Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "ЛЕНС-Фарм", Російська Федерація

Міжнародна непатентована назва: Fludarabine

АТ код: L01BB05

Форма випуску: Лофілізат для розчину для ін'єкцій по 50 мг у флаконах № 5

Діючі речовини: 1 флакон містить: флударабіну фосфату 50 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), калій дигідрофосфат, натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання:
• В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ).
• Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (НХЛ НЗ).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9209/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕРО-ФЛУДАРАБІН

(vero-FLUDARABIN)

 

 

 

 

Загальна характеристика:

міжнародна  назва: fludarabin;

основні фізико-хімічні властивості: пориста маса майже білого кольору; 

склад: 1 флакон містить флударабіну фосфату 50 мг;

допоміжні речовини – маніт (Е 421), калій дигідрофосфат, натрію гідроксид. 

Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для  внутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину.

Код АТС L01B B05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Веро-Флударабін   містить флударабіну фосфат, фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

В організмі людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату (2Ф-ара-АТФ).

Цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, таким чином інгібуючи синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зменшення синтезу протеїнів.

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування онкологічних хворих. Проте розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

Фармакокінетика.Флударабін є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), що швидко дефосфорилюється в організмі людини до нуклеозиду (2Ф-ара-А). Зв’язок з білками плазми незначний.

Після одноразової інфузії 2Ф-ара-АМФ у дозі з розрахунку 25 мг/м2 хворим на ХЛЛ протягом 30 хв вміст 2F-ара-А досягає середньої максимальної концентрації в плазмі, що становить 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідний рівень 2Ф-ара-А після п’ятої дози помірно акумулює, а максимальний середній рівень дорівнює 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчий рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хв, проміжним періодом напіввиведення – приблизно 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею.

У осіб зі зниженою нирковою функцією знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози.

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- і трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у змінених лімфоцитах пацієнтів із ХЛЛ спостерігався, в середньому, через 4 години і характеризується значною індивідуальною варіабельністю. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкемічних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на специфічність акумуляції. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 години.

  

Показання для застосування.

• В-клітинний хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ).
• Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності (НХЛ НЗ).

     

Спосіб застосування та дози. Препарат вводиться внутрішньовенно струминно або краплинно протягом 30 хв. Лікувати препаратом слід під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Для ін’єкції вміст кожного флакона слід розчинити у 2 мл води. Кожен мілілітр одержаного розчину міститиме 25 мг флударабіну фосфату.

Необхідна доза (розрахована залежно від площі поверхні тіла пацієнта) набирається у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення ця доза потім розводиться в 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Для інфузійного введення дозу, набрану в шприц,  розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та розвитку толерантності до препарату.

Пацієнти із ХЛЛ повинні отримувати препарат Веро-Флударабін до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія зазвичай настає через 6 циклів), а потім введення препарату слід припинити.

Пацієнтам із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності рекомендовано курс лікування препаратом Веро-Флударабін до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія). Після досягнення максимальної відповіді на лікування слід розглянути питання про необхідність проведення ще двох циклів консолідованої терапії. Під час клінічних досліджень пацієнтів із НЗЛ низького ступеня злоякісності більшість пацієнтів пройшла не більше 8 циклів лікування.

Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок доза препарату потребує корекції. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 %,  для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Лікування препаратом Веро-Флударабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше 30 мл/хв.

 

Побічна дія.

З боку органів кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія. Найбільше зниження кількості нейтрофілів в середньому спостерігається на 13 день (від 3 до 25 дня) від початку лікування, тромбоцитів – в середньому на 16 день (від 2 до 32 дня). Мієлосупресія може бути вираженою і мати кумулятивний характер.

Зниження кількості Т-лімфоцитів, яке спостерігається при тривалому лікуванні флударабіном, може призвести до збільшення ризику виникнення опортуністичних інфекцій, включаючи інфекції, які виникають у результаті реактивації латентних вірусних інфекцій, наприклад, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Порушення метаболізму: у результаті лізису пухлини може розвинутись гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратна кристалурія і порушення функції нирок. Першою ознакою лізису пухлини може бути гострий біль і гематурія.

З боку центральної і периферичної нервової системи: периферійна нейропатія. Рідко – коматозний або збуджений стан, епілептоформні  напади, сплутаність свідомості.

З боку органів чуття: порушення зору, неврит зорового нерва, зорова нейропатія і сліпота.

З боку дихальної системи: пневмонія; рідко – легеневі інфільтрації, пневмоніт, фіброз легень, який супроводжується задишкою та кашлем.

З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, діарея і стоматит; рідко – шлунково-кишкові кровотечі на тлі тромбоцитопенії, збільшення активності ферментів печінки і підшлункової залози.

З боку серцево-судинної системи: рідко – розвиток серцево-судинної недостатності та аритмії.

