ЕЛОКСАТИН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія

Міжнародна непатентована назва: Oxaliplatin

АТ код: L01XA03

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 5 мг/1 мл по 10 мл або по 20 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину

Допоміжні речовини: Вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:
• ад`ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини.
• лікування метастатичного колоректального раку.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9385/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕЛОКСАТИН

(ELOXATINÒ)

 

Склад:

діюча  речовина: оксаліплатин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

 

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад`ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини.

• лікування метастатичного колоректального раку.

 

Протипоказання. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі; 

• у період годування груддю; 

• при    мієлосупресії   (кількість    нейтрофілів    < 2x109/л    та/або    кількість  тромбоцитів   < 100x109/л) до початку першого циклу лікування;

• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;

• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). 

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування  дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2  внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2  внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної  переносимості пацієнтом     (див. «Особливості застосування»).

Оксаліплатин  слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням  5-фторурацилу. 

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньовенної інфузії, розведеним у           250–500 мл  5%  розчину  глюкози, для  отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин переважно вводять  у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок.          Оксаліплатин забороняється застосовувати у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

У пацієнтів з легкою та середньо-тяжкою нирковою недостатністю рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м2 (дивіться розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Хворі з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження із участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня, частота та тяжкість  гепатобіліарних розладів була пов`язана із прогресуванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки. 

Особи літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або комбінованої терапії з 5-фторурацилом у хворих  старше 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.   

 

Спосіб застосування. Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5%. 

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин. 

Інфузія оксаліплатину повинна завжди вводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У випадку  утворення синця  введення препарату потрібно негайно припинити.

 

Несумісність.

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в «Інструкції для медичного застосування».

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол  як  допоміжні  речовини). 

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

 • Не розводити сольовими розчинами, що  містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та  Na).

• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання (див. нижче).

• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній. 

 

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.  

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його  оточення.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи  не застосовуйте препарат у нерозбавленому вигляді.

• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою

Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції (внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250 - 500 мл 5% розчину глюкози призначається одночасно з внутрішньовенною інфузією фолінової кислоти у 5% розчині глюкози, протягом 2-6 годин).  Елоксатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол  як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

  Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Оксаліплатин завжди повинен призначатися перед фторопіримідинами (наприклад,

5-фторурацилом).  Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Використовувати лише  рекомендовані розчинники (див. нижче). 

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.  Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять 5% розчином глюкози до 250–500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від   0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. 

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Фізична та хімічна стабільність після розведення у 5 % розчині глюкози спостерігалась протягом 48 годин при температурі +2°С - + 8°С або протягом 24 годин при температурі +25°С.

Однак, з мікробіологічної точки зору, інфузійний розчин слід  використати  негайно. Якщо препарат не використаний негайно, тривалість та умови зберігання після розведення та перед використанням залежать від користувача проте термін зберігання повинен становити не більше 24 годин при температурі +2°С - + 8°С за умови, що розчин був приготовлений під ретельним контролем та при дотриманні відповідних умов асептики.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.  Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди або розчин  хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами для введення. 

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити  відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

 

Побічні реакції.

При    комбінованій   терапії    оксаліплатином   та   5-фторурацилом/фоліновою   кислотою   (5-ФУ/ФК)  найчастіше  спостерігалися  гастроінтестинальні  побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти,  зазначені в нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень, спрямованих на вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно, у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), рідко (>1/10,000, <1/1,000), дуже рідко (>1/10,000), невідомо (не може бути підрахована, використовуючи доступні дані).

Подальші деталі наведені нижче у таблиці.

 

 

*          Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

**        Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

+          Дуже часті алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип, зокрема, кропив’янка, кон’юнктивіт та риніт. До частих анафілактичних реакцій або анафілактоїдних реакцій належать бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок.

++       Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання), як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і можливо імунологічного походження.

+++     Спостерігалися реакцій у місці ін’єкційного, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими, та призвести до ускладнень, в тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (дивіться розділ «Особливі заходи безпеки»).

 

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

 

 

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

гемолітичний уремічний синдром.

 

Розлади з боку імунної системи.

 

Розлади з боку імунної системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як  біль та/або функціональні порушення

(див. «Особливості застосування») необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько  850 мг/м2  (тобто 10 курсів)  становить  приблизно  10%,  для  кумулятивної  дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) – приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).              

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними   даними   дорівнює   від   1%  до  2%,  характеризується   суб’єктивним    відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча  у  таких випадках  призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому

(див. «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м`язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки,  пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

 Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

 

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

конвульсії.

 

Гастроінтестинальні розлади.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

 

 

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з

5-фторурацилом.

 

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. 

 

Розлади з боку нирок та сечовидільної  системи.

Дуже рідко (≤ 1/10 000):  гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

 

Передозування.

