Виробник, країна: СвіссКо Сервісез АГ/Каталент Джермані Шорндорф ГмбХ, Швейцарія/Німеччина
Міжнародна непатентована назва: Melatonin
АТ код: N05CH01
Форма випуску: Таблетки пролонгованої дії по 2 мг № 21
Діючі речовини: 1 таблетка містить мелатоніну 2 мг
Допоміжні речовини: Амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кальцію гідрофосфат дигідрат, лактоза, моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.
Фармакотерапевтична група: Серотонінергічні препарати
Показання: Для лікування первинного безсоння, що характеризується порушенням якості сну у пацієнтів віком 55 років та старше.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 5 років.
Номер реєстраційного посвідчення: UA/10260/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЦИРКАДИН
(CIRCADIN)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить мелатоніну 2 мг;
допоміжні речовини: амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кальцію гідрофосфат дигідрат, лактоза, моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.
Фармакотерапевтична група.
Снодійні та седативні препарати. Агоністи рецептора мелатоніну. Мелатонін. Код АТС N05C Н01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для лікування первинного безсоння, що характеризується порушенням якості сну у пацієнтів віком 55 років та старше.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого з компонентів препарату, аутоімунні захворювання, порушення функції печінки, непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа чи порушення глюкозо-галактозного всмоктування, період вагітності та годування груддю, дитячий вік до 18 років. Одночасне застосування флувоксаміну.
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовують внутрішньо. Таблетки слід ковтати цілими.
Рекомендована доза становить 2 мг один раз на добу за 1 - 2 години до сну, після прийому їжі. Такий режим застосування слід продовжувати три тижні.
Ниркова недостатність
Вплив будь-яких стадій ниркової недостатності на фармакокінетику мелатоніну не досліджено. У разі застосування мелатоніну у таких пацієнтів слід дотримуватися обережності.
Порушення функції печінки
На цей час досвід застосування Циркадину у пацієнтів з порушеннями функції печінки відсутній. Опубліковані дані вказують на виражене підвищення рівня ендогенного мелатоніну в денний період доби у зв’язку зі зниженням кліренсу у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Тому Циркадин не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки.
Побічні реакції.
Всього 6,9 % суб’єктів, які одержували Циркадин у клінічних дослідженнях, повідомили про несприятливі реакції порівняно з 5,9 % суб’єктів, які приймали плацебо. Нижче враховані тільки ті побічні явища, які траплялися у суб’єктів дослідження з такою ж або більшою частотою, ніж у разі застосування плацебо.
У межах кожного класу частоти несприятливі ефекти надаються у порядку зменшення серйозності.
Дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можуть бути встановлені за наявними даними).
Інфекції та інвазії: рідко – оперізувальний лишай.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко – лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку метаболізму та живлення: рідко – гіпертригліцеридемія.
Психічні порушення: нечасто – дратівливість, підвищена збудливість, занепокоєння, безсоння, незвичні сновидіння; рідко – зміни настрою, агресивність, ажитація, слізливість, раннє ранкове просинання, підвищене лібідо.
З боку ЦНС: нечасто – мігрень, підвищена психомоторна активність, запаморочення, сонливість; рідко – погіршення пам’яті, розсіяність уваги, порушена якість сну.
З боку органів зору: рідко – зниження гостроти зору, затуманеність зору, збільшена сльозотеча.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко – запаморочення у разі зміни положення тіла.
Судинні порушення: рідко – припливи крові.
З боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – болі в животі, запори, сухість у роті; рідко– блювання, аномальні кишкові шуми, метеоризм, підвищена секреція слини, неприємний запах з рота.
З боку гепатобіліарної системи: нечасто – гіпербілірубінемія; рідко – зростання активності печінкових ферментів, порушення функції печінки, відхилення від норми даних лабораторних тестів.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – підвищена пітливість; рідко – екзема, еритема, висип, що свербить, свербіж, сухість шкіри, ураження нігтів, нічна пітливість.
З боку скелетних м’язів та сполучної тканини: рідко – м’язові спазми, болі у шиї.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – пріапізм.
Загальні порушення та стан місця введення: нечасто – астенія; рідко – втома.
Інші порушення: нечасто – збільшення маси тіла.
Передозування.
Про випадки передозування не повідомлялося. Циркадин застосовували в добових дозах 5 мг у клінічних випробовуваннях протягом 12 місяців без суттєвих змін характеру відомих побічних реакцій.
У літературі повідомлялося про застосування добових доз мелатоніну до 300 мг без появи клінічно значущих несприятливих реакцій.
При передозуванні слід очікувати сонливості. Виведення з організму активної речовини відбувається протягом 12 годин після передозування. Терапія симптоматична. Спеціальні заходи не потрібні.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає клінічних даних щодо застосування мелатоніну у вагітних. Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи опосередковані несприятливі впливи на перебіг вагітності, ембріональний розвиток чи розвиток плода, пологи або постнатальний розвиток. Через відсутність клінічних даних, застосування препарату у період вагітності або жінками, які збираються завагітніти, не рекомендується.
