ТАСИГНА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Nilotinib

АТ код: L01XE08

Форма випуску: Капсули тверді по 200 мг № 28 (14х2), № 28 (4х7)

Діючі речовини: 1 капсула містить: 220,6 мг нілотинібу гідрохлориду, що відповідає 200 мг нілотинібу основи

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид чорний (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), пацієнтам з філадельфійською хромосомою.
Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), при наявності філадельфійської хромосоми, у дорослих пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи іматиніб.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8979/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

TAСИГНА

(TASIGNA®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 165,45 мг нілотинібу гідрохлориду, що відповідає 150 мг  нілотинібу основи; або 220,6 мг нілотинібу  гідрохлориду, що відповідає 200 мг нілотинібу основи;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид чорний (Е 172).

 

Форма випуску. Капсули тверді.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїн-тирозинкінази. Код АТС L01X E08.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів з вперше діагностованою хронічною фазою хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), пацієнтам з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної та прискореної фази (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ), при наявності філадельфійської хромосоми, у дорослих пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи іматиніб.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХМЛ.

Препарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу, з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти, принаймні, за 2 години до прийому дози, і, щонайменше, протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу – вміст кожної капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Якщо є клінічні показання, Тасигна може призначатися у комбінації з препаратами гемопоетичного фактора росту, такими як еритропоетин або G-CSF, а також з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Дозування у пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендована доза Тасигна становить 300 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, поки є відповідь на терапію.

Дозування у пацієнтів з Ph+ ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості до попередньої терапії, включаючи іматиніб

Рекомендована доза Тасигна становить 400 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, поки є відповідь на терапію.

Рекомендації по спостереженню та корекції дози

Перед тим, як почати терапію із застосуванням Тасигна, рекомендується зробити ЕКГ, що слід повторити через 7 днів і за наявності клінічних показань. До початку прийому Тасигна необхідна корекція гіпокаліємії і гіпомагніємії, а рівні калію і магнію в крові слід періодично контролювати протягом курсу терапії, особливо у пацієнтів з ризиком виникнення таких порушень електролітного балансу.

Може виникнути необхідність в тимчасовому припиненні прийому Тасигна і/або в зменшенні дози препарату при проявах гематологічної токсичності.

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

Уперше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу. ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості, при дозі 400 мг двічі на добу.	АКН* <1 х 109/л і/або кількість тромбоцитів <50 х 109/л	1.    Припинити прийом Тасигна і контролювати формулу крові. 2.    Відновити прийом протягом 2 тижнів у колишній дозі за умови, що АКН >1 х 109/л і/або тромбоцити >50 х 109/л. 3.    Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.
ХМЛ у фазі акселерації з наявністю резистентності або непереносимості, при дозі 400 мг двічі на добу.	АКН* <0,5 х 109/л і/або кількість тромбоцитів <10 х 109/л	1.    Припинити прийом Тасигна і контролювати формулу крові. 2.    Відновити прийом протягом 2 тижнів в колишній дозі за умови, що АКН >1 х 109/л і/або кількість тромбоцитів >20 х 109/л. 3.    Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібним зниження дози до 400 мг один раз на добу.

*АКН = абсолютна кількість нейтрофілів

У разі розвитку клінічно значущої, помірної тяжкості або тяжкої негематологічної токсичності прийом препарату слід припинити з можливим відновленням в дозі 400 мг один раз на добу після зникнення токсичних явищ. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю або непереносимістю лікування) двічі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази: при підвищенні рівня ліпази до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити прийом препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ: при підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3-4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити прийом препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Якщо прийом дози пропущений, не слід приймати додаткову дозу, але продовжувати звичайне застосування наступних  доз препарату.

Пацієнти літнього віку.

Вік приблизно 12 % і 30 % учасників клінічних досліджень (уперше діагностована Ph+ ХМЛ-ХФ і Ph+ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА з резистентністю або непереносимістю до лікування) становив    65 років і більше. Істотних відмінностей відносно ефективності і безпеки у пацієнтів у віці     ≥65 років у порівнянні з дорослими пацієнтами у віці від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність у корекції дози у пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця.

