Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/Глаксо Веллком С.А. (додатковий виробник для пакування та випуску серії), Великобританія/Іспанія

Міжнародна непатентована назва: Lapatinib

АТ код: L01XE07

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 250 мг № 70 (10х7), № 84 (12х7) у блістерах у коробці; № 70, № 84 у флаконах у коробці

Діючі речовини: 1 таблетка містить: лапатинібу 250 мг у формі лапатинібу дитосилату моногідрату

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry® Yellow, YS-1-12524-A4,5 (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Розповсюджений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією ErbB2 (HER2), у складі комбінованої терапії з капецитабіном, для хворих, які раніше отримували курс лікування, що включав трастузумаб. Розповсюджений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією ErbB2 (HER2), у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок у постменепаузальному періоді, яким призначена ендокринна терапія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8847/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ТАЙВЕРБÔ

(TYVERBÔ)

Cклад:

діюча речовина: лапатиніб;

1 таблетка містить лапатинібу 250 мг у формі лапатинібу дитосилату моногідрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry® Yellow, YS-1-12524-A (гідроксипропілметилцелюлоза,  титану діоксин (E 171), макрогол 400,  полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172)).

 

Лікарська форма. Таблетки,  вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Селективний інгібітор тирозинкінази. Код АТС L01X Е07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Розповсюджений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією ErbB2 (HER2), у складі комбінованої терапії з капецитабіном, для хворих, які раніше отримували курс лікування, що включав трастузумаб.

Розповсюджений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією ErbB2 (HER2), у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок у постменепаузальному періоді, яким призначена ендокринна терапія.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. У випадку застосування капецитабіну в комбінації з препаратом слід враховувати протипоказання капецитабіну.

 

Спосіб застосування та дози.

Курс лікування повинен призначатися лише лікарем, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Перед початком лікування необхідно визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка для того, аби впевнитись, що його вихідний рівень знаходиться у межах встановлених норм (див. розділ «Особливості застосування»). Контроль за рівнем фракції викиду лівого шлуночка повинен продовжуватись під час лікування Тайвербом для того, щоб його зменшення не сягнуло нижче допустимих норм (див. «Припинення прийому або зменшення дози. Порушення з боку серцево-судинної системи»).

Тайверб слід приймати за 1 годину до або через 1 годину після їди (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступний прийом препарату слід продовжити згідно з графіком приймання (див. розділ «Передозування»).

При сумісному застосуванні з іншими препаратами ознайомитися з Інструкціями з медичного застосування цих препаратів.

Тайверб у комбінації з капецитабіном.

Рекомендована доза Тайвербу для дорослих становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза капецитабіну – 2000 мг/м2/добу за 2 прийоми (кожні 12 годин) кожного дня з 1-го по 14-й день 21-добового циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди.

Тайверб у комбінації з інгібітором ароматази.

Рекомендована доза Тайвербу для дорослих становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза інгібітора ароматази летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу. При застосуванні Тайвербу з альтернативним інгібітором ароматази ознайомитися з Інструкцією для медичного застосування цього препарату.

Припинення прийому або зменшення дози.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Лікування Тайвербом слід припинити у разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка до ІІІ ступеня і більше (за класифікацією Національного Інституту Раку) або якщо фракція викиду впала нижче рівня допустимої норми. Поновити лікування Тайвербом можна не раніше як через 2 тижні у зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) і лише тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться в межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка. Базуючись на наявних даних, більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка трапляється у межах перших 12 тижнів лікування, дані про довготривалі наслідки обмежені.

Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніти

Лікування Тайвербом слід припинити у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легень/пневмоніту ІІІ ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного Інституту Раку).

Інші прояви токсичності препарату

Рішення при припинення або зміну дозування препарату може бути прийняте, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більший або відповідати ІІ-му ступеню за класифікацією побічних реакцій Національного Інституту Раку. Лікування може бути поновлено з дози або 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до          І ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів доза Тайвербу може бути зменшена до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази. 

Ниркова недостатність

Відсутній досвід застосування Тайвербу для лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю, однак підстав для зменшення доз Тайвербу при лікуванні хворих з нирковою недостатністю немає, оскільки менше ніж 2 % застосованої дози (лапатиніб і метаболіти) виводиться нирками (див. розділ «Фармакокінетика, спеціальні групи пацієнтів»).

Печінкова недостатність

Лапатиніб метаболізується в печінці. Печінкова недостатність помірного та тяжкого ступеня асоціюється з 56 % та 85 % збільшенням системного впливу лапатинібу відповідно. Застосовувати Тайверб хворим з порушенням функції печінки слід обережно через збільщений вплив препарату (див розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика, спеціальні групи пацієнтів»).

. У хворих з тяжкою недостатністю печінки (клас С за класифікацією Чальд-П’ю) дозу Тайвербу слід зменшувати. Вважається, що зменшення дози від 1250 мг до 750 мг/на добу або від 1500 мг/добу до 1000 мг/добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю може скоригувати системну експозицію (AUC) до нормальних величин. Однак клінічні дані стосовно такої корекції дози у хворих з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. (див розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика, спеціальні групи пацієнтів»).

 

Хворі літнього віку

Відмінностей в ефективності, переносимості та безпеці застосування препарату залежно від віку виявлено не було.

 

Побічні реакції.

Безпека застосування Тайвербу вивчалась як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 < 1/10; нечасто ³ 1/1000 < 1/100; рідко ³ 1/10 000               < 1/1000; дуже рідко < 1/10 000.

Монотерапія Тайвербом

Метаболічні порушення

Дуже часто:  анорексія.

Серцево-судинна система

Часто: зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Зниження фракції викиду лівого шлуночка спостерігалось у приблизно 1 % хворих та у більше, як  70 % було асимптоматичним. Стан поліпшувався або відновлювався у більше як  60 % випадків після припинення лікування Тайвербом.  Симптоматичне зменшення фракції викиду спостерігалося в 0,3 % пацієнтів, симптоми включали  диспное, серцеву недостатність, відчуття серцебиття.

Дихальна система

Нечасто:  інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніт.

Травна система

Дуже часто: діарея, що може спричиняти дегідратацію, нудота, блювання.

Більшість випадків діареї були першого або другого ступеня тяжкості.

Гепатобіліарна система

Нечасто: гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Підвищення рівня білірубіну може бути пов’язане  з гальмуванням лапатинібом печінкового захвату  через органічний транспортний аніонний протеїн 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 – OATP1B1) або гальмування екскреції у жовч через Р-глікопротеїн (p-glicoprotein) або білок резистентності раку молочної залози (breast cancer resistance protein – BCRP).

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: висип (включаючи акне).

Діарея та висип загалом мали низький ступінь тяжкості і не мали наслідком припинення лікування Тайвербом. Хороший ефект для припинення діареї мало її активне лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Висипання мало минущий характер у більшості випадків.

Часто: ураження нігтів, включаючи параніхії.

Імунна система

Рідко: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію,

Загальні порушення

Дуже часто: слабкість.

Тайверб у комбінації з капецитабіном.

Наступні додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому  застосуванні Тайвербу з капецитабіном із частотою понад 5 % порівняно з монотерапією капецитабіном.

Травна система

Дуже часто: диспепсія.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: сухість шкіри.

Додатково спостерігалися такі побічні реакції при комбінованому застосуванні Тайвербу з капецитабіном, але з однаковою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Травна система

Дуже часто: стоматит, закреп, біль у животі.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: долонно-підошовна еритродизестезія.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Дуже часто: запалення слизової оболонки (мукозит)

Кістково-м‘язова система та сполучна тканина

Дуже часто: біль у спині та кінцівках.

Нервова система

Часто: головний біль.

Психічні порушення

Дуже часто: безсоння.

