Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Екселла ГмбХ/ДСМ Фармасютикалс Інк, Німеччина/США

Міжнародна непатентована назва: Tioguanine

АТ код: L01BB03

Форма випуску: Таблетки по 40 мг № 25

Діючі речовини: 1 таблетка містить: тіогуаніну 40 мг

Допоміжні речовини: Лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний; акація; кислота стеаринова; магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Гострий лейкоз, головним чином, гострий мієлобластний лейкоз та гострий лімфобластний лейкоз. Хронічний гранулоцитарний лейкоз.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9128/01/01

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЛАНВІС™

(LANVIS™)

Склад:

діюча речовина: тіогуанін;

1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль картопляний, акація, кислота стеаринова, магнію стеарат.

 

Лікарька форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01B B03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий лейкоз, головним чином, гострий мієлобластний лейкоз та гострий лімфобластний лейкоз. Хронічний гранулоцитарний лейкоз.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату.

З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.

 

Спосіб застосування та дози.

Доза та тривалість лікування залежать від різновиду та дози інших препаратів, що застосовуються разом з Ланвісом.

Абсорбція Ланвісу після перорального прийому варіабельна, рівень препарату у плазмі крові може знижуватись у результаті блювання або прийому їжі.

Тіогуанін може коротким курсом застосовуватись на будь-якій стадії терапії, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме: на стадії індукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування як підтримуючої терапії або аналогічного довготривалого курсу лікування у зв‘язку з високим ризиком печінкової токсичності.

Для дорослих звичайна доза становить 60 - 200 мг/м2 поверхні тіла на добу.

Для дітей – таке ж дозування, як для дорослих, з корекцією дози згідно з площею поверхні тіла.

Хворі літнього віку

Спеціальних рекомендацій щодо дозування немає. В різних комбінаціях режимів хіміотерапії Ланвіс застосовується для лікування пацієнтів літнього віку у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів більш молодого віку.

Дози при порушеній функції нирок і печінки

Дози повинні бути зменшені.

 

Побічні реакції.

Ланвіс звичайно є компонентом комбінованої хіміотерапії, тому побічну дію неможливо пов`язати лише з цим препаратом.

Побічну дію класифіковано за органами та системами організму та за частотою виникнення таким чином: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 та <1/10), непоширені (≥1/1000 та <1/100), рідко поширені (≥1/10 000 та <1/1000), дуже рідко поширені              (<1/10 000).

Кров та лімфатична система

Дуже поширені: пригнічення кісткового мозку.

Шлунково-кишковий тракт

Поширені: стоматит, нудота, блювання, анорексія.

Рідко поширені: некроз і перфорація стінки кишки.

Гепатобіліарна система

Дуже поширені: печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судин при застосуванні Ланвісу для підтримуючої терапії або іншої аналогічної довготривалої терапії, застосування якого в цьому разі не рекомендується.

Звичайно ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв‘язку із затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Може також підвищитись рівень печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та гамаглютамілтрансамінази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна  гіперплазія, печінковий та періпортальний фіброз.

Поширені: печінкова токсичність під час короткострокового курсу лікування виявляється у формі венооклюзивних захворювань.

Симптоми гепатотокисчності зникають після припинення лікування препаратом.

Рідко поширені: існують окремі повідомлення про випадки центролобулярного печінкового некрозу, що виникали у пацієнтів, які застосовували комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози Ланвісу та вживали алкоголь.

 

Передозування.

Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибокою при хронічному передозуванні, ніж при одноразовому прийомі великої дози препарату. У зв`язку з відсутністю будь-якого антидоту слід ретельно контролювати  картину крові та, за необхідності, проводити загальну підтримуючу терапію і переливання крові.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Ланвіс, подібно до інших цитотоксичних препаратів, є потенційно тератогенним. Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких застосовували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс, народжувалися діти з уродженими вадами.

 Під час вагітності слід уникати застосування Ланвісу, особливо у перші три місяці вагітності. В кожному окремому випадку слід оцінювати співвідношення потенційного ризику для плода і очікуваної користі для матері.

Як і при лікуванні іншими хіміотерапевтичними препаратами, хворим необхідно рекомендувати застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Повідомлень про екскрецію Ланвісу або його метаболітів у грудне молоко немає. Проте вважається, що матері, які приймають Ланвіс, не повинні годувати груддю.

 

Діти. Препарат застосовується для лікування дітей.

Особливості застосування.