 

Побічні реакції.

Уперше діагностована Ph+ ХМЛ-ХФ

Найчастішими негематологічними побічними реакціями на препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність і міалгія. Більшість із цих ПРП були легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Біль у верхніх відділах живота, алопеція, запор, діарея, сухість шкіри, м'язові спазми, артралгія, біль у животі, периферичні набряки та астенія спостерігалися менш часто (≤ 10 % і > 5 %) і були легкими або помірними по тяжкості, контрольованими, і в більшості випадків не вимагали зниження дози. Плевральні і перикардіальні  випоти  спостерігались  у  1 % пацієнтів,  які застосовували Тасигна у дозі 300 мг 2 рази  на  добу.  Повідомлення  про  шлунково-кишкові  кровотечі  отримані стосовно 2 % пацієнтів.

Зміна від початкового рівня середньої тривалості усередненого за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги при використанні нілотинібу у рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу становила 6 мсек. У групах застосування нілотинібу у дозі 400 мг двічі на добу і по 400 мг 1 раз на добу середня тривалість усередненого за часом інтервалу QTcF у рівноважному стані становила відповідно 6 мсек і 3 мсек. У жодного з пацієнтів всіх груп лікування абсолютна тривалість QTcF не перевищувала 500 мсек, а також не спостерігалося явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії. Подовження QTcF від початкового рівня, що перевищує 60 мсек, зафіксовано у 3 пацієнтів (один з групи лікування 300 мг двічі на добу і два з групи лікування 400 мг двічі на добу).

Ні в одній із груп не було пацієнтів з ФВЛШ < 45 % під час лікування або пацієнтів з абсолютним зниженням ФВЛШ на 15 % або більше.

Не було повідомлень про випадки раптової смерті.

Гематологічні ПРП включають прояви мієлосупресії: тромбоцитопенію (17 %), нейтропенію  (15 %) і анемію (7 %).

7% пацієнтів припинили лікування внаслідок побічних реакцій, незалежно від причини їх виникнення.

Ph+ ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості до лікування

Найбільш частими (>10% в об'єднаній популяції пацієнтів з ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА) негематологічними ПРП були висип, свербіж, нудота, стомлюваність, головний біль, запор і діарея. Більшість цих ПРП були легкими або помірними по тяжкості. Блювання, міалгія, алопеція, мязові спазми, анорексія, артралгія, біль у кістках, абдомінальний біль, периферичні набряки і астенія спостерігались менш часто (≤ 10% і >5%) і були легкими і середніми по тяжкості (ступінь 1 або 2).

Менш ніж у 1% пацієнтів, які застосовували Тасигна, розвивались плевральні і перикардіальні випоти, а також затримка рідини. Застійна серцева недостатність спостерігалася менше ніж у 1% пацієнтів. Повідомлення про шлунково-кишкові кровотечі і про крововиливи в ЦНС отримані відносно 1% і <1% пацієнтів відповідно.

Інтервал QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксований у 4 пацієнтів (< 1%). Випадків двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої) не спостерігалося.

Гематологічні ПРП включають прояви мієлосупресії: тромбоцитопенію (31%), нейтропенію (17%) і анемію (14%). Припинення лікування внаслідок розвитку побічних явищ незалежно від їх причини відмічене у 16% пацієнтів з ХФ і у 10% пацієнтів з ФА.

Побічні реакції на препарат, повідомлення про які були найбільш частими

Негематологічні побічні реакції на препарат (виключаючи відхилення від норми лабораторних показників), повідомлення про яких отримані, принаймні, відносно 5% пацієнтів під час клінічних досліджень Тасигна, представлені нижче. Вони впорядковані по частоті, починаючи з найбільш частих, з використанням наступних правил: дуже часто (≥1/10) або часто (≥1/100, ≤1/10). Враховувалася найбільша частота для будь-якої з груп Тасигна в двох дослідженнях.

З боку метаболізму і харчування: часто – анорексія.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.

