Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А./Пфайзер Енімал Хелс, Італія/США

Міжнародна непатентована назва: Topotecan

АТ код: L01XX17

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій по 4 мг у флаконах № 1 в упаковці

Діючі речовини: 1 флакон містить: 4 мг топотекану у вигляді топотекану гідрохлориду

Допоміжні речовини: Кислота винна, маніт (Е 421), кислота хлористоводнева, натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: - Дрібноклітинний рак легенів.
- Рак яєчників.
- У комбінаціїї з цисплатином призначений для лікування хворих на рецидивуючий або персистуючий рак шийки матки з гістологічно підтвердженою стадією IV-В, що не піддається лікуванню хірургічним шляхом та/або променевою терапією.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9121/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ГІКАМТИН™

(HYCAMTIN™)

 

 

Склад:

діюча речовина: топотекан;

1 флакон містить  4 мг топотекану (у формі топотекану гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота винна, маніт (Е 421), кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для  інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС  L01XX17.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

-             Дрібноклітинний рак легенів.

-             Рак яєчників.

-             У комбінаціїї з цисплатином призначений для лікування хворих на рецидивуючий або персистуючий рак шийки матки з гістологічно підтвердженою стадією IV-В, що не піддається лікуванню хірургічним шляхом та/або променевою терапією.

 

Протипоказання.

Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (вихідний рівень нейтрофілів <1,5 х 109/л, рівень тромбоцитів < 100 х 109/л).

 

Спосіб застосування та дози.

Розчин топотекану необхідно готувати безпосередньо перед застосуванням.

Початкова доза

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 х 109/л, тромбоцитів ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

Дорослі та хворі літнього віку

Рак яєчників та дрібноклітинний рак легені

Внутрішньовенна інфузія протягом щонайменше 30 хв один раз на день протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення клінічного ефекту, оскільки середній час відповіді на лікування, за даними клінічних досліджень, був від 7,6 до 11,7 тижнів при лікуванні хворих на рак яєчників та 6,1 тижнів – при  лікуванні хворих на дрібноклітинний рак легенів.

У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників у 18 % пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більше курсів терапії.

Початкова доза

Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2/добу протягом 5 днів поспіль, що повторюється через 21 день.

Наступні дози

Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад, колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшити до 1,25 мг/м2/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м2/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде становити нижче 25 х 109/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.

Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, застосування топотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).

Рак шийки матки

Початкова доза

Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м2, що застосовується як щоденна  30-хвилинна внутрішньовенна інфузія у 1-й, 2-й та 3-й день. Цисплатин у вигляді внутрішньовенної інфузії у 1-й день у дозі 50 мг/м2 після введення дози топотекану. Такий режим лікування повторюється через 21 день протягом 6 курсів,  доки буде прогресувати хвороба.

Наступні дози

Для проведення наступних курсів не можна призначати лікування топотеканом, доки кількість нейтрофілів не буде ³ 1,5 х 109/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 х 109/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

При лікуванні нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад, колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Для лікування пацієнтів, у яких розвинулась тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 0,5 х 109/л) протяом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявавми інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід  зменшити на 20 % до 0,60 мг/м2 для наступних курсів (або відповідно до 0, 45 мг/ м2/добу).

Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше 25 х 109/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану аналогічно.

Дозування при порушенні функції нирок  

Монотерапія

Рекомендованою дозою для пацієнтів з кліренсом креатиніну 20–39 мл/хв є 75 мг/м2/добу. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 40 мл/хв дозу змінювати не потрібно. Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 20 мл/хв даних не достатньо. Рекомендації щодо дозування препарату пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 20-39 мл/хв) базуються на клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів з раком яєчників та дрібноклітинним раком легенів.

Комбінована терапія

Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки  матки,  починалось   лише  тоді,  коли  рівень  сироваткового  креатиніну  у  них  був ≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої топотекан/цисплатин терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати  1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/продовження лікування цисплатином. Не достатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.

Дозування при порушеній функції печінки

Коригувати дозу пацієнтам з порушеною функцією печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну знаходиться у межах 1,5 - 10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2 протягом 5 днів кожні три тижні, хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.

Пацієнти літнього віку

Коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно, якщо не потрібна така корекція внаслідок порушення функції нирок.

Режим дозування при комбінації з іншими препаратами

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Спосіб приготування розчину

Для розчинення  4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Утвориться розчин, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл здійснюється відповідними об´ємами 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій  або 5 % декстрозою для внутрішньовенних інфузій.

 

Побічні реакції.

Побічні дії, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковані за органами і системами організму та за частотою їх виникнення. За частотою виникнення розділені на такі категорії: дуже поширені ≥1/10, поширені ≥1/100 та <1/10, непоширені ≥1/1000 та <1/100, рідко поширені ≥1/10 000 та <1/1000, дуже рідко поширені <1/10 000, включаючи поодинокі випадки. 

Клінічні дослідження топотекану  звичайно не включають плацебо, тому фонові норми не враховуються при визначенні категорії частоти і враховуються всі звіти побічних явищ.

Частота виникнення визначається, коли доза топотекану стандартна і рекомендована відповідно до показань.

Інфекції та  інвазії

Дуже поширені: інфекції.

Часто: сепсис (див. розділ „Особливості застосування”).

Кров і лімфатична система

Дуже поширені: анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, нейтропенія (див. Шлунково-кищковий тракт), тромбоцитопенія.

Поширені: панцитопенія.

Частота не відома: тяжка кровотеча (асоційована з тромбоцитопенією).

Імунна система

Поширені: гіперчутливість, включаючи висип.

Метаболізм і розлади травлення

Дуже поширені: анорексія (яка може бути тяжкою).

Шлунково-кишковий тракт

Дуже поширені: діарея (див. розділ «Особливості застосування»), нудота та блювання (що можуть бути тяжкими), біль у животі, запор, стоматит.

Повідомлялось про випадки нейтропенічного коліту, включаючи фатальні випадки, які виникали як ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії.

Гепатобіліарна система

Поширені: гіпербілірубінемія.

Шкіра та підшкірна клітковина

Дуже поширені: алопеція.

Дихальна система

Рідко поширені: інтерстиціальні захворювання легенів.

Загальні розлади і розлади у місці введення

Дуже поширені: астенія, втомлюваність, гіпертермія.

Поширені: нездужання.

Дуже рідко поширені: випотівання рідини із судин.

Явища випотівання рідини із судин мають помірний характер і не потребують у більшості випадків специфічної терапії.

Кардіотоксичності, нейротоксичності або токсичності впливу на інші органи та системи при застосуванні топотекану виявлено не було.

Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення випадків токсичності. 

 

Передозування.

Антидот при передозуванні не відомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказане. Жінка повинна бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.

Топотекан протипоказаний жінкам у період годування груддю.

 

Діти. 

Не рекомендується застосовувати топотекан для лікування дітей, оскільки досвіду застосування препарату пацієнтами цієї вікової категорії не достатньо.

 

Особливості застосування.

Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Дози та спосіб застосування»).

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялось про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та фатальних випадків в результаті сепсису (див. розділ „Побічна дія”).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У клінічних дослідженнях з топотеканом повідомлялось про фатальні випадки у зв‘язку з нейтропенічним колітом. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасно з абдомінальним болем, слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялось про випадки інтерстиціальних захворювань легень, у деяких випадках з фатальним кінцем (див. розділ «Побічні реакції»). Фактори ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних препаратів та/або колонієстимулювальних факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (наприклад, кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легень, застосування топотекану слід припинити.

При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану (див. розділ „Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При лікуванні топотеканом необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автотранспортом та роботів з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів, при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, з паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин буде вводитись в 1-й день курсу лікування топотеканом,  дози препарату будуть  зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м2/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатини (60 мг/м2/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем на 1-й день. Як результат системний розподіл загального топотекану при вимірюванні AUC і Cmax на 5-й день збільшувався на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні   топотекану  (0,75  мг/м2/день  протягом  3  послідовних  днів)  і  цисплатини  (60 мг/м2/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.

При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад, елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту  і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму.  Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м2 протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Приблизно 51 % препарату у вигляді топотекану і 2,5 % у вигляді N-десметилтопотекану  виводитися  з  сечею.  Елімінація  з фекаліями топотекану становить 18 %, тоді  як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,5 %.  Загалом,  N-десметилуметаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) від загальної кількості  речовин   препарату,   що   виявляються   у   сечі  та   фекаліях.  Топотекан-О-глюкуронід   і   N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі   становлять приблизно £ 2 % дози.  При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин на 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів)  кліренс  топотекану  на  5-й  день  зменшувався  порівняно  з  1-м  днем (19,1 л/год/м2 порівняно з 21 л/год/м2 відповідно). Топотекан також має високий об´єм розподілу – близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення – 2-3 години. При порівнянні фармакокінетичних параметрів не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів дозування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Зв´язування топотекану з білками плазми було низьким (35 %). Інактивація топотекану,  головним чином, є оборотним pH-залежним процесом перетворення відкритого кільця до неактивної форми карбоксилату.  Метаболізм становить менше 10 % виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/вихідна речовина була менше     10 %  як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після внутрішньовенного введення. О-глюкуронід  і  N-десметилтопотекану виявляються у сечі. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин дегідрогенази або ксантин оксидази.

У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на   67 %  порівняно з таким у контрольній групі. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об´єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 41–60  мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об´єм розподілу зменшується незначною мірою, і, таким чином, період напіввиведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об´єм розподілу також зменшується  приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 години до 4,9 годин.

Плазмовий кліренс і об´єм розподілу  дещо вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей у площі поверхні тіла жінок і чоловіків.

Доклінічні дані з безпеки.

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo.

Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може виявляти ембріотоксичний вплив на щурів (0,59 мг/м2/добу ) і кролів (1,25 мг/м2/добу) у дозах менших за внутрішньовенну дозу, що вводиться людині (1,5 мг/м2/добу). Доза 0,59 мг/м2 була тератогенною у щурів (головним чином, уражались очі, мозок, череп і хребет).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: стерильний ліофілізований від світло-жовтого до зеленуватого кольору порошок.

 

Несумісність.

Не відома. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії (спосіб приготування розчину вказаний у розділі „Спосіб застосування та дози”) в окремій крапельниці.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С. Флакони слід захищати від світла та зберігати у картонній упаковці. Відновлений розчин зберігає стабільність  протягом  24  годин  при  температурі від 5 °С до 30 °С.  Розчин,  розведений  у  0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчині декстрози для ін’єкцій, слід застосувати негайно або зберігати у холодильнику (2 – 8 °С) не більше 24 годин.

 

Упаковка. Ліофілізований порошок у скляних флаконах, закритих гумовою пробкою,  

1 флакон у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  “ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А.” (Італія);

 

Місцезнаходження.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, 43056 Парма, Італія.