних шляхів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ, гіпербілірубінемія, гепатит.

Порушення метаболізму і харчування.

Анорексія, зниження апетиту, дегідрація, зниження або збільшення ваги тіла.

Порушення з боку органа зору.

Сльозотеча з або без кон’юнктивіту, порушення зору (спалахи, миготіння світла, скотома), обструкція нососльозового каналу як результат сильної сльозотечі. Реакції були оборотними після припинення інфузії.

Порушення з боку вуха та лабіринту.

Відомі поодинокі випадки ототоксичності, порушень слуху та/або втрати слуху.

Порушення з боку опорно-рухового апарату.

Міальгія, артралгія, біль в кінцівках, біль в кістках, біль у спині.

Порушення з боку дихальної функції, органів грудної клітки та медіастинальних органів.

Задишка, носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, кашель, запалення гортані, кашель, дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія та фіброз легенів.

Порушення з боку репродуктивної системи.

Аменорея.

Порушення загального характеру та у місці введення препарату.

Реакції у місці введення інфузії, як правило, носили легку форму і виявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або екстравазацією чи набряканням вен.

Астенія, біль у грудях, реакції в місці інфузії, гіпертермія, втома, запалення слизової оболонки, грипоподібне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія, кандидіаз ротової порожнини.

У поодиноких випадках відзначали дерматит, що нагадує післярадіаційний (radiation recall phenomena).

 

Передозування.

Відомо декілька випадків передозування Доцетактіну. У разі передозування слід госпіталізувати хворого в спеціалізоване відділення і ретельно контролювати його життєво важливі функції. Слід якомога швидше призначити пацієнту Г-КСФ, а також необхідне симптоматичне лікування. Антидот Доцетактіну невідомий. Основні очікувані явища передозування – пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія та запалення слизових оболонок. При передозуванні можливе посилення побічних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування Доцетактіна вагітними жінками немає. Було показано, що Доцетактін має ембріотоксичну і фетотоксичну дію у кроликів та пацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно іншим цитотоксичним препаратам, Доцетактін може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому Доцетактін не підлягає призначенню у період вагітності. Жінкам дітородного віку, які застосовують Доцетактін, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікуючого лікаря.

Доцетактін є ліпофільною речовиною, однак не відомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят слід припинити годування груддю під час лікування Доцетактіном.

 

Діти.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Доцетактіну в лікуванні дітей не отримані.

 

Особливі заходи безпеки.

Доцетактін - протипухлинний засіб, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з Доцетактіном слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно і ретельно промити водою.

 

Особливості застосування.

Рекомендована премедикація для попередження реакцій гіперчутливості у випадку раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, що полягає в застосуванні внутрішних глюкокортикостероїдного гормону, наприклад, дексаметазону по 16 мг на добу (тобто по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування Доцетактіну (якщо немає протипоказань), що може знизити частоту і тяжкість затримки рідини, а також виразність реакцій підвищеної чутливості. У випадку раку простати премедикація складається з перорального дексаметазону в дозах по 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії Доцетактіну.

 

Гематологія

Нейтропенія - найчастіша побічна реакція Доцетактіну. Число нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо пройшли інтенсивне лікування – навіть раніше. Частий контроль повної картини крові слід проводити всім хворим, які отримують Доцетактін. Лікування Доцетактіном можна відновлювати, коли число нейтрофілів буде рівним або перевищить 1500 /мм3.

У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм3 протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії Доцетактіном, у наступні курси лікування рекомендується знизити дозу або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією Доцетактіну із цисплатином і 5-фторурацилом (5-ФУ), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити суворий моніторинг хворих, які перебувають на лікуванні        5-ФУ.

 

Реакції гіперчутливості

Пацієнти, що застосовують Доцетактін, потребують особливого нагляду з приводу реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії Доцетактіну. Тому всі засоби, необхідні для лікування гіпотензії та бронхоспазму, повинні бути доступні. У випадку розвитку реакції гіперчутливості, такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції, не потребують відміни лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад виражена гіпотензія, бронхоспазм або генералізований висип/еритема, вимагають негайного припинення введення Доцетактіну і застосування відповідного лікування. Не можна знову лікувати Доцетактіном хворих, у яких мала місце тяжка реакція гіперчутливості.

 

Шкірні реакції

Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стіп) з набряком і з подальшою десквамацією підлягають нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми, наприклад висип з подальшою десквамацією, що призводять до переривання або відміни лікування Доцетактіном.

 

Затримка рідини

Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад плевральний випот, перикардіальний випот і асцит, підлягають ретельному моніторингу.

 

Хворі з печінковою недостатністю

Пацієнти, що застосовували 100 мг/м2 Доцетактін як монотерапію і мали рівні трансаміназ, що у 1,5 разу перевищували верхню межу норми (ВМН), у поєднанні з рівнем лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевершував ВМН, мають підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як фатальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч, фебрильної нейтропенії, інфекцій, тромбоцитопенії, стоматиту і астенії.

Тому рекомендована доза Доцетактіну для таких хворих з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м2. ПФП слід вимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом.

Для пацієнтів з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю трансаміназ (> 3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями.

Комбінація із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка: із базисного клінічного дослідження були виключені хворі з показниками АЛТ і АСТ у 1,5 разу вище ВМН, показниками лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевищують ВМН, і підвищеним рівнем білірубіну. Для таких хворих будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями. Дані про дозування Доцетактіну в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

 

Хворі з нирковою недостатністю

Немає даних про лікування Доцетактіном хворих з тяжким порушенням функції нирок.

 

Нервова система

Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

 

Серцева токсичність

Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують Доцетактін у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Недостатність може носити середній або важкий ступінь тяжкості та призводити до летального результату.