Ендогенний мелатонін виявляється у грудному молоці людини, тому, ймовірно, що екзогенний мелатонін також потрапляє у грудне молоко. Є дані, одержані в експериментальних моделях на тваринах, що вказують на потрапляння мелатоніну від матері до плода через плаценту або з молоком. Тому жінкам в період застосування препарату годування груддю не рекомендується.
Діти.
Циркадин не рекомендовано застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років через недостатність даних з безпеки та ефективності.
Особливості застосування.
Циркадин може спричинити сонливість, тому цей препарат слід застосовувати з обережністю в тому випадку, якщо сонливість може бути пов’язана з ризиком для безпеки.
З обережністю призначають при гормональних порушеннях і/або проведенні гормональної терапії, а також пацієнтам з алергічними захворюваннями.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Пацієнтам після приймання Циркадину слід уникати діяльності, пов’язаної з підвищеним ризиком (такої як керування автомобілем або іншими механізмами).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакокінетичні взаємодії
· Згідно з існуючими спостереженнями, мелатонін індукує CYP3A in vitro в концентраціях, що перевищують терапевтичні. Клінічне значення цього результату невідоме. Виникнення індукції може стати причиною зниження в плазмі крові концентрацій препаратів, що вводяться паралельно.
· Мелатонін не індукує CYP1A ферменти in vitro в концентраціях, що перевищують терапевтичні. Тому малоймовірно, що внаслідок впливу мелатоніну на CYP1A- ферменти, взаємодія між мелатоніном та іншими активними речовинами була значною.
· Метаболізм мелатоніну головним чином опосередковується CYP1A-ферментами. Тому можливі взаємодії між мелатоніном та іншими активними речовинами внаслідок їхнього впливу на CYP1A-ферменти.
· Флувоксамін підвищує рівень мелатоніну шляхом інгібіції його метаболізму печінковими ізоферментами CYP1A2 та CYP2C19 цитохрому P450 (CYP). Слід уникати такої комбінації.
· Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують 5- чи 8-метоксипсорален, що підвищує рівень мелатоніну за допомогою інгібіції його метаболізму.
· Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують циметидин - інгібітор CYP2D, що підвищує рівень мелатоніну у плазмі крові шляхом пригнічення його метаболізму.
· Паління може знижувати рівень мелатоніну шляхом індукції CYP1A2.
· Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одержують естрогени (наприклад, контрацептиви або замінну гормонотерапію), за умов якої рівень мелатоніну зростає через гальмування його метаболізму CYP1A1 і CYP1A2.
· CYP1A2-інгібітори, такі як хінолони, можуть сприяти підсиленню дії мелатоніну.
· CYP1A2-індуктори, такі як карбамазепін і рифампіцин, можуть сприяти зниженню концентрації мелатоніну в плазмі крові.
· У літературі є значна кількість даних стосовно впливу адренергічних агоністів-антагоністів, опіатних агоністів-антагоністів, антидепресантів, інгібіторів простагландинів, бензодіазепінів, триптофану й алкоголю на ендогенну секрецію мелатоніну. Не було досліджено, чи впливають ці активні речовини на динамічні або кінетичні ефекти Циркадину і, навпаки, чи виявляє він на них свій вплив.
Фармакодинамічні взаємодії
· Не слід вживати алкоголь з Циркадином, оскільки алкоголь зменшує снодійний ефект препарату.
· Циркадин може посилювати седативні властивості бензодіазепінів та небензодіазепінових снодійних засобів, таких як залепон, золпідем і зопіклон. У клінічних дослідженнях одержано чіткі докази часової фармакодинамічної взаємодії Циркадину із золпідемом через одну годину після сумісного застосування. Одночасне застосування призводило до більшого, порівняно з одним золпідемом, порушення уваги, пам’яті та координації.
· Циркадин у дослідженнях застосовували разом з тіоридазином та іміпраміном – активними речовинами, що впливають на центральну нервову систему. В жодному випадку не було виявлено суттєвих фармакокінетичних взаємодій. Однак сумісне застосування з Циркадином призводило до збільшеного, порівняно з одним іміпраміном, відчуття загальмованості і труднощів під час виконання завдань, а також порівняно з одним тіоридазином, посилення відчуття "туману в голові".
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Мелатонін – природний гормон. Він виробляється шишкоподібним тілом та структурно споріднений до серотоніну. Фізіологічно секреція мелатоніну посилюється незабаром після початку темряви, досягаючи максимуму о 2-4 годині ночі і знижуючись протягом другої половини ночі. Мелатонін пов’язаний з регуляцією циркадних ритмів і слідуванням за циклом світ-темрява. Він також пов’язаний зі снодійним ефектом та збільшеною схильністю до сну.
