ТАРКА®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ебботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Trandolapril and verapamil

АТ код: C09BB10

Форма випуску: Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою, 2 мг/180 мг № 28

Діючі речовини: 1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 180 мг

Допоміжні речовини: Крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, магнію стеарат, вода очищена, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію докузат, титану діоксид (Е 171), заліза оксиди та гідроксиди (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Гіпотензивні (антигіпертензивні) засоби

Показання: Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких артеріальний тиск нормалізується за допомогою трандолаприлу та верапамілу окремо у таких же самих дозах, або при неадекватному контролі артеріального тиску при застосуванні тільки одного з активних компонентів препарату.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8978/02/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАРКА®

(ТАRKA®)

Склад.

Діючі речовини:

1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 180 мг;

1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 240 мг;

1 таблетка містить трандолаприлу 4 мг та верапамілу гідрохлориду 240 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, магнію стеарат, вода очищена, гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію докузат, титану діоксид (Е 171), заліза оксиди та гідроксиди (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Трандолаприл і верапаміл.

Код АТС C09B B10.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких артеріальний тиск нормалізується за допомогою трандолаприлу та верапамілу окремо у таких же самих дозах, або при неадекватному контролі артеріального тиску при застосуванні тільки одного з активних компонентів препарату.

 

Протипоказання.

• Гіперчутливість до трандолаприлу або будь-якого іншого інгібітору АПФ та/або верапамілу або будь-якої з допоміжних речовин.
• Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, в анамнезі.
• Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Кардіогенний шок.
• Гострий інфаркт міокарда з ускладненнями.
• Атріовентрикулярна блокада другого або третього ступеня без функціонуючого штучного водія ритму.
• Синдром слабкості синусового вузла у пацієнтів без функціонуючого штучного водія ритму.
• Декомпенсована серцева недостатність.
• Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (наприклад, синдром Вольфа–Паркінсона–Уайта).
• Вагітність та період годування груддю.
• Одночасне внутрішньовенне застосування блокаторів бета-адренорецепторів (за винятком проведення інтенсивної терапії).

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослим застосовують 1 таблетку 1 раз на добу, вранці, незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, не розжовуючи та запиваючи водою.

Особи літнього віку: у деяких пацієнтів літнього віку може спостерігатися більш виражений ефект зниження артеріального тиску через вищу системну біодоступність порівняно з молодшими пацієнтами, які страждають на артеріальну гіпертензію.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції препарату Тарка узгоджуються з відомими реакціями при застосуванні його активних компонентів або лікарських засобів відповідного класу. Найчастіше повідомлялося про кашель, головний біль, запори, вертиго, запаморочення та припливи.

Небажані явища, спонтанні та отримані під час проведення клінічних досліджень, представлені нижче. Для кожної системи органів побічні реакції класифікуються наступним чином залежно від частоти повідомлень: часті (>1/100, <1/10), нечасті (>1/1000, <1/100), поодинокі (>1/10 000, <1/1000), рідкісні (<1/10 000), включаючи поодинокі випадки.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: рідкісні – лейкопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: нечасті – неспецифічні алергічні реакції; рідкісні – підвищення рівня гамаглобулінів, неспецифічна гіперчутливість.

Порушення метаболізму і харчування: нечасті – гіперліпідемія; поодинокі – анорексія.

Розлади психіки: нечасті – сонливість; рідкісні – агресивність, тривожність, депресія, дратівливість.

Порушення з боку нервової системи: часті – запаморочення, вертиго; нечасті – тремор; поодинокі – колапс; рідкісні – порушення рівноваги, безсоння, парестезія або гіперестезія, синкопе або гостра циркуляторна недостатність із втратою свідомості, зміна смаку, слабкість.

Порушення зору: рідкісні – порушення/нечіткість зору.

