ВЕНТАВІС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Шерінг Фарма АГ/БерліМед С.А., Німеччина/Іспанія

Міжнародна непатентована назва: Iloprost

АТ код: B01AC11

Форма випуску: Розчин для інгаляцій, 10 мкг/мл по 2 мл в ампулах № 30, № 100

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: 13,4 мкг ілопросту трометамолу, що відповідає 10 мкг ілопросту

Допоміжні речовини: Трометамол, етанол 96%, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: • Лікування пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої захворюваннями сполучних тканин або спричинені лікарськими засобами.
• Лікування пацієнтів з вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої хронічною неоперабельною тромбоемболією легеневої артерії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9199/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕНТАВІС

(VENTAVIS®)

Склад:

діюча речовина: iloprost;

1 мл розчину містить ілопросту трометамолу, що відповідає 10 мкг ілопросту;

1 ампула з 2 мл розчину для інгаляцій містить ілопросту трометамолу, що відповідає 20 мкг ілопросту;

допоміжні речовини: трометамол, етанол 96%, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інгаляцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антиагреганти. Код АТС  B01A C11.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·                     Лікування пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої захворюваннями сполучних тканин або спричиненої лікарськими засобами.

·                     Лікування пацієнтів з вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої хронічною неоперабельною тромбоемболією легеневої артерії.

 

Протипоказання.

·                     Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонента препарату.

·                     Стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик виникнення кровотечі (наприклад, пептичні виразки в стадії загострення, травма, внутрішньочерепний крововилив).

·                     Ішемічна хвороба серця тяжкого ступеня або нестабільна стенокардія.

·                     Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців.

·                     Декомпенсована серцева недостатність за відсутності ретельного лікарського контролю.

·                     Тяжкі аритмії.

·                     Підозра на застійні явища в легенях.

·                     Цереброваскулярні захворювання (в тому числі транзиторна ішемічна атака, інсульт) упродовж останніх 3 місяців.

·                     Легенева гіпертензія внаслідок венозної оклюзії.

·                     Не пов’язані з легеневою гіпертензією спадкові або набуті вади клапанів з вираженими порушеннями функції міокарда.

·                     Вагітність і період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати препарат слід тільки під контролем лікаря, який має досвід  лікування легеневої гіпертензії.

Вентавіс призначений для застосування шляхом інгаляції.  

Готовий до застосування розчин вводять за допомогою відповідних інгаляційних пристроїв (інгаляторів) згідно з рекомендаціями, наведеними у підрозділі «Вказівки до застосування». Терапію необхідно пристосувати до потреб конкретного пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Тривалість лікування залежить від клінічного статусу і визначається лікарем.

 

Дорослі пацієнти

Кожну серію інгаляції слід починати з дози, що становить 2,5 мкг (що відповідає дозі ліків у трубці інгалятора). Дозу можна підвищити до 5 мкг ілопросту залежно від потреб та переносимості кожного конкретного пацієнта.

Доза, що відповідає серії інгаляцій, повинна вводитись 6-9 разів на день залежно від потреб та переносимості кожного конкретного пацієнта.

Залежно від потрібної дози у трубці та балончику інгалятора тривалість кожної серії інгаляцій становить приблизно 4-10 хв.

 

Пацієнти з порушеною функцією печінки

Виведення ілопросту з організму знижується у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Щоб уникнути небажаної акумуляції препарату протягом дня, потрібен особливий контроль за цією групою пацієнтів під час титрування початкової дози. Спершу дози по 2,5 мкг слід вводити з інтервалами, що становлять не менше 3 годин (відповідає введенню максимально 6 разів на день). Після цього інтервали між дозуванням можна обережно скоротити з огляду на переносимість препарату пацієнтом. Якщо показане подальше підвищення дози до 5 мкг, препарат слід також спершу вводити з інтервалами, що становлять не менше 3 годин, які можна згодом скоротити залежно від переносимості пацієнта. Подальша небажана кумуляція препарату після лікування протягом кількох днів малоймовірна через перерву на ніч.

 

Пацієнти з порушеною функцією нирок

Немає потреби у корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну > 30 мл/хв (що визначається за сироватковим рівнем креатиніну за формулою Cockroft-Gault. Пацієнти з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв не брали участі у клінічних дослідженнях препарату Вентавіс. На підставі даних, отриманих з ілопростом для внутрішньовенного введення, при нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і при цирозі печінки виведення препарату з організму зменшується (див. рекомендації щодо дозування у розділі для пацієнтів з порушенням функції печінки).

Вказівки до застосування.

Вміст однієї відкритої ампули препарату Вентавіс слід повністю перенести в балончик інгалятора перед кожною серією інгаляцій.