Вважається, що вплив мелатоніну на MT1-, MT2- і MT3-рецептори є одним із механізмів його снодійних властивостей, оскільки ці рецептори (головним чином MT1 і MT2) беруть участь в регуляції циркадних ритмів та сну.
Завдяки тому, що мелатонін має визначальне значення у регуляції сну і циркадного ритму, і в зв’язку з віковим зменшенням ендогенного утворення мелатоніну, він може ефективно поліпшувати якість сну, зокрема у пацієнтів старше 55 років, хто страждає на первинне безсоння.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Поглинання мелатоніну при внутрішньому застосуванні відбувається повністю у дорослих і може бути зменшеним на 50 % у осіб літнього віку. Кінетика мелатоніну лінійна у діапазоні доз 2-8 мг.
Біодоступність становить близько 15 %. Спостерігається суттєвий ефект досистемного метаболізму, який за проведеними оцінками становить 85 %. Tmax (час максимального накопичення) спостерігається за 3 години у ситому стані. Їжа виявляє вплив на швидкість поглинання мелатоніну та Cmax (максимальна концентрація) після внутрішнього застосування Циркадину в дозі 2 мг. Присутність їжі затримувала поглинання мелатоніну, що призводило до більш пізнього досягнення (Tmax = 3,0 год порівняно з Tmax = 0,75 год) та більш низького максимального значення концентрації у плазмі крові у ситому стані (Cmax = 1020 пг/мл порівняно з Cmax = 1176 пг/мл).
Розподіл
Зв’язування мелатоніну in vitro з білками плазми крові становить приблизно 60 %. Циркадин зв’язується, головним чином, з альбуміном, альфа1-кислотним глікопротеїном і ліпопротеїнами високої щільності.
Біотрансформація
В метаболізмі мелатоніну беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2 і, можливо, CYP2C19 системи цитохрому P450. Основним метаболітом є 6-сульфатоксимелатонін (6-S-MT), який не є активним. Місцем біотрансформації є печінка. Виділення мелатоніну завершується у межах 12 годин після його внутрішнього застосування.
Виділення
Період напіввиведення (t½) становить 3,5-4 години. Виділення відбувається шляхом виведення метаболітів нирками, 89 % - у вигляді сульфатних та глюкуронідних кон’югатів 6-гідроксимелатоніну та 2 % - у вигляді незміненого мелатоніну.
Стать
У жінок, порівняно з чоловіками, спостерігалось 3-4-х-разове зростання Cmax. Також спостерігалась п’ятиразова варіабельність Cmax серед різних суб’єктів тої самої статі. Однак, незважаючи на відмінності рівня у крові, фармакодинамічних відмінностей між чоловіками та жінками виявлено не було.
Особливі групи пацієнтів
Особи літнього віку
Відомо, що метаболізм мелатоніну з віком уповільнюється. У всьому діапазоні доз у літніх суб’єктів порівняно з більш молодими спостерігали більш високі значення AUC (площа під фармакокінетичною кривою) і Cmax, що віддзеркалює більш повільний метаболізм мелатоніну в осіб літнього віку. Рівні Cmax близько 500 пг/мл у дорослих (18-45 років) порівняно з 1 200 пг/мл у осіб літнього віку (55-69 років); рівні AUC близько 3 000 пг*год/мл у дорослих порівняно з 5 000 пг*год/мл у осіб літнього віку.
Ниркова недостатність
Існуючі дані вказують на те, що після повторних доз мелатонін не акумулюється. Цей результат узгоджується з коротким періодом напівжиття мелатоніну в організмі людини.
Рівні, що їх визначено у крові пацієнтів о 23:00 (2 години після застосування), за 1 та 3 тижні щодобового прийому, становили 411,4 ± 56,5 та 432,00 ± 83,2 пг/мл відповідно і близькі до значень, одержаних у здорових добровольців після одноразової дози Циркадину 2 мг.
Печінкова недостатність
Печінка є головним місцем метаболізму мелатоніну, тому порушення функції печінки призводять до більш високого рівня ендогенного мелатоніну.
Рівні мелатоніну у плазмі крові пацієнтів з цирозом були суттєво більшими протягом денного періоду доби. У пацієнтів, порівняно із здоровими добровольцями, повне виділення 6-сульфатоксимелатоніну було значно зниженим.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: округлі двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.
Упаковка.
По 21 таблетці у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Заявник.
РАД Неурім Фармасьютікалс ЕЕС Лімітед.
Місцезнаходження.
Ван Форбурі Сквеар, Форбурі, Рідінг, Беркшір РГ1 3ЕБ, Сполучене Королівство.
Виробник.
«СвіссКо Сервісез АГ».
Місцезнаходження.
Банхофштрассе 14, 4334, Зіссельн, Швейцарія.
Виробник.
«Каталент Джермані Шорндорф ГмбХ».
Місцезнаходження.
Штейнбіштрассе 1 та 2, 73614 Шорндорф, Німеччина.