Розлади серцево-судинної системи: часті – припливи; нечасті – AV-блокада I ступеня, відчуття серцебиття; рідкісні – стенокардія, фібриляція передсердь, повна AV-блокада, неспецифічна AV-блокада, брадикардія, зупинка серця, крововилив у мозок, периферичний набряк, неспецифічний набряк, серцева недостатність, гіпотензивні явища, включаючи ортостатичну гіпотензію або коливання артеріального тиску, тахікардія.

Респіраторні розлади, порушення з боку грудної клітки та середостіння: часті – кашель; рідкісні – астма, бронхіт, диспное, застійні явища у синусах.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ): часті – запори; нечасті – біль у животі, діарея, неспецифічні шлунково-кишкові розлади, нудота; рідкісні – сухість у роті/горлі, панкреатит, блювання.

Розлади гепатобіліарної системи: рідкісні – холестаз, гепатит, підвищення рівня γ-глутамілтрансферази, підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення рівня ліпази,

жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасті – набряк обличчя, свербіж, висип, посилене потовиділення, поодинокі – алопеція, herpes simplex, неспецифічні шкірні розлади; рідкісні – ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, екзантема або дерматит, псоріаз, кропив’янка, повідомлялось про випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона.

Розлади кістково-м’язової системи: рідкісні – артралгія, міалгія, міастенія.

Порушення з боку нирок та видільної системи: нечасті – поліурія, полакіурія; рідкісні – гостра ниркова недостатність.

Розлади репродуктивної системи та з боку молочних залоз: рідкісні – гінекомастія, імпотенція.

Загальні розлади: часті – головний біль; нечасті – біль у грудній клітці; рідкісні – втома або астенія.

Лабораторні показники: нечасті – зміни показників функціональних тестів печінки; поодинокі – гіпербілірубінемія; рідкісні – підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення рівня трансаміназ.

Про наступні побічні реакції не повідомлялось при застосуванні Тарки, але вони є характерними для інгібіторів АПФ.

З боку крові та лімфатичної системи: зниження рівня гемоглобіну та гематокриту; у поодиноких випадках – агранулоцитоз. Повідомлялося про поодинокі випадки гемолітичної анемії у пацієнтів з уродженою недостатністю глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (G-6-PDH).

З боку психіки: іноді – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: рідко – порушення сну.

З боку органа слуху та лабіринтні порушення: рідко – порушення відчуття рівноваги, дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: окремі випадки розвитку аритмії, інфаркту міокарда та транзиторних ішемічних атак, що асоціювалися з артеріальною гіпотензією.

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: рідко – синусит, риніт, глосит та бронхоспазм.

З боку ШКТ: рідко – порушення травлення; в поодиноких випадках – кишкова непрохідність, також повідомлялося про інтестинальний набряк.

З боку гепатобіліарної системи: в поодиноких випадках – холестатична жовтуха.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: іноді виникають алергічні реакції та реакції гіперчутливості, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Ці стани можуть супроводжуватися гарячкою, міалгією, артралгією, еозинофілією та/або підвищенням титру антинуклеарних антитіл (ANA).

Лабораторні показники: іноді підвищення вмісту сечовини та креатиніну в плазмі крові, симптоматична або тяжка артеріальна гіпотензія.

Про наступні побічні реакції не повідомлялося у зв’язку із застосуванням Тарки, але вони є характерними для фенілалкіламінових блокаторів кальцієвих каналів.

З боку серцево-судинної системи: AV-блокада (І, ІІ або ІІІ ступеня), зупинка синусового вузла, серцева недостатність.

З боку нервової системи: екстрапірамідні симптоми  (хвороба Паркінсона, хореоатетоз, дистонічний синдром); поодинокі повідомлення про загострення міастенії gravis та синдрому Ламберта-Ітона та прогресування м’язової дистрофії Дюшена.

З боку ШКТ: гінгівальна гіперплазія, біль та дискомфорт у животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: описані випадки синдрому Стівенса-Джонсона та еритромелалгії. В поодиноких випадках виникали шкірні алергічні реакції по типу еритеми.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: описаний розвиток гіперпролактинемії та галактореї.