З боку сечостатевої системи: рідко – геморагічний цистит.

З боку шкіри та її придатків: шкірний висип; рідко – розвиток синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу (синдром Лаєлла).

Аутоімунні реакції: незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, було описане виникнення  загрози життю, а інколи і смертельних аутоімунних реакцій (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса) під час або після лікування флударабіном.

Інші: гарячка, озноб, інфекції, нездужання, слабкість і підвищена втомлюваність, периферичні набряки відносяться до типових явищ.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату або його компонентів; порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), декомпенсована гемолітична анемія.

Вагітність,  період годування груддю, дитячий вік.

 

Передозування.

Застосування великих доз Веро-Флударабіну  супроводжується необоротним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло сліпоту, кому. Тяжка тромбоцитопенія, нейтропенія.

Специфічний антидот при передозуванні препарату не відомий. Лікування полягає в припиненні застосування та симптоматичній терапії.

Особливості застосування.

 

Лікування Веро-Флударабіном слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних засобів.

·         Пацієнти, які лікуються Веро-Флударабіном, повинні ретельно обстежуватись на предмет своєчасного виявлення симптомів гематологічної та негематологічної (насамперед неврологічної) токсичності. Рекомендується періодична оцінка показників периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії і тромбоцитопенії, а також ретельний контроль концентрації креатиніну в сироватці крові і визначення кліренсу креатиніну.

·         В окремих випадках у пацієнтів, які отримували флударабін до, після або одночасно з алкілувальними цитотоксичними речовинами або радіотерапією,  спостерігався мієлодиспластичний синдром (МДС). При монотерапії флударабіном МДС не спостерігався.

·         Реакція «трансплантант проти господаря» (реакція трансфузуючих імунокомпетентних лімфоцитів проти господаря), яка виникає у результаті гемотрансфузій, спостерігалася після переливання неопроміненої крові хворим, які отримували лікування флударабіном. Повідомлялось про високу частоту летальних  випадків при цій  хворобі. У зв’язку з цим пацієнтам, які потребують гемотрансфузію і отримують або отримували лікування Веро-Флударабіном, слід переливати тільки опромінену кров.

·         Повідомлялось про поодинокі випадки посилення росту наявного раку шкіри під час або після лікування флударабіном.

·         Оскільки флударабін може спричинити лізис пухлини вже протягом першого тижня терапії, потрібно бути обережними при лікуванні хворих з ризиком розвитку цього синдрому (особливо при великій пухлинній масі).

·         Хворі, які застосовують Веро-Флударабін, повинні ретельно обстежуватись на предмет появи ознак гемолітичної анемії (зниження рівня гемоглобіну і позитивна проба Кумбса). У разі розвитку гемолізу рекомендовано припинити терапію Веро-Флударабіном. Найрозповсюдженішими лікувальними заходами при гемолітичній анемії є трансфузія опроміненої крові і терапія глюкокортикостероїдами.

·         Фертильні жінки і чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції під час і не менше 6 місяців після закінчення терапії.

·         Під час і після лікування Веро-Флударабіном слід уникати вакцинації живими вакцинами.

·         Вагітним жінкам забороняється працювати з Веро-Флударабіном.

·         Діти. Ефективність і безпека флударабіну у дітей не вивчена.

·         Слід дотримуватись правил  використання і знищення цитостатичних засобів.

·         Рекомендовано використовувати латексні рукавички і захисні окуляри. Слід уникати вдихання препарату. В разі попадання препарату на шкіру або на слизову оболонку ці ділянки слід ретельно промити водою з милом.

·         В період вагітності та годування груддю застосування препарату протипоказано.

·         Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з точними механізмами не вивчався.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Застосування флударабіну у комбінації з пентостатином (дезоксикоформіцином) у лікуванні рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) часто призводило до летального випадку через високу легеневу токсичність. Тому застосовувати флударабін у комбінації з пентостатином не рекомендується.

Терапевтична ефективність флударабіну може бути зменшена дипіридамолом або іншими інгібіторами захоплення аденозину.

Розчин Веро-Флударабіну  для внутрішньовенного застосування не можна змішувати з іншими препаратами.

 

 

Умови та термін зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному  від світла місці при температурі не вище 25 ˚С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Слід уважно дотримуватися умов стерильності приготовлених розчинів.

 Термін придатності - 2 роки.

Упаковка.                                                                                                                          Ліофілізат, який містить 50 мг активної речовини, фасують у флакони  нейтрального скла або імпортні безбарвного скла 1 або 2 гідролітичного класу, герметично закупорені гумовими пробками з обкаткою алюмінієвими ковпачками.

Умови відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ „ЛЕНС-Фарм”.

Юридична адреса. 143000, Росія, Московська обл., Одинцовський район, пос. Горки-Х, б.30а.