З боку ШКТ: дуже часто – нудота, запор, діарея; часто – блювання, біль у верхніх відділах живота, біль у животі, диспепсія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – висип, свербіж, алопеція; часто – сухість шкіри, еритема.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини:  дуже часто – міалгія, часто – артралгія, м’язові спазми, біль у кістках, біль у кінцівках.

Загальний стан і порушення, пов’язані зі способом застосування: дуже часто – втомлюваність, часто – астенія, периферичні набряки.

Додаткові дані, отримані в ході клінічних досліджень.

Повідомлення про наступні побічні реакції виникали у пацієнтів, які застосовували Тасигна в рекомендованих дозах у ході клінічних досліджень, з частотою менше 5% (часто - >1/100 і <1/10; нечасто – >1/1000 і <1/100; частота окремих явищ вказана як невідома). Побічні реакції на препарат, перераховані в підгрупі «Обстеження», включають дуже часті реакції (>1/10), не перелічені вище. Ці побічні реакції вказані, виходячи з їх клінічної значущості, і розташовані в порядку зменшення серйозності в рамках кожної категорії.

Інфекції і інвазії: часто – фолікуліт; нечасто – інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт), пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит; невідома частота – сепсис, бронхіт, герпетична вірусна інфекція, кандидоз, підшкірний абсцес, анальний абсцес, фурункул, дерматофітія стіп.

Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення: часто – папілома шкіри; невідома частота – папілома.

З боку крові і лімфатичної системи: часто – фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія; невідома частота – тромбоцитопенія, лейкоцитоз.

З  боку імунної системи: невідома частота – гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: нечасто – гіпертиреоз, гіпотиреоз; невідома частота – вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит.

З боку метаболізму і харчування: часто – електролітний дисбаланс (в тому числі гіпомагніємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія) цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; нечасто – дегідратація, зниження апетиту, посилення апетиту; невідома частота – гіперурикемія, подагра, гіпоглікемія, дисліпідемія.

З боку психіки: часто – депресія, безсоння; нечасто – тривожність; невідома частота – дезорієнтація, сплутаність свідомості, амнезія, дисфорія.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, гіпестезія, парестезія; нечасто – внутрішньочерепний крововилив, мігрень, втрата свідомості (включаючи синкопе), тремор, гіперестезія; невідома частота – набряк мозку, неврит зорового нерва, периферична нейропатія, летаргія, дизестезія.

З боку органу зору: часто – крововилив в око, періорбітальний набряк, свербіж у очах, кон'юнктивіт, сухість очей; нечасті – погіршення зору, нечіткість зору, зниження гостроти зору, набряк повік, фотопсія, подразнення очей; невідома частота – набряк диска зорового нерва, диплопія, фотофобія, набряк ока, блефарит, біль в очах, хоріоретинопатія, кон'юнктивальний крововилив, алергічний кон'юнктивіт, гіперемія кон'юнктиви, гіперемія ока, захворювання поверхні ока, гіперемія склери.

З боку органу слуху і лабіринту: часто – вертиго; невідома частота – погіршення слуху, біль у вухах, дзвін у вухах.

З боку серця: часто – стенокардія, аритмія (включаючи атріовентрикулярну блокаду, тріпотіння серця, екстрасистоли, фібриляція передсердь, брадикардію), пальпітація, подовження QT за даними ЕКГ; нечасто – серцева недостатність, перикардіальний випіт, захворювання коронарних артерій, ціаноз, шум в серці; невідома частота – інфаркт міокарду, порушення функції шлуночків, перикардит, зниження фракції викиду.