Був зареєстрований єдиний випадок паралічу (тетрапарезу) під час постмаркетингового спостереження, пов’язаний із комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути спричинено проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар’єр, що стало можливим у зв’язку з інгібуванням CYP3A4 та Р-глікопротеїну (P-gp) верапамілом. Комбіноване застосування верапамілу та колхіцину не рекомендовано.

Передозування.

При передозуванні Тарки можуть виникнути наступні ознаки та симптоми, зумовлені верапамілом: артеріальна гіпотензія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, асистолія та негативна інотропна дія. Внаслідок передозування було зафіксовано смертельні випадки.

При передозуванні Тарки можуть виникнути наступні ознаки та симптоми, зумовлені трандолаприлом: тяжка артеріальна гіпотензія, шок, ступор, брадикардія, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, запаморочення, тривожність і кашель.

Лікування. Лікування передозування Таркою має бути підтримуючим. Лікування передозування верапамілу гідрохлоридом включає парентеральне введення препаратів кальцію, бета-адренергічну стимуляцію та промивання ШКТ. Через можливу відстрочену абсорбцію верапамілу із-за сповільненого вивільнення, пацієнти можуть потребувати медичного спостереження та госпіталізації на період до 48 годин. Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

 

Застосування Тарки в період вагітності протипоказано.

Безпечне застосування Тарки під час вагітності не підтверджено. Однак були випадкові повідомлення про неонатальну гіпоплазію легень, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, незарощену артеріальну протоку та гіпоплазію черепа як наслідок дії інгібіторів АПФ на плід.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності, спричиненої впливом інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не були переконливими; однак незначне підвищення ризику не може виключатися. Пацієнткам, які планують вагітність, необхідно змінити даний препарат на інший антигіпертензивний лікарський засіб, що має встановлений профіль безпеки при застосуванні під час вагітності, за винятком випадків, коли продовження терапії інгібіторами АПФ є необхідним. При підтвердженні вагітності лікування інгібіторами АПФ необхідно негайно припинити і, у разі потреби, призначити альтернативне лікування.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместру вагітності може призвести до фетотоксичності у людини (погіршення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). При виявленні застосування трандолаприлу у ІІ триместрі вагітності слід провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. Немовлята, чиї матері застосовували інгібітори АПФ, повинні бути ретельно оглянуті на випадок виявлення артеріальної гіпотензії.

Застосування Тарки під час годування груддю протипоказане.

Верапамілу гідрохлорид виділяється у грудне молоко людини. Інформації про застосування трандолаприлу під час годування груддю немає.

Під час годування груддю більш прийнятне застосування лікарських засобів, що є більш безпечними, особливо під час догляду за новонародженими або недоношеними немовлятами.

 

Діти. Тарка не застосовується у дітей та підлітків (< 18 років) через відсутність клінічних досліджень.

 

Особливості застосування.

Через присутність трандолаприлу у препараті Тарка його не слід застосовувати при аортальному стенозі або обструктивних порушеннях кровотоку.

Тяжка печінкова недостатність

Оскільки трандолаприл метаболізується до свого активного метаболіту в печінці, особливої уваги та ретельного моніторингу потребують пацієнти з порушенням функції печінки.

Симптоматична гіпотензія.

Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів з не ускладненою артеріальною гіпертензією після застосування початкової дози трандолаприлу або її підвищення. Ризик розвитку цього стану збільшується при порушенні водно-сольового балансу після прийому діуретиків, дотримання безсольової дієти, діалізі, дегідратації, діареї або блюванні. Таким хворим перед початком лікування слід припинити застосування діуретиків та відновити об’єм циркулюючої крові (ОЦК) та рівень солей.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Ризик розвитку нейтропенії залежить від дози та загального стану пацієнта. Нейтропенія рідко спостерігається у пацієнтів без супутніх захворювань, але може виникати у пацієнтів із нирковою недостатністю, особливо при колагенових захворюваннях (наприклад, системний червоний вовчак, склеродермія) та терапії імунодепресантами. Нейтропенія є оборотною при припинені застосування інгібітору АПФ.