При плануванні лікування Доцетактіном в комбінації з трастузумабом необхідно проводити попереднє обстеження вихідного стану серцевої діяльності. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних до порушення серцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції для застосування трастузумабу.

 

Інші

Контрацепція необхідна протягом усього періоду лікування та після нього, протягом не менше 3 місяців.

 

Додаткові застереження у випадку ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія

У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання) може знадобитися застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора і зниження дози Доцетактіну.

 

Реакції з боку травного тракту

Такі симптоми, як ранній біль в животі та хворобливість, висока температура, пронос, у тому числі й без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами тяжкої шлунково-кишкової токсичності. При виникненні цих симптомів пацієнти підлягають обстеженню і негайному лікуванню.

 

Застійна серцева недостатність

Під час лікування та у наступному після нього періоді потрібен нагляд за хворими з симптомами застійної серцевої недостатності.

 

Лейкемія

Вірогідність розвитку гострої мієлоїдної лейкемії у жінок, які застосовують Доцетактін, доксорубіцин і циклофосфамід порівняна з імовірністю, що спостерігається при інших режимах, які містять антрациклін/циклофосфамід.

 

Хворі з наявністю 4+ вузлів

У ході проміжного аналізу співвідношення користі та шкоди режиму ТДЦ для хворих з 4 і більше вузлами не було встановлено.

 

Літній  вік

Немає даних про застосування Доцетактіну в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом для хворих від 70 років.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічних досліджень для вивчення взаємодії Доцетактіну з іншими препаратами не проводилось. Дослідження in vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватись при одночасному застосуванні препаратів, які пригнічують цитохром Р450-3A або метаболізуються під впливом цього ферменту, таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв’язку з цим потрібно бути обережними при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи потенційну можливість вираженої взаємодії.

Доцетактін сильно (> 95 %) зв’язується з білками плазми. Хоча можлива взаємодія Доцетактіну in vivo з одночасно призначеними препаратами формально не досліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які сильно зв’язуються з протеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативного впливу на зв’язування Доцетактіну з протеїнами. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування з протеїнами Доцетактіну. Доцетактін не впливав на зв’язування дигітоксину.

 Кліренс Доцетактіну в комбінації з цисплатином або карбоплатином не відрізнявся від такого при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що застосовується протягом короткого курсу після інфузії Доцетактіну, не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у монотерапії.

При застосуванні комбінації доксорубіцину і Доцетактіну кліренс Доцетактіну збільшувався. Обмежені дані, отримані в одному неконтрольованому дослідженні, давали змогу припустити взаємодії між Доцетактіном і карбоплатином. При комбінації з Доцетактіном кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли щодо монотерапії карбоплатином.

При призначенні в комбінації Доцетактін не впливає на кліренс доксорубіцину і плазмовий рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину). Фармакокінетичні параметри Доцетактіну, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при одночасному призначенні.

Клінічне дослідження I фази, в ході якого вивчали взаємні ефекти на фармакокінетику капецитабіну і Доцетактіну, показало відсутність впливу капецитабіну на фармакокінетику Доцетактіну та відсутність впливу Доцетактіну на фармакокінетику важливого метаболіту капецитабіну 5'-ДФУР.

 Комбіноване призначення Доцетактіну, цисплатини та 5-фторурацилу 12 хворим з значними пухлинами не впливало на фармакокінетику жодного з їхніх препаратів.

 Впливу преднізону на фармакокінетику Доцетактіну не виявлено.

 Статистично значимих ефектів преднізону на фармакокінетику Доцетактіну не спостерігалось.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетактін - протипухлинний цитостатичний препарат із групи таксанів. Активна речовина доцетаксел – це продукт хімічного напівсинтезу з природної сировини (біомаса з голок європейського тиса). Препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікротрубочках клітин і перешкоджає розкладу цих мікротрубочок, що призводить до блокування мітозу та міжфазових процесів у клітинах пухлини. Доцетаксел тривалий час затримується в клітинах, де його концентрація досягає високих значень, крім того, Доцетактін виявляє активність по відношенню до деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика Доцетактіну вивчалась у хворих на рак після застосування 20 - 115 мг/м2 препарату. Кінетичний профіль Доцетактіну є дозозалежним і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та   11,1 год відповідно. Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведення Доцетактіну. Після введення 100 мг/м2 шляхом одногодинної інфузії максимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, а AUC – 4,6 год мкг/мл. Загальний кліренс та об’єм розподілу в стані рівноваги дорівнювали      21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних індивідуумів становить приблизно 50 %. Доцетактін більше ніж на 95 % зв’язується з білками плазми.

У трьох хворих на рак проводилося дослідження з 14С-доцетакселом. Протягом 7 днів Доцетактін після окислення тертбутилової ефірної групи за участі цитохрому Р450 виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6 % і 75 % радіоактивної дози. Приблизно 80 % радіоактивного препарату, що виводиться з калом, виявлено протягом 48 год у вигляді основного неактивного метаболіту.

Фармакокінетика Доцетактіну не залежить від статі і віку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою від норми) загальний кліренс доцетактіну був зменшений на 27 % порівняно із середньостатистичним показником. Кліренс Доцетактіну не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини. Даних щодо кліренсу препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий маслянистий розчин жовтого кольору.

 

Термін придатності.  2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Розведений  розчин

Препарат слід використати одразу після розведення протягом 8 годин при кімнатній температурі або, зберігаючи при температурі 2-8 °C, після першого проколу флакона.

Розчин для інфузій

Повинен  бути використаний  протягом 4 годин при кімнатній температурі (не вище 25°C). 

 

Упаковка. По 40 мг/мл у флаконі, по 1 флакону №1 в комплекті з розчинником в картонній коробці №1.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.