Антидот оксаліплатину не відомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.  При випробуваннях на тваринах спостерігалась токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам протягом

4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

 

Годування груддю.

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано. 

 

Діти. Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.

 

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

 

Порушення функції нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу в залежності від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

 

Реакції гіперчутливості

Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі у яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У випадку виникнення анафілактичних реакцій під час  інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

 

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

 

Неврологічні симптоми

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

 

Периферична нейропатія

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:           

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.   

 

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним, зворотним, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, який може супроводжуватися судомами, гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (дивіться розділ 4.8). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

 

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні  реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фторурацилом. 

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109/л або кількість тромбоцитів <50x109/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.   

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.   

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x109/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x109/л) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x109/л) при   зниженні  дози  5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія).

 

Легеневі прояви

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

 

Печінкові прояви

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату. 

 

Вагітність

Стосовно застосування у вагітних жінок дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

 

Фертильність

Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки  оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб  контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У дослідженнях іn vitro  не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми наступними лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію. 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2 діаміноциклогексаном ("DACH") та оксалатом.

Оксаліплатин  є  єдиним енантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з

5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком показана у трьох клінічних дослідженнях:

-       у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, що отримували тільки 5-фторурацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

-       у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III Фаза) із участю 821  пацієнта,  які  раніше  отримували  протипухлинне  лікування  комбінацією  іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

-       у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II Фаза) без контрольної групи  із    участю    пацієнтів,     які     раніше   отримували    протипухлинне     лікування     тільки 5-ФУ/ФК та були  несприйнятливі  до нього, в якому вони отримували лікування комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання

(PFS - progression  free survival)/час до прогресування захворювання (TTP - time to progression)  порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.          

У дослідженні EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були  несприйнятливі  до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично значимої різниці.

Серед хворих, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584),  достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася в більшій мірі в групі, яка отримувала оксаліплатин з

5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7%  порівняно з 14,6% р=0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднє лікування (EFC2962), не спостерігалось статистично значимої різниці між двома групами стосовно жодного виміру якості життя.  

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю,  загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.   

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання / Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та наступної монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672). 

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4)  порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2). 

EFC3313: Виживання без рецидиву захворювання (Disease-free survival) на 3-му році

(Аналіз всіх залучених пацієнтів - ITT - Intention-to-Treat)* залежно від стадії захворювання

 

* Середнє подальше спостереження до 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігалися протягом принаймні      3 років після завершення терапії).

 Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4  порівняно з 83,8% пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90). 

Цифрові значення дорівнювали 92,2%  порівняно з 92.4% у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01)  та 80,4%  порівняно з 78,1% у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризиків = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі        130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

 

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину

в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні

 

Середні значення AUC0-48  та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом  (130 мг/м2).

Середні значення AUC, Vss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення Cmаx , AUC, AUC0-48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t1/2α, t1/2β, and t1/2Y, визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85% швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні      85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні,  стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії.  В пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діакво-похідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

 

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54% всієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях. 

 

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м2 пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м2 пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату склала 9, 4, 6 і 3 цикли, відповідно, а ФК дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів, відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафильтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального та ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у (малій) групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90% ДІ ) розрахункового середнього співвідношення в залежності від стану ниркової функції, порівняно з нормальною функцією нирок, для AUC/доза становила 1,36 (1,08, 1,71), 2.34 (1.82, 3.01) і 4,81 (3.49, 6.64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності, відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив, відповідно, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) і 0,21 (0,15, 0,29), а для Vss, відповідно, 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) і 0,27 (0,20, 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем  ниркової недостатності, відповідно. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився, відповідно, на 26% при легкому,  на 57% при середньому, на 79% при тяжкому ступенях ниркової недостатності, порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30% при легкому, на 65% при середньому та на 84% при тяжкому ступені ниркової недостатності, порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

 

Термін придатності.  3 роки.

 

Умови зберігання.

Термін  придатності  препарату  в оригінальний упаковці – 3 роки.  Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці, при температурі не вище +30°С. Не заморожувати.

Після розведення 5% розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48  годин при температурі від +2°C до +8°C або 24 години при температурі +25°C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж  після  приготування,  відповідальність  за   дотримання  умов  та  терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від +2°C до +8°C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід  використати  негайно.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин повинен бути знищений.

 

Упаковка.

№ 1: флакон  по 10 мл, що містить 50 мг оксаліплатину, в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

№ 1: флакон по 20 мл, що містить 100 мг оксаліплатину, в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі фахівцями з онкології.

 

Виробник. Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія / Aventis Pharma Dagenham,  United Kingdom.

Місцезнаходження. Rainham Road South, Dagenham, Essex, RM 10 7XS, United Kingdom.

 

Власник торгової ліцензії. САНОФІ-АВЕНТІС, Франція / SANOFI-AVENTIS, France.