Ангіоневротичний набряк

Трандолаприл може спричиняти ангіоневротичний набряк. У пацієнтів негроїдної раси повідомлялося про підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ порівняно з європейцями. Також повідомлялося про інтестинальний набряк у пацієнтів, що лікувалися інгібіторами АПФ. Можливість розвитку цієї реакції потрібно враховувати у пацієнтів із проявами болю в животі (з або без нудоти чи блювання).

Серцева недостатність

Через вміст верапамілу в препараті Тарка, слід уникати його застосування у пацієнтів із тяжким порушенням функції лівого шлуночка (наприклад, фракція викиду < 30 %, тиск у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. або з ознаками тяжкої серцевої недостатності) та у пацієнтів з будь-яким ступенем дисфункції лівого шлуночка, якщо вони отримують бета-адреноблокатори.

Інші

Через присутність верапамілу гідрохлориду слід з обережністю застосовувати Тарку при наступних станах: AV-блокаді І ступеня, гіпотензії, брадикардії, тяжкій печінковій недостатності. Застосування верапамілу у пацієнтів із тяжкою артеріальною гіпотензією на тлі стенокардії або серцево-судинного захворювання може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Порушення функції нирок

У хворих із кліренсом креатиніну менше ніж 30 мл/хв може бути необхідним зменшення дози трандолаприлу.

У хворих з помірним порушенням функції нирок слід стежити за функцією нирок. Прийом Тарки може призвести до гіперкаліємії у таких хворих.

Загроза гострого порушення функції нирок (гострої ниркової недостатності) існує у пацієнтів на тлі порушення функції нирок або хронічної серцевої недостатності.

Досвід застосування Тарки при вторинній гіпертензії, особливо реноваскулярній гіпертензії, обмежений. Тарку не слід застосовувати у таких пацієнтів, особливо у пацієнтів з одно- або двобічним стенозом ниркової артерії з однією функціонуючою ниркою (наприклад, хворі з трансплантованою ниркою), через загрозу гострої втрати функції нирок.

Хірургічне втручання/анестезія

У пацієнтів при хірургічному втручанні або протягом загальної анестезії засобами, що спричинюють артеріальну гіпотензію, трандолаприл може блокувати утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне підвищення реніну.

Захворювання, при яких уражується нейром’язова передача

Тарку слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеною нейром’язовою передачею (міастенія gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).

Кашель

Під час лікування інгібіторами АПФ може виникнути сухий непродуктивний кашель, який зникає після припинення прийому препарату.

Десенсибілізація

Анафілактоїдні реакції (в деяких випадках небезпечні для життя) можуть виникати при застосуванні інгібіторів АПФ та супутній  десенсибілізації до отрут тваринного походження.

ЛПНЩ-аферез

Життєво небезпечні анафілактоїдні реакції відзначалися у пацієнтів, які проходили              ЛПНЩ-аферез та одночасно застосовували інгібітори АПФ.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилися, але слід враховувати можливість розвитку таких небажаних ефектів, як запаморочення та стомлюваність.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro метаболізму верапамілу гідрохлориду показали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 та CYP2С18. Верапаміл проявляє себе як інгібітор ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливу взаємодію з інгібіторами CYP3A4, що спричиняла підвищення рівня верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження рівня верапамілу в плазмі крові, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендовані поєднання

Калійзберігаючі діуретики або харчові домішки з калієм – через ризик гіперкаліємії.

Колхіцин – субстрат CYP3A та транспортного Р-глікопротеїну (Р-gp). Відомо, що верапаміл є інгібітором CYP3A та Р-gp. При одночасному застосуванні верапамілу та колхіцину інгібування Р-gp та/або CYP3A верапамілом може призводити до збільшення експозиції колхіцину. Комбіноване застосування не рекомендоване.

Дантролен: у пацієнта із захворюванням коронарних артерій, що приймав верапаміл, після призначення дантролену розвинулась гіперкаліємія та пригнічення функції міокарда.   Комбіноване застосування цих препаратів не рекомендоване.