Невикористаний під час серії інгаляцій розчин, слід знищити.

Застосування з інгаляторами:

Загалом для інгаляційної терапії препаратом Вентавіс слід застосовувати зареєстровані компресорні, ультразвукові інгалятори або інгалятори з вібруючою сіткою-мембраною.

Інгалятори, що підходять для інгаляції ілопросту, повинні доставляти 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту в трубці за період 4-10 хв. Мас-Медіанний Аеродинамічний Діаметр (ММАД) аерозолю становить 1-5 мкм.

Щоб мінімізувати ризик ненавмисного впливу препарату, рекомендується застосовувати Вентавіс з інгаляторами із системою фільтрів або системою для запуску інгаляції та підтримувати кімнату у добре провентильованому стані.

 

Побічні реакції.

Крім місцевих реакцій, спричинених введенням ілопросту шляхом інгаляції, таких як посилення кашлю, побічні ефекти ілопросту пов'язані з фармакологічними властивостями простациклінів. Найпоширеніші побічні реакції, що спостерігались у клінічних дослідженнях, включають вазодилатацію, головний біль та посилений кашель.

Побічні реакції, про які повідомлялось, базуються на об’єднаних даних клінічних досліджень фази II і III за участю 131 пацієнта, які приймали препарат. Частота побічних реакцій зазначається як дуже поширені (≥1/10) і поширені (≥1/100 - <1/10). Побічні реакції, які були встановлені тільки на підставі даних постмаркетингових спостережень і для яких частоту не можна встановити з даних клінічних досліджень, перелічені у колонці «Частота не відома».

Побічні реакції наведені на основі MedDRA, версія 9.0.

 

Органи та системи	Дуже поширені ≥ 1/10	Поширені ≥ 1/100 - < 1/10	Частота не відома
Розлади з боку імунної системи			Гіперчутливість
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення
Васкулярні розлади	Вазодилатація	Артеріальна  гіпотензія, синкопальний стан
Розлади з боку дихальної системи	Посилений кашель	Диспное	Бронхоспазм/хрипіння
Розлади з боку шлунковокишкового тракту	Нудота	Діарея, блювання, подразнення ротової порожнини та язика
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Висипання
Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучних тканин	Біль у щелепі/тризм	Біль у спині

 кровотечі (головним чином, гематоми), як і очікувалось, спостерігалися у популяції пацієнтів, які застосовували антикоагулянти. При цьому частота випадків виникнення кровотечі в групі ілопросту не відрізнялася від пацієнтів, які застосовували плацебо.

Як очікується у пацієнтів з легеневою гіпертензією синкопальний стан був поширеним явищем і його частота значно не відрізнялася між групами лікування.

Побічні реакції у здорових добровольців

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 160 здорових добровольців застосовувався розчин ілопросту в інгаляціях у вигляді фіксованої дози 2,5 мкг ілопросту 6 разів на добу (загальна добова доза становила 15 мкг) або починаючи з 5 мкг і підвищуючи дозу до 20 мкг або найвищої переносимої дози (в цілому 6 інгаляцій із загальною добовою дозою, що становила 70 мкг).

У групі, яка застосовувала фіксовану дозу по 2,5 мкг на інгаляцію, біль у грудях, дискомфорт (32,5 %), біль у гортані, подразнення горла (22,5 %)  та нудота (7,5%) (всі випадки були несерйозними та легкого ступеня тяжкості) спостерігались частіше  порівняно з побічними реакціями, отриманими на підставі результатів плацебо-контрольованих досліджень фази ІІ та ІІІ у пацієнтів, які застосовували дози 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту на інгаляцію.

У п’яти пацієнтів виявилось неможливим підвищити дозу до 20 мкг ілопросту на інгаляцію через появу транзиторного болю у грудях легкого або середнього ступеня тяжкості, дискомфорту, що зазвичай супроводжується головним болем, запамороченням та нудотою.

 

Передозування.

·                     Симптоми передозування.

Не повідомлялось жодного випадку передозування. При передозуванні можуть спостерігатися гіпотензивні реакції, а також головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, блювання та діарея. Також можливе підвищення артеріального тиску, брадикардія, тахікардія, біль у спині або кінцівках.

·                     Лікування при передозуванні.

Специфічні антидоти не відомі. Рекомендується припинити застосування та проводити симптоматичну терапію і моніторинг.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Ілопрост не слід застосовувати у жінок в період вагітності або годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Адекватні дані про застосування препарату Вентавіс у вагітних жінок відсутні. Згідно з результатами доклінічних досліджень ілопрост може впливати на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людей не відомий.