Тайверб у комбінації з летрозолом

Наступні додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому  застосуванні Тайвербу з летрозолом із частотою вище 5 % порівняно з монотерапією летрозолом.

Дихальна система

Дуже часто: носові кровотечі.

 Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: алопеція, сухість шкіри.

Передозування.

Специфічного антидоту інгібіції ErbB1 (EGER) та/або  ErbB2 (HER2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза, що застосовувалась у дослідженнях, становила 1800 мг.

Частіший прийом Тайвербу може призводити до підвищення концентрації препарату у сироватці крові, тому не можна надолужувати пропущені дози, а наступну дозу слід приймати згідно зі звичайним графіком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Симптоми та ознаки

При лікуванні пацієнтів Тайвербом були повідомлення про випадки передозування  безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. Симптоми включали відомі побічні дії, асоційовані із застосуванням Тайвербу (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках виникали ураження волосистої частини шкіри голови, синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ) та/або запаленням слизових оболонок. 

Лікування

Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення Тайвербу, а препарат має високий ступінь зв‘язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації Тайвербу. Застосовується симптоматична терапія згідно клінічного стану або згідно національних рекомендацій по лікуванню отруєнь.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Достатніх та відповідно контрольованих досліджень із застосування Тайвербу вагітними немає. Вплив Тайвербу при його застосуванні у вагітних невідомий. Тому застосовувати препарат під час вагітності слід лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про використання відповідних заходів контрацепції та уникати вагітності під час лікування Тайвербом.

Тайверб не мав тератогенних властивостей у дослідженнях на вагітних тваринах, але спричиняв незначні відхилення у розвитку в дозах, токсичних для самки.

Не відомо, чи виводиться Тайверб в молоко матері. Оскільки багато препаратів екскретуються в грудне молоко та зважаючи на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, рекомендується під час лікування Тайвербом припинити грудне вигодовування.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування Тайвербу дітям не встановлені, тому не рекомендується застосовувати  в педіатричній практиці.

 

Особливості застосування.

При застосуванні Тайвербу повідомлялось про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Застосовувати Тайверб для лікування хворих, у яких існують порушення функції лівого шлуночка, слід під наглядом лікаря. Перед початком лікування Тайвербом слід визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб його  вихідний рівень у кожного хворого був у межах встановлених норм. Контроль за рівнем фракції викиду слід продовжувати під час лікування Тайвербом для того, щоб уникнути його зменшення нижче допустимих норм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування Тайвербу асоціюється з розвитком інтерстиціальних захворювань легенів та пневмонітів (див. розділ «Побічні реакції»). Стан хворих повинен контролюватись для виявлення легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальних захворювань легенів/пневмонітів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними клінічних досліджень (<1 % пацієнтів) та післяреєстраційного застосування спостерігались явища гепатотоксичності (АЛТ або АСТ втричі вищі за верхню межу нормальних показників або загальний білірубін – у півтора раза вищий від верхньої межі норми). Явища гепатотоксичності можуть бути важкими, повідомлялось про летальні випадки, але зв’язок їх з прийомом Тайвербу точно не встановлений. Виникати гепатотоксичність може від декількох днів після початку лікування препаратом до декількох місяців. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази) слід перевіряти перед початком лікування, кожні 4 – 6 тижнів під час лікування та згідно клінічного стану. Якщо зміни печінкової функції є важкими, лікування Тайвербом слід припинити і не поновлювати (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі застосування Тайвербу для лікування хворих з уже існуючою тяжкою недостатністю печінки, слід зменшувати дозу препарату. У разі розвитку явищ гепатотоксичності  під час лікування Тайвербом, застосування препарату слід припинити та не поновлювати (див розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