Застереження до застосування

Антигіпертензивні лікарські засоби: посилюють гіпотензивний ефект Тарки.

Діуретики: у хворих, які отримують діуретики, особливо при порушенні водно-сольового балансу, на початку лікування інгібіторами АПФ може надмірно знизитися артеріальний тиск (див. розділ “Особливості застосування”).

Літій: одночасний прийом інгібіторів АПФ з літієм може спричинювати затримку літію в організмі. В таких випадках слід часто контролювати концентрацію літію.

Анестетики: Тарка може підсилювати гіпотензивний ефект деяких анестетиків.

Наркотичні/психотропні засоби: може виникнути постуральна гіпотензія.

Алопуринол, цитостатики або імунодепресанти, системні кортикостероїди або прокаїнамід: через підвищення ризику розвитку лейкопенії.

Кардіодепресанти: одночасне застосування верапамілу з кардіодепресантами (бета-адреноблокатори, протиаритмічні засоби, інгаляційні анестетики) може призвести до небажаного адитивного ефекту.

Хінідин: одночасне застосування per os верапамілу та хінідину в деяких випадках спричинювало артеріальну гіпотензію та набряк легенів у пацієнтів з гіпертрофічною (обструктивною) кардіоміопатією.

Дигоксин: одночасне застосування дигоксину та верапамілу призводило до підвищення концентрацій дигоксину в плазмі крові на 50–75 %, що потребувало зниження дози дигоксину.

Міорелаксанти: посилення ефектів міорелаксантів (таких як нейром’язові блокатори).

Транквілізатори, нейролептики, антидепресанти: як і у випадку з усіма антигіпертензивними засобами, існує підвищений ризик розвитку ортостатичної гіпотензії при поєднанні Тарки з транквілізаторами, нейролептиками або антидепресантами, що містять іміпрамін.

Протимікробні засоби:

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівня верапамілу.

Рифампіцин: зниження AUC верапамілу (~97%), Смах (~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%), може знизити гіпотензивний ефект.    

Слід брати до уваги

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): застосування НПЗЗ може спричинювати послаблення гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ. Крім того, описано, що НПЗЗ та інгібітори АПФ виявляють адитивний ефект щодо збільшення калію в сироватці крові та зниження ниркової функції. Звичайно ці ефекти є оборотними і спостерігаються, як правило, у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Ацетилсаліцилова кислота: одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислоти може підвищувати ризик розвитку побічних ефектів ацетилсаліцилової кислоті (ризик виникнення кровотечі).

Антациди: знижують біодоступність інгібіторів АПФ.

Симпатоміметики: можуть знижувати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, щоб переконатися у досягненні бажаного клінічного ефекту.

Алкоголь: підсилює гіпотензивний ефект.

Верапаміл може підвищувати концентрації карбамазепіну, циклоспорину та теофіліну в плазмі крові, тим самим підвищуючи ризик токсичності цих засобів.

Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе підвищення рівнів цих препаратів у плазмі крові.

Рифампіцин, фенітоїн і фенобарбітал знижують концентрацію верапамілу в плазмі крові, а циметидин може підвищувати концентрацію верапамілу в плазмі крові.

Верапаміл може підвищувати концентрацію празозину в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: повідомлялося про підвищений рівень симвастатину (що метаболізується за допомогою CYP3A4) в сироватці при його одночасному застосуванні з верапамілом. Згідно з повідомленнями, одночасне застосування верапамілу та високих доз симвастатину підвищувало ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (такими як симвастатин, аторвастатин або ловастатин) у пацієнтів, що приймають верапаміл, повинно розпочинатися з найменш можливої дози та титруватися в сторону її збільшення. Якщо лікування верапамілом призначено пацієнтам, які уже приймають інгібітор ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин або ловастатин), дозу статину потрібно зменшити та установити відповідно до концентрації холестерину в сироватці крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 разу, Смах симвастатину – у 4,6 разу.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.