З боку судинної системи: часто – гіпертензія, приливи крові; нечасто – гіпертонічний криз, гематома; невідома частота – геморагічний шок, гіпотензія, тромбоз.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння: часто – задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, кашель, дисфонія; нечасто – набряк легенів, плевральний випіт, інтерстиціальне захворювання легенів, плевральний біль, плеврит, фаринголарингеальний біль, подразнення горла; невідома частота – легенева гіпертензія, свистяче дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, діарея, метеоризм; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча, мелена, виразка порожнини рота, гастроезофагеальний рефлюкс, стоматит, біль у стравоході, дисгевзія, сухість в роті; невідома частота – перфорація виразки шлунка і кишечнику, ретроперитонеальна кровотеча, блювання кров'ю, виразка шлунка, виразковий езофагіт, часткова кишкова непрохідність, гастрит, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, ректальна кровотеча, чутливість зубів, гінгівіт.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки, нечасто – гепатит, жовтяниця; невідома частота – холестаз, гепатотоксичність, гепатомегалія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – нічна пітливість, екзема, кропив'янка, еритема, гіпергідроз, контузія, акне, дерматит, сухість шкіри; нечасто – ексфоліативний висип, медикаментозний висип, біль шкіри, екхімоз, набряк обличчя; невідома частота – вузлова еритема, виразка шкіри, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, петехії, фоточутливість, пухир, дермальная кіста, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри, зміна забарвлення шкіри, лущення шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини:  часто – скелетно-м'язовий біль в грудній клітці, скелетно-м'язовий біль, біль у боці; нечасто – м’язово-скелетна скованість, м'язова слабкість, набряклість суглобів; невідома частота – артрит.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто – полакіурія; нечасто – дизурія, невідкладні позиви до сечовипускання, ніктурія; невідома частота – ниркова недостатність, гематурія, нетримання сечі, хроматурія.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: нечасто – біль в молочних залозах, гінекомастія, еректильна дисфункція; невідома частота – затвердіння в молочній залозі, менорагія, набряклість сосків.

Загальний стан і порушення, пов’язані зі способом застосування: часто – пірексія, біль в грудній клітці, біль (включаючи біль у шиї і біль у спині), дискомфорт в грудній клітці; нечасто – набряк обличчя, гравітаційний набряк, грипоподібне захворювання, озноб, загальне нездужання; невідома частота – відчуття жару, локалізований набряк.

Обстеження: часто – підвищення рівня амілази у крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, зменшення маси тіла, збільшення маси тіла; нечасто – зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини у крові; невідома частота – підвищення рівня тропоніну, підвищення рівня незв'язаного білірубіну в крові, підвищення рівня інсуліну в крові, підвищення вмісту ліпопротеїдів дуже низької щільності, підвищення змісту гормонів паращитовидної залози в крові, підвищення артеріального тиску.

Відхилення від норми лабораторних показників.

Клінічно значущі або виражені відхилення від норми лабораторних показників загального та біохімічного аналізу крові вказані в таблиці нижче.

	Уперше діагностована Ph+ ХМЛ-ХФ			Резистентність або непереносимість Ph+
	ТАСИГНА 300 мг двічі на добу N = 279 %	ТАСИГНА 400 мг двічі на добу N = 277 %	ГЛІВЕК 400 мг один раз на добу N = 280 %	ХМЛ-ХФ N = 321 %	ХМЛ-ФА N = 137 %
Показники загального аналізу крові
Мієлосупресія:
- нейтропенія	12	10	20	31	42
- тромбоцитопенія	10	12	9	30	42
- анемія	4	4	5	11	27
Біохімічні показники
- підвищення креатиніну	0	0	<1	1	1
- підвищення ліпази	7	7	3	18	18
- підвищення АСТ	1	3	1	3	4
- підвищення АЛТ	4	9	3	4	2
- гіпофосфатемія	5	6	8	17	15
- підвищення білірубіну (загального)	4	8	<1	7	9

 

Передозування.

Отримані окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул Тасигна приймали у поєднанні з алкоголем і іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Про результат випадків повідомлено, як про одужання.

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування Тасигна вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали відсутність тератогенності, однак спостерігалася ембріо- і фетотоксичність при дозах, що спричиняли також токсичність у матері. Не слід застосовувати Тасигна під час вагітності, за винятком випадків необхідності. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтка має бути проінформована про можливий ризик для плода.

Жінки дітородного віку. Жінкам дітородного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час прийому Тасигна.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в молоко. Жінкам не слід годувати груддю у період лікування препаратом Тасигна, оскільки не можна виключити існування ризику для дитини.

Фертильність. Не виявлено впливу на число/рухливість сперматозоїдів і на фертильність самців і самок щурів при використанні найвищої досліджуваної дози, що приблизно в 5 разів перевищує рекомендовану для людини дозу.

 

Діти.

Клінічні дослідження за участю дітей і підлітків не проводились.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням Тасигна часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно загальним критеріям токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вище у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості до іматинібу, зокрема, у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнений аналіз крові слід виконувати кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням прийому Тасигна або зниженням дози.

Подовження інтервалу QT

Отримані при дослідженнях in vitro дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT).

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів з вперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ зміна від початкового рівня середнього значення усередненого за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу по 300 мг двічі на добу, становило 6 мсек. При рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу у жодного з пацієнтів не зафіксовано абсолютного значення QTsF, що перевищує 480 мсек, а також явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії.

У дослідженні фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності або непереносимості до іматинібу в хронічній фазі і фазі акселерації, при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг 2 рази на добу, зміна від початкового рівня середнього значення усередненого за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані складала відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксоване у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів).

У дослідженні за участю здорових добровольців при експозиції, співставній з експозицією у пацієнтів, усереднене за часом середнє значення зміни QTcF від початкового рівня, за вирахуванням плацебо, склало 7 мсек. (ДІ ± 4 мсек.). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли препарат Тасигна застосовують неправильно – разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4 та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT. Таким чином, слід уникати прийому препарату разом з їжею і одночасного прийому з сильними інгібіторами CYP3A4 і/або лікарськими засобами з відомою здатністю пролонгувати QT. Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект.

Тасигна слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

-  з синдромом пролонгації QT;

- з неконтрольованими або важкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарду, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію.

Раптова смерть

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ в хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності або непереносимості до іматинібу, які застосовували Тасигна і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками. Грунтуючись на постмаркетингових даних експозиції препарату в пацієнто-роках, встановлений показник частоти спонтанних повідомлень «раптова смерть» становить 0,02% на пациенто-рік. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій Ph+ ХМЛ-ХФ.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення Тасигна разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби. Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується, по можливості, перервати терапію Тасигна. Якщо тимчасове переривання прийому Тасигна неможливе, показано ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT.

Одночасне застосування Тасигна із препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4, ймовірно призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування у пацієнтів, які приймають Тасигна, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4.

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею. Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати, принаймні, протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Прийом разової дози нілотинібу призвів до збільшення AUC відповідно на 35%, 35% і 19% у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю в порівнянні з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані Сmax нілотинібу показала підвищення на 29%, 18% і 22% відповідно. З клінічних досліджень виключали пацієнтів з рівнем АЛТ і/або АСТ, що більше ніж у 1,5 разу (або більше ніж в 5 разів, за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми і/або рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 разів перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Сироваткова ліпаза

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. У випадках, коли підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити прийом препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіші спостереження стану таких пацієнтів.

Лактоза

Оскільки капсули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Дослідження впливу нілотинібу на здатність управляти автотранспортом і механізмами не проводились. Пацієнтам, які відчувають запаморочення, погіршення зору або інші побічні реакції, що впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Нілотиніб метаболізується переважно в печінці, а також є субстратом для ефлюксного насосу багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (Pgp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/або Pgp.

У дослідженні фази І нілотиніб призначали в комбінації з іматинібом (субстрат і модератор Pgp і CYP3A4), при цьому обидва препарати чинили слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або Pgp. При одночасному прийомі обох препаратів, AUC іматинібу збільшувалось на 18-39%, а AUC нілотинібу – на 18-40%.

Біодоступність нілотинібу у здорових осіб підвищувалася в 3 рази при одночасному прийомі з сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього лікування із застосуванням сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телитроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові.

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм нілотинібу, знижуючи, таким чином, його плазмові концентрації. Одночасний прийом індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій) може зменшити експозицію нілотинібу. У випадках, коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

У здорових осіб при застосуванні індуктора CYP3A4 рифампіцину у дозі 600 мг на добу протягом 12 днів, системна експозиція (AUC) нілотинібу була знижена приблизно на 80%.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових осіб при застосуванні езомепразолу по 40 мг на добу протягом 5 днів, шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилась (зниження на 27% Сmax і на 34% AUC0-∞). У разі потреби Тасигна можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro, з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром). При дослідженні за участю здорових осіб не виявлена здатність нілотинібу в клінічно значущих концентраціях впливати на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину, чутливого субстрату CYP2C9.

Тасигна можна застосовувати одночасно з варфарином без посилення антикоагулянтного ефекту. Крім того, при разовому прийомі Тасигна разом з мідазоламом здоровими особами спостерігалося підвищення експозиції мідазоламу на 30%, при цьому метаболічне співвідношення 1-гідроксимідазоламу до мідазоламу залишалося незмінним.

Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних спричиняти подовження інтервалу QT (включаючи хлорохін, халофантрин, кларитриміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил і пімозид, але не обмежуючись тільки ними).

Інші взаємодії, що можуть впливати на концентрації в сироватці крові

У разі прийому разом з їжею, абсорбція нілотинібу підвищується, приводячи до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати споживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Нілотиніб – потужний і селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну Bcr-Abl, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних по філадельфійській хромосомі лейкемічних клітках. Препарат міцно зв'язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи, таким чином, потужний інгібітор дикого типу Bcr-Abl і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм Bcr-Abl. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз в клітинних лініях і в первинних позитивних по філадельфійській хромосомі лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з ХМЛ. На моделі ХМЛ у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Тасигна впливає трохи або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкиназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального прийому в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю нижче).

Таблиця          Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC50 нМ)

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після прийому нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30%. При прийомі  разом з їжею, Сmax і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC)  у порівнянні з прийомом натще збільшується на 112% та 82% відповідно. При прийомі Тасигна через 30 хвилин або 2 години після їди, біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48% і на 22% у пацієнтів, які перенесли, відповідно, тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунку.

Підтверджено, що нілотиніб у разовій дозі 400 мг у вигляді 2 капсул по 200 мг, коли вміст кожної капсули висипають в одну чайну ложку яблуневого пюре, є біоеквівалентним препарату при його застосуванні у вигляді 2 інтактних капсул по 200 мг.

Розподіл. Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,68. Зв'язування з білками плазми крові, виходячи з даних, отриманих в експериментах in vitro, становить приблизно 98%.

Біотрансформація. Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу.

Виведення. Після разового прийому здоровими добровольцями нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90% дози виводилось протягом 7 днів переважно з калом. Вихідний препарат складав 69% дози.

Лінійність/нелінійність. Експозиція нілотинібу в рівноважному стані є дозозалежною з менше, ніж дозопропорційним, підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35% вищою, ніж за умови прийому 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4% вище, ніж при прийомі 300 мг двічі на добу. Середня залишкова і максимальна концентрації нілотинібу впродовж 12 місяців були приблизно на 15,7% і на 14,8% вищими після прийому 400 мг двічі на добу в порівнянні з прийомом 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічалось.

Характеристики пацієнтів. Умови рівноважного стану досягалися переважно на 8-й день. Підвищення сироваткової експозиції нілотинібу між першою дозою і рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні один раз на добу і 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу. Видимий період напіввиведення, визначений на основі ФК при прийомі один раз на добу, становив приблизно 17 годин. Вираженість варіабельності ФК нілотинібу у різних пацієнтів коливалася від помірної до високої.

Доклінічні дані з безпеки. Нілотиніб вивчали в дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності і фототоксичності.

Нілотиніб не впливав ЦНС або функцію дихання. In vitro дослідження кардіологічної безпеки показали доклінічну ознаку стосовно подовження інтервалу QT. Не спостерігалося впливу на показники ЕКГ у собак або мавп при введенні препарату протягом 39 тижнів, або в ході спеціальних телеметричних досліджень на собаках.

Дослідження токсичності повторної дози на собаках тривалістю до 4 тижнів і на яванських макаках тривалістю до 9 місяців виявили, що печінка є основним цільовим органом для токсичності нілотинібу. Зміни включали підвищення активності АЛТ і лужної фосфатази, а також патогістологічні зміни (головним чином гіперплазію/гіпертрофію синусоїдальних кліток або куперовских клітин, гіперплазію жовчної протоки і парапортальний фіброз). В більшості випадків зміни біохімічних показників були оборотними протягом чотиритижневого періоду відновлення, а оборотність патогістологічних змін виявилася лише частковою. Експозиція при найнижчих рівнях дозування, при яких спостерігався вплив на печінку, була нижчою, ніж експозиція у людини при дозі 800 мг/добу. У мишей і щурів, яким вводили препарат протягом 26 тижнів, відмічені тільки незначні зміни в печінці. У щурів, собак і мавп в більшості випадків спостерігалося оборотне підвищення рівня холестерину.

Дослідження генотоксичності з використанням бактеріальних in vitro систем і in vitro та in vivo систем ссавців, із застосуванням і без метаболічної активації, не виявили доказів мутагенного потенціалу нілотинібу.

Нілотиніб не був тератогенним, але проявляв ембріо- і фетотоксичність при дозах, що також є токсичними для матері. Підвищена частота випадків втрати зародка в післяімплантаційному періоді спостерігалась у дослідженнях фертильності при введенні препарату самцям і самкам, а також у дослідженні ембріотоксичності при введенні препарату самкам. У дослідженнях ембріотоксичності спостерігалися ембріолетальність і вплив на плід (переважно зниження маси плода, зміни внутрішніх органів і скелета) у щурів і підвищена резорбція плоду і відхилення з боку скелета у кролів. Експозиція нілотинібу у самок, при рівнях, що не викликають побічних реакцій, була переважно нижчою або рівною експозиції у людини при застосуванні дози 800 мг/добу.

У  дослідженні  пре-  і  постнатального періодів,   пероральне  введення  нілотинібу  в  дозі  60 мг/кг самками щурів з 6-го дня гестації по 21-й або 22-й день після пологів викликав материнські побічні ефекти (зниження споживання їжі і понижена надбавка маси) і подовження періоду гестації. Материнська доза 60 мг/кг призводила до зниження маси тіла у потомства і деякими змінам показників фізичного розвитку (середній день розгортання зовнішнього вуха, прорізування зубів і розкриття очей наступав раніше). Рівень дозування, що не викликає материнських побічних реакцій, а також реакцій у потомства, відповідав материнській дозі 20 мг/кг.

У дослідженні на статевонезрілих тваринах нілотиніб вводили за допомогою перорального зонду статевонезрілим щурам починаючи з першого тижня після народження і до дозрівання (70 днів після народження) в дозах 2, 6 і 20 мг/кг/добу. Ефекти були обмеженими при дозах до 20 мг/кг/добу і характеризувалися зниженням показників маси тіла і споживання корму з нормалізацією після припинення введення препарату. У щурів рівень дози, при якому не спостерігалося побічних ефектів, становив 6 мг/кг/добу. Загалом профіль токсичності у статевонезрілих щурів був співставним з профілем, що спостерігався у дорослих щурів.

Доведено, що нілотиніб поглинає світло в діапазонах UV-B і UV-A, а також розподіляється в шкірі, проявляючи фототоксичний потенціал in vitro. При цьому подібних ефектів in vivo не спостерігалося. Таким чином, є підстави вважати, що ризик фотосенсибілізації у пацієнтів, які застосовують нілотиніб, є дуже низьким.

Дослідження канцерогенності нілотинібу не проводилися.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг – тверді непрозорі желатинові капсули червоного кольору з написом «NVR/BCR» чорного кольору, що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним «NVR» І «TKI», що містять порошок від білого до світло-жовтуватого кольору.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.  По 4 капсул у блістері, по сім блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул 150 мг).

По 14 капсул у блістері, по два блістери у коробці з картону пакувального (для капсул по 200 мг).

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія  для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

 

Місцезнаходження. Шафхаусерштрассе СН-4332 Штейн, Швейцарія.