Зважаючи на це, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні засоби контрацепції протягом періоду лікування ілопростом.

Не відомо, чи виділяється ілопрост в грудне молоко. Препарат не слід застосовувати матерям, які годують груддю.

 

Діти.

Досвід застосування препарату у дітей віком до 18 років обмежений. Зважаючи на це, Вентавіс не рекомендується застосовувати у цієї групи пацієнтів. 

 

Особливі заходи безпеки.

Розчин для інгаляцій не повинен потрапляти на шкіру та в очі; слід уникати перорального застосування препарату. Під час курсів інгаляцій не рекомендується використовувати маску, а слід застосовувати трубку інгалятора.       

 

Особливості застосування.

На початку лікування препаратом Вентавіс слід моніторувати основні показники стану організму пацієнта (артеріальний тиск, пульс, температуру). При проведенні терапії препаратом Вентавіс у хворих зі зниженим системним тиском необхідно вжити заходів проти подальшого зниження АТ. Лікування препаратом не слід розпочинати в пацієнтів із систолічним АТ нижче 85 мм рт.ст.

Лікарі повинні звертати особливу увагу на наявність у пацієнта супутніх захворювань або одночасне застосування лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик розвитку синкопального стану.

Синкопальний стан є поширеним симптомом самої хвороби. Пацієнти з легеневою гіпертензією, у яких розвивається синкопальний стан, повинні уникати надмірного напруження, наприклад, під час фізичного навантаження. Перед фізичним навантаженням рекомендується здійснити інгаляцію. Вазодилататорний ефект ілопросту у вигляді легеневих інгаляцій є нетривалим (1-2 години). Збільшення частоти синкопальних станів може відображати недоліки режиму терапії і/ або загострення захворювання, у цьому випадку слід розглянути питання про потребу адаптувати і/або змінити схему (див. розділ «Побічні реакції»).

Інгаляція препаратом Вентавіс може підвищувати ризик розвитку бронхоспазму. Користь від терапії не була підтверджена для пацієнтів з наявністю хронічних обструктивних захворювань легень та тяжкої астми. Пацієнти з супутніми інфекційними захворюваннями легень у гострій стадії, з хронічними обструктивними захворюваннями легень та тяжкою астмою повинні знаходитись під ретельним моніторингом лікаря.

Вентавіс не слід застосовувати як першочергову терапію вибору при тромбоемболічній легеневій гіпертензії, якщо можлива хірургічна операція.

При появі ознак набряку легень при застосуванні ілопросту у вигляді інгаляцій у пацієнтів з легеневою гіпертензією слід розглянути питання про наявність асоційованого венооклюзивного захворювання легень. У такому випадку лікування слід припинити.

При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і порушенні функції печінки виведення препарату з організму знижується, що було продемонстровано даними на підставі ілопросту, який вводився внутрішньовенно. Рекомендується обережне титрування початкової дози з інтервалами у застосуванні, що становлять не менше 3 годин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Малоймовірно, що Вентавіс матиме будь-який шкідливий ефект (наприклад, седацію), проте слід бути уважним на початку терапії щодо виникнення будь-яких ефектів. У пацієнтів, у яких спостерігаються пов’язані з артеріальною гіпотензією симптоми, такі як запаморочення, можуть виникати серйозні впливи на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ілопрост може посилювати антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів і засобів, що розширюють судини, а також інгібіторів  ангіотензинперетворюючого ферменту. У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії АТ може бути відкоригований шляхом зменшення дози ілопросту.

Через інгібування ілопростом агрегації тромбоцитів, його застосування в комбінації з антикоагулянтами (наприклад, гепарином, антикоагулянтами, похідними кумарину) або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори фосфодіестерази або нітровмісні засоби, що розширюють судини (наприклад, молсидомін) може підвищити ризик виникнення кровотечі.

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг стані пацієнтів, які приймають антикоагулянти, у відповідності із загальноприйнятою медичною практикою.

Проведення  премедикації  ацетилсаліциловою  кислотою  в  таблетках у дозі до 300 мг на день протягом 8 днів не чинило жодного впливу на фармакокінетичні властивості ілопросту.

У дослідженнях на тваринах було встановлено, що застосування ілопросту може призводити до зниження рівноважних концентрацій тканинного активатора плазміногена.

Результати клінічних досліджень вказують на те, що інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у пацієнтів при його багаторазовому пероральному прийомі, та на те, що ілопрост не чинить жодної дії на фармакокінетичні властивості тканинного активатора плазміногену, що вводиться одночасно.

У дослідженнях на тваринах вазидилататорний ефект ілопросту знижується при попередньому лікуванні тварин глюкокортикоїдами, тоді як інгібіторний ефект на агрегацію тромбоцитів залишався незмінним. Важливість цих встановлених даних для застосування препарату Вентавіс у людей нез’ясована.

Хоча не проводилося клінічних досліджень щодо цього приводу, результати досліджень in vitro, що вивчали інгібіторну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р450, вказують на те, що ілопрост не інгібує метаболізм лікарських засобів через ці ферменти.  

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, фармакологічна дія якого полягає у наступному:

·                     інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;

·                     дилатації артеріол і венул;

·                     підвищенні щільності капілярів і зменшенні підвищеної судинної  проникності у системі  мікроциркуляції, що спричинена такими медіаторами, як серотонін чи гістамін;

·                     активізації фібринолізу;

·                     протизапальній дії, а саме,  інгібуванні адгезії лейкоцитів після ушкодження ендотелію та накопиченні лейкоцитів в ушкодженій тканині, а також зниженні вивільнення фактора некрозу пухлини.

Фармакологічні ефекти після інгаляції ілопросту:

Пряма вазодилатація легеневих артерій з наступним значним позитивним ефектом відносно легеневого артеріального тиску, судинної резистентності та серцевого викиду, а також змішаного насичення киснем венозної крові.

Вплив на системний судинний опір і системний артеріальний тиск був мінімальним.

Дані доклінічних досліджень не виявили особливого ризику для людей, базуючись на стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при повторному застосуванні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу. Такі ефекти в доклінічних дослідженнях спостерігались лише в дозах, що значно перевищували максимальну дозу для людей, що вказує на їх невелике значення для клінічного застосування.

 

Фармакокінетика.

·         Всмоктування

При застосуванні ілопросту шляхом інгаляції у пацієнтів з легеневою гіпертензією (доза ілопросту в трубці інгалятора: 5 мкг) в кінці інгаляції спостерігались пікові сироваткові рівні від 100 до 200 пкг/мл. Ці рівні знижуються з періодом напіввиведення, що становить приблизно 5-25 хв.

·         Розподіл

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

Після внутрішньовенної інфузії очевидний рівноважний об’єм розподілу становив 0,6-0,8 л/кг у здорових суб’єктів. Загальне зв’язування ілопросту з білками плазми є незалежною концентрацією в діапазоні 30-3000 пкг/мл і становить приблизно 60%, 75 % яких - внаслідок зв’язування з альбуміном.

·                     Метаболізм

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

Ілопрост метаболізується, головним чином, шляхом b-окиснення бічного карбоксильного ланцюга. У незміненому стані речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється в сечі у вільній та кон’югованій формі у вигляді чотирьох діастереоізомерів. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів із тваринами. Результати досліджень in vitro вказують на те, що після внутрішньовенного введення або інгаляції метаболізм ілопросту в легенях  схожий.

·                     Виведення з організму

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

В осіб із нормальними функціями печінки та нирок виведення ілопросту з організму після внутрішньовенної інфузії в більшості випадків має двофазний характер із періодами напіввиведення, що становлять 3-5 хв і 15-30 хв відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв, що вказує на наявність також позапечінкового шляху метаболізму ілопросту.

За участі здорових добровольців було проведене дослідження з визначення масових частинок метаболітів із застосуванням 3Н-ілопросту. Після внутрішньовенної інфузії було визначено в цілому 81% радіоактивності, в сечі та фекаліях було виявлено 68% і 12% відповідно. Метаболіти виводяться із плазми та з сечею в 2 фази, причому час напіввиведення із плазми становить у першу фазу приблизно 2 години і 5 годин, а для сечі - відповідно 2 і 18 годин.

·                     Характеристики у пацієнтів

Порушена функція нирок

Результати дослідження за участі пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньовенних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату значно нижчий (середня швидкість становить 5 ± 2 мл/хв/кг), ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середня швидкість становить 18 ± 2 мл/хв/кг).

Порушена функція печінки

Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується печінкою, на рівень препарату в плазмі впливають зміни функції печінки. Результати дослідження були отримані за участі 8 пацієнтів, що страждали на цироз печінки. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.

Вік і стать

Фармакокінетика ілопросту не залежить від віку та статі хворого.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, що не містить частинок.

Несумісність. За відсутності досліджень щодо сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов для зберігання.

Упаковка. Ампули по 2 мл  № 30, № 100.

Умови відпуску. За рецептом.

Виробники. Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина (Bayer Schering Pharma AG, Germany).

                      БерліМед СА, Іспанія (BerliMed SA, Spain).

Місцезнаходження. D-13342 Berlin, Germany.