Протидіабетичні засоби: в окремих випадках, особливо на початку лікування, хворим на цукровий діабет може знадобитися підбір дози протидіабетичних засобів або препарату Тарка через підвищену утилізацію глюкози в крові.

Грейпфрутовий сік: грейпфрутовий сік підвищує концентрацію верапамілу в плазмі крові. Не слід вживати грейпфрутовий сік разом з Таркою.

 Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Тарка є фіксованою комбінацією антагоніста кальцію верапамілу та інгібітору АПФ трандолаприлу.

Верапаміл

Фармакологічна дія верапамілу зумовлена пригніченням току іонів кальцію через повільні кальцієві канали клітинної мембрани гладких м’язів судин та клітин міокарда.

Механізм дії верапамілу забезпечує наступні ефекти.

1. Артеріальна вазодилатація.

Верапаміл знижує артеріальний тиск як у стані спокою, так і при фізичному навантаженні за рахунок розширення периферичних артеріол.

Зменшення загального опору периферичних судин (постнавантаження) веде до зменшення потреби міокарда у кисні та енергії.

2. Зменшення скорочуваності міокарда.

Негативна інотропна дія верапамілу компенсується зменшенням загального периферичного опору. Серцевий індекс при цьому не зменшується, за виключенням хворих з дисфункцією лівого шлуночка.

Верапаміл не впливає на симпатичну регуляцію серця, оскільки не блокує бета-адренергічні рецептори. Тому бронхоспазм та подібні стани не є протипоказанням для застосування верапамілу.

Трандолаприл

Трандолаприл блокує плазмову ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РАС),  спричинює зниження рівня ангіотензину ІІ в плазмі крові та призводить до зниження вазопресорної активності та зниження секреції альдостерону. Незважаючи на те, що останнє зниження незначне, може виникати невелике підвищення концентрації калію в сироватці крові разом з втратою натрію і рідини. Трандолаприл також сприяє периферичній вазодилатації за рахунок активації простагландинової системи. Можливо, цей механізм бере участь у гіпотензивних ефектах інгібіторів АПФ та відповідає за певні побічні реакції. У хворих на артеріальну гіпертензію застосування інгібіторів АПФ спричиняє зниження артеріального тиску як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи, приблизно однаково, без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень. Периферична артеріальна резистентність знижується без зміни або з підвищенням серцевого викиду.

Спостерігається підвищення ниркового кровотоку, проте швидкість клубочкової фільтрації залишається незміненою. Досягнення оптимального зниження артеріального тиску може у деяких пацієнтів потребувати кількох тижнів терапії. Антигіпертензивні ефекти зберігаються під час довготривалої терапії. Різка відміна терапії не супроводжувалася швидким підвищенням артеріального тиску.

Антигіпертензивний ефект трандолаприлу встановлюється через 1 годину після прийому дози та триває протягом щонайменше 24 годин, без впливу на циркадний ритм артеріального тиску.

Тарка

Дослідження не виявили фармакокінетичних або РАС взаємодій між верапамілом та трандолаприлом. Тому синергічна активність цих двох діючих речовин, що спостерігається, зумовлена їх комплементарними фармакологічними діями.

У клінічних дослідженнях Тарка була більш ефективною щодо зниження підвищеного артеріального тиску, ніж кожна з її діючих речовин окремо.

Фармакокінетика. Таблетки Тарки двошарові: один шар розроблений для сповільненого вивільнення верапамілу гідрохлориду, іншій – для негайного вивільнення трандолаприлу.

Верапаміл

Абсорбція

Абсорбується приблизно 90 % перорально прийнятого верапамілу. Середня біодоступність становить 22 % через екстенсивну гепатичну екстракцію першого проходження та демонструє велику варіабельність (10–35 %). Середня біодоступність після багаторазового застосування може підвищитися до 30 %.

Їжа не впливає на біодоступність верапамілу.

Розподіл та біотрансформація

Середній час досягнення пікової концентрації в плазмі крові становить 4 години. Пікова концентрація норверапамілу в плазмі крові досягається приблизно через 6 годин після прийому дози.

Рівноважна концентрація після багаторазового дозування з режимом 1 раз на день досягається через 3-4 дні.

Зв’язування верапамілу з білками плазми крові становить приблизно 90 %.

Виведення

Період напіввиведення після багаторазового прийому становить 8 годин. 3–4 % введеної дози виводиться нирками у незміненому стані. Метаболіт виводиться з сечею (70 %) та фекаліями (16 %). Норверапаміл є одним із 12 метаболітів, що визначаються в сечі, має 10–20 % від фармакологічної активності верапамілу та становить 6 % виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамілу та верапамілу в плазмі крові є однаковими. Кінетика верапамілу не змінюється при недостатності функції нирок.

Біодоступність і період напіввиведення верапамілу збільшуються у хворих на цироз печінки. Однак кінетика верапамілу не змінюється у хворих з компенсованою дисфункцією печінки.

Функція нирок не впливає на виведення верапамілу.

Трандолаприл

Абсорбція

При пероральному застосуванні трандолаприл швидко всмоктується. Абсорбція становить 30 – 60 % та не залежить від прийому їжі.

Час досягнення піку концентрації у плазмі крові становить приблизно 30 хвилин.

Розподіл та біотрансформація

Трандолаприл дуже швидко виводиться із плазми крові, середній період його напіввиведення становить менше 1 години. Трандолаприл гідролізується у плазмі до трандолаприлату - специфічного інгібітору АПФ. Кількість утвореного трандолаприлату не залежить від прийому їжі.

Час досягнення середніх значень пікової концентрації трандолаприлату в плазмі крові становить 3 - 8 годин. Абсолютна біодоступність трандалоприлату після прийому дози трандолаприлу становить 13 %.

Зв’язування трандолаприлату з білками плазми становить приблизно 80 %. Зв’язування з АПФ є насиченим, з високою спорідненістю. Більша кількість циркулюючого трандолаприлату також зв’язується (ненасичений зв’язок) з альбумінами. Стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 дні регулярного застосування дози один раз на добу як у здорових добровольців, так і в пацієнтів різного віку із артеріальною гіпертензією. Ефективний період напіввиведення трандолаприлату знаходиться в межах  15 та 23 годин.

Виведення

 9 - 14 % введеної дози трандолаприлу виводиться із сечею у вигляді незміненого трандолаприлату. Після перорального прийому радіоактивно міченого трандолаприлу 1/3 радіоактивності виявляється у сечі та 2/3 – у фекаліях.

Нирковий кліренс трандолаприлату демонструє лінійну кореляцію з кліренсом креатиніну та варіює в межах 0,15 - 4 л/год залежно від дози. Концентрація трандолаприлату у плазмі крові значно вища у хворих з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв. При повторному введенні хворим з хронічними порушеннями функції нирок рівноважний стан досягається через 4 дні, незалежно від ступеня порушення функції нирок.

Концентрація трандолаприлу у плазмі крові хворих на цироз печінки порівняно із здоровими добровольцями може бути у 10 разів вищою. Концентрація в плазмі крові та виведення трандолаприлату також збільшуються у хворих на цироз, хоча і в дещо меншій мірі.

У хворих з компенсованим порушенням функції печінки кінетика трандолаприлу/трандолаприлату не змінюється.

Тарка Оскільки кінетична взаємодія між верапамілом і трандолаприлом або трандолаприлатом не встановлена, то відносно даного комбінованого препарату в цілому застосовуються індивідуальні кінетичні параметри цих двох лікарських засобів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

2 мг/180 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми рожевого кольору, з тисненням логотипу Knoll та «182» на одному боці;

2 мг/240 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми кольору вохри (світло-жовтий з коричнюватим відтінком), з тисненням логотипу Knoll та «242» на одному боці;

4 мг/240 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми червоно-коричневого кольору, з тисненням логотипу Knoll та «244» на одному боці.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка. 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ебботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Abbott GmbH & Co. KG, Germany.