Ланвіс є активним цитотоксичним засобом, який повинен застосовуватися  тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих пацієнтів, її проведення не рекомендується.

Вплив на печінку

Ланвіс не рекомендуєься застосовувати як підтримуючу терапію або протягом тривалого часу у зв‘язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої  з пошкодженням ендотелію судин.  Така гепатотоксичність часто спостерігалась при лікуванні Ланвісом дітей, хворих на гострий лімфобластний лейкоз. Препарат застосовували як підтримуючу терапію або протягом тривалого часу. Гепатотоксичність виникала дещо частіше у хворих чоловічої статі. Звичайно ця побічна дія виявляється у формі гепатовенооклюзивного захворювання (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв‘язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна  гіперплазія, печінковий та перипортальний фіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію Ланвісом слід припинити, оскільки після відміни  препарату ознаки та симптоми гепатотоксичності можуть бути оборотними.

Моніторинг

Пацієнти під час терапії повинні знаходитись під постійним контролем, включаючи моніторинг кількості клітин крові та щотижневе проведення функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності  є така ознака, асоційована з портальною гіпертензією, як тромбоцитопенія, що не корелює з рівнем нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялось також про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.

Вплив на систему крові

Лікування Ланвісом призводить до пригнічення функції кісткового мозку, що у свою чергу спричиняє лейкопенію та тромбоцитопенію. Анемія спостерігається рідше. При своєчасному припиненні лікування Ланвісом функція кісткового мозку швидко відновлюється.

У деяких пацієнтів зі спадковим дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість до мієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може спричинити розвиток швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування Ланвісом. Ця проблема може загострюватись також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться тестування на наявність дефіциту ТПМТ, однак в результаті такого тестування не завжди виявляють всіх пацієнтів з ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому повинен зберігатись постійний контроль за кількістю кров‘яних клітин.

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримуючої терапії у зв`язку з аплазією кісткового мозку. Пацієнти, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, особливо чутливі до різних інфекцій.

У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні запобіжні заходи з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії, а також сечокислої нефропатії.

Моніторинг

Під час індукції ремісії необхідно часто проводити  розгорнутий аналіз крові.

У зв`язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватись, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного зниження кількості вищезазначених клітин крові.

Синдром Леша-Найхана: виходячи з того, що фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибосилтрансфераза відповідає за перетворення Ланвісу в активний метаболіт, хворі з  дефіцитом цього ферменту, а саме, із синдромом Леша-Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність до азатіоприну, який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена у двох дітей із синдромом Леша-Найхана.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Даних про вплив тіогуаніну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами немає.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованих хворих.

При одночасному застосуванні алопуринолу  для пригнічення утворення сечової кислоти немає необхідності у зменшенні дози Ланвісу, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприном.

In vitro похідні аміносаліцилатів (олсалазин, месалазин або сульфасалазин) пригнічують активність ферменту тіопуринметилтрансферази, тому їх слід з обережністю призначати хворим, які вже застосовсують Ланвіс.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт. Він активується до свого нуклеотиду – тіогуанілової кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмують  синтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорується у нуклеїнові кислоти і вважається, що це зумовлює його токсичність. Між тіогуаніном і меркаптопурином існує перехресна резистентність, тому слід зважати, що хворі, резистентні до одного препарату також можуть бути нечутливими до іншого.

Фармакокінетика.

Тіогуанін добре метаболізується in vivo. Існують два головні шляхи біотрансформації: метилування до 2-аміно-6-метилтіопурину та дезамінування у 2-гідрокси-6-меркаптопурин з подальшим окисненням до 6-тіосечової кислоти.

Після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м2 пік концентрації у плазмі досягається через 2 - 4 години і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Цей рівень знижується при одночасному прийомі їжі.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: блідо-зеленувато-жовті двоопуклі таблетки з розподільчою рискою та  тисненням WELLCOME U3B з одного боку та гладенькі з іншого боку.

 

Термін придатності. 5 років.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.  Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

 

Упаковка. Флакони з жовтого скла, що містять 25 таблеток, з кришечкою, захищеною від дітей, вміщені у картонну упаковку.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. 

Екселла ГмбХ, Німеччина.

Excella GmbH, Germany.

ДСМ Фармасьютикалс Інк., США.

DSM Pharmaceuticals Inc., USA.

 

Місцезнаходження.

Нюрнбергер Штрассе 12, 90537 Фойхт, Німеччина