Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Італія

Міжнародна непатентована назва: Topotecan

АТ код: L01XX17

Форма випуску: Капсули тверді по 1 мг № 10

Діючі речовини: 1 капсула містить: 1 мг топотекану у вигляді топотекану гідрохлориду

Допоміжні речовини: Олія рослинна гідрогенізована, гліцеролу моностеарат; склад капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, чорнила чорні для напису, що містять заліза оксид чорний (Е 172), шелак, етанол безводний, поліпропіленгліколь, 2-бутанол, розчин амонію концентрований, калію гідроксид. Капула 1 мг містить також заліза оксид червоний (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Рецидивний дрібноклітинний рак легенів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9121/02/02

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ГІКАМТИН™

(HYCAMTIN™)

Склад:

діюча речовина: топотекан;

1 капсула містить 0,25 мг або 1 мг топотекану у формі топотекану гідрохлориду;

допоміжні речовини: олія рослинна гідрогенізована, гліцеролу моностеарат;

склад капсули: титану діоксид (Е 171), желатин, чорнила чорні для напису, що містять заліза оксид чорний (Е 172), шелак, етанол безводний, поліпропіленгліколь, 2-бутанол,  розчин амонію концентрований, калію гідроксид. Капула 1 мг містить також заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарька форма. Капсули тверді.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС  L01X X17.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Рецидивний дрібноклітинний рак легенів.

 

Протипоказання.

Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (вихідний рівень нейтрофілів <1,5 х 109/л, рівень тромбоцитів £ 100 х 109/л).

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л та рівень гемоглобіну            ³  9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

Початкова доза

Рекомендованою дозою капсул топотекану є 2,3 мг/м2 кожного дня протягом 5 днів поспіль кожен 21 день. Капсули слід ковтати цілими, не розжовувати, не ділити або роздавлювати. Приймати можна разом із їжею або без неї.

Наступні дози

Для лікування хворих, у яких розвинулась діарея 3 або 4 ступеня, дозу капсул топотекану слід зменшити на 0,4 мг/м2/добу для наступних курсів (див. Розділ «Особливості застосування»). Для лікування хворих з діареєю 2 ступеня може знадобитись таке ж зменшення дози.

Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримання кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад, колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшити на 0,4/мг/м2/добу до 1,9/мг/м2/добу  (або при необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,5 мг/м2/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.

Якщо при застосуванні у дозі 1,5 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічних реакцій, застосування топотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).

Пацієнти літнього віку

Загалом немає різниці в ефективності застосування топотекану для лікування хворих старше 65 років або молодших. Однак повідомляється, що у хворих старше 65 років, які лікуються пероральним топотеканом, частіше виникає діарея внаслідок приймання препарату, порівняно з молодшими пацієнтами.

Дозування при порушенні функції нирок  

Дозових рекомендацій для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв не встановлено.

Дозування при порушеній функції печінки

Фармакокінетичні параметри капсул топотекану при його застосуванні для лікування хворих із печінковою недостатністю не вивчались.

Дозування для дітей

Призначення топотекану для лікування  дітей  не рекомендується, оскільки досвіду застосування препарату пацієнтами цієї вікової категорії недостатньо.

 

Побічні реакції.

Побічні дії, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковані за органами і системами організму та за частотою їхнього виникнення. За частотою виникнення розділені на такі категорії: дуже поширені ≥1/10, поширені ≥1/100 та <1/10, непоширені ≥1/1000 та <1/100, рідко поширені ≥1/10 000 та <1/1000, дуже рідко поширені <1/10 000, включаючи поодинокі випадки. 

Частота виникнення визначається, коли доза топотекану стандартна і рекомендована відповідно до показань.

Інфекції та  інвазії

Дуже поширені: інфекції,

Поширені: сепсис ( див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. З боку шлунково-кишкового тракту), тромбоцитопенія.

Поширені: панцитопенія.

Частота невідома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).

З боку імунної системи

Поширені: гіперчутливість, включаючи висипання.

З боку системи травлення та метаболізму

Дуже поширені: анорексія (яка може бути тяжкою).

З боку дихальної системи

Рідко поширені: інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: діарея, нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, стоматит.

Загалом частота виникнення діареї через застосування перорального топотекану становить 22 % , включаючи 4 % із 3 ступенем тяжкості та 0,4 % – із 4 ступенем тяжкості. Діарея виникала частіше у хворих старше 65 років (28 %) порівняно із хворими молодшого віку (19 %). При застосуванні внутрішньовенного топотекану діарея через його застосування виникала у хворих старше 65 років у 10 % випадків.

Повідомлялось про випадки нейтропенічного коліту, включаючи фатальні випадки, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже поширені: алопеція.

Загальні розлади і розлади у місці введення

Дуже поширені: астенія, втомлюваність, гіпертермія.

Поширені: нездужання.

Кардіотоксичності, нейротоксичності або токсичності впливу на інші органи та системи при застосуванні топотекану виявлено не було.

Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення випадків токсичності. 

 

Передозування.

Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказано. Жінку слід попереджати про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомити лікарю, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.

Топотекан протипоказаний жінкам у період годування груддю.

 

Діти. 

Не рекомендується застосовувати топотекан для лікування дітей, оскільки досвіду застосування препарату пацієнтам цієї вікової категорії недостатньо.

 

Особливості застосування.

Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може спричиняти тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялось про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та фатальних випадків внаслідок сепсису (див. розділ «Побічна дія»).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях з топотеканом повідомлялось про фатальні випадки через нейтропенічний коліт. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасно з абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках із летальним кінцем. Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (наприклад, кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легень застосування топотекану слід припинити.

При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може виникнути необхідність у зміні дозу топотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

При застосуванні перорального топотекану повідомлялося про випадки діареї, включаючи тяжкі, що потребували госпіталізації. Частота виникнення діареї була вищою при застосуванні перорального топотекану порівняно з внутрішньовенним. Крім того, у хворих на рецидивний дрібноклітинний рак легенів старше 65 років ризик виникнення тяжкої діареї і відповідно госпіталізації суттєво вищий порівняно з пацієнами молодшого віку. Тому важливо повідомляти пацієнтів перед застосуванням препарату про можливість виникнення діареї та активно лікувати всі її прояви. Лікарю слід керуватись методичними рекомендаціями щодо інтенсивного лікування діареї, включаючи застосування протидіарейних лікарських засобів, введення рідин та електролітів, а також переривання або припинення лікування пероральним топотеканом. Діарея через застосування топотекану може виникати одночасно з нейтропенією або її наслідками. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При лікуванні топотеканом необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини (наприклад, цисплатин або карбоплатин) взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їхнього введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини.

У  рандомізованих клінічних дослідженнях 3-ї фази із залученням пацієнтів, хворих на дрібноклітинний рак легенів, які попередньо не отримували хіміотерапію, вибирався такий режим лікування, коли пероральний Гікамтин (1,7 мг/м2/добу протягом 5 діб) застосовувався з внутрішньовенним цисплатином у дозі 60 мг/м2, що призначався на 5-й день.

Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. Топотекан є субстартом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (Р-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при їх ньому сумісному застосуванні збільшують вплив топотекану.

Циклоспорин А (інгібітор ABCВ1, ABCС1[MRP-1] та CYP3A4) при сумісному застосуванні з топотеканом збільшує AUC топотекану.

У хворих, які лікуються пероральним топотеканом разом із препаратами, що гальмують ABCG2 та ABCB1, слід ретельно контролювати рівень побічних дій.

При сумісному застосуванні із ранітидином фармакокінетика топотекану зазвичай не змінюється.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протипухлинна активність топотекану полягає у пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту  і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму.  Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

Топотекан швидко адсорбується з піком концентрації у плазмі через 1-2 години після перорального прийому. Концентрація у плазмі зменшується біекспоненціально, фармакокінетика є дозозалежною. При повторному добовому застосуванні незначна або повністю відсутня кумуляція, немає ознак зміни фармакокінетичних параметрів при багаторазовому дозуванні. Зв’язування топотекану з білками плазми низьке (35 %) і препарат рівномірно розподіляється між клітинами крові та плазмою.

Головним шляхом метаболізму топотекану є рН-залежний гідроліз лактонового кільця з утворенням неактивної карбоксильної форми.

In vitro топотекан не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а також не інгібував цитозольні ферменти дигідропирімідиндегідрогеназу або ксантиноксидазу.

Після перорального застосування топотекану у дозі 1,2-3,1 мг/м2 та 4 мг/дозу щоденно протягом 5 днів кінцевий період напіввиведення становить  3- 6 годин. Приблизно         20 % виводиться у вигляді загально топотекану і 2 % – як N-десметилтопотекан із сечею.

Доклінічні дані з безпеки.

Канцерогенний потенціал топотекану не вивчався. Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан мав ембріотоксичну дію у клінічних дослідженнях на тваринах.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,25 мг – непрозорі, білі або жовтувато- білі тверді желатинові капсули з написом HYCAMTIN та 0,25 mg; капсули 1 мг – непрозорі, рожеві з написом HYCAMТIN та 1 mg.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати блістери у картонній упаковці для захисту препарату від світла. Не заморожувати.

 

Упаковка. ПВХ/ПХТФЕ/алюмінієвий блістер по 10 капсул у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Італія).

                      GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A (Italy).

 

Місцезнаходження.