При застосуванні Тайвербу повідомлялось про розвиток діареї, включаючи тяжкі випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Раннє виявлення та втручання є критично важливим для оптимального лікування діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно доповідати про будь-які зміни у характері випорожнень кишечнику. Рекомендується починати швидке лікування діареї із застосуванням протидіарейних препаратів, таких як лоперамід, після першого неоформленого стула. При тяжкому перебігу захворювання може знадобитись пероральне або внутрішньовенне введення електролітів та рідин, припинення або відміна застосування препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Супутнє застосування Тайвербу з інгібіторами та індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю через збільшення або зменшення концентрації лапатинібу відповідно       (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Клінічних досліджень із вивчення такого впливу не проводилось. Фармакологічні властивості препарату дозволяють передбачити відсутність шкідливого впливу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта та характер побічних реакцій препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лапатиніб метаболізується, головним чином, за допомогою CYP3A (див. розділ «Фармакокінетика»), тому інгібітори або індуктори цих ензимів можуть впливати на фармакокінетику лапатинібу.

При сумісному застосуванні лапатинібу з відомими інгібіторами CYP3A (наприклад, кетоконазол, ітраконазол або грейпфрутовий сік) слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями (див. розділ «Особливості застосування»). У разі необхідності призначення сильного CYP3A інгібітору,  дозу лапатинібу слід зменшити до 500 мг/добу, яка розрахована так, аби відкоригувати AUC (плоша під кривою концентрація/час) лапатинібу до рівня, котрий відповідає застосуванню лапатинібу без інгібіторів. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу при такій корекції дози у хворих, які лікуються сильними CYP3A інгібіторами.  У разі припинення застосування потужного CYP3A інгібітору, лише після його виведення з організму (приблизно через 1 тиждень) слід збільшити дозу лапатинібу до рекомендованої.

При сумісному застосуванні лапатинібу з відомими індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, карбамазепін або фенітоїн) слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями (див розділи «Особливості застосування»). У разі необхідності призначення сильного CYP3A індуктора,  дозу лапатинібу слід поступово збільшувати з 1250 мг/добу до 4500 мг/добу або з 1500 мг/добу до 5500 мг/добу, базуючись на переносимості препарату. Ця доза розрахована так, щоб скоригувати AUC лапатинібу до рівня, який відповідає застосуванню лапатинібу без індукторів. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу при такій корекції дози у хворих, які лікуються сильними CYP3A індукторами.  У разі припинення застосування сильного CYP3A індуктора лише  приблизно через 2 тижні можна зменшити дозу лапатинібу до рекомендованої.

Попереднє лікування інгібіторами протонного насосу (езомепразол) зменшує експозицію лапатинібу в середньому на 27 % (у межах від 6 % до 49 %). Такий ефект зменшується зі збільшенням віку від приблизно 40 до 60 років. Тому застосовувати Тайверб для лікування пацієнтів, які попередньо приймали інгібітори протонного насосу, слід з обережністю.

Лапатиніб інгібує in vitro CYP3A4  у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування Тайвербу з препаратом для перорального застосування мідазоламом приблизно на 45 % збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом внутрішньовенного введення суттєвого клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати сумісного застосування  лапатинібу з препаратами для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4 (див розділ «Фармакокінетика»).

Лапатиніб інгібує in vitro CYP2С8  у клінічно значущих концентраціях. Слід уникати сумісного застосування  лапатинібу з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP2С8 (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування Тайвербу з внутрішньовенним паклітакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23 % завдяки інгібіції лапатинібом CYP2С8 та/або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту та тяжкість діареї та нейтропенії. Тайверб у комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.

Сумісне застосування Тайвербу з внутрішньовенним доцетакселом суттєво не впливає на AUC або Cmax будь-якої з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота доцетаксел-індукованої нейтропенії.

Сумісне застосування Тайвербу з іринотеканом (при застосуванні як складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40 % збільшує AUC SN-38, активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий. Тайверб у комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю.

Лапатиніб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори та індуктори цих білків можуть змінювати дію та/або розподіл лапатинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лапатиніб інгібує транспортні білки Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування Тайвербу з пероральним дігоксином приблизно на 98 % збільшує АUC дігоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатиніб інгібує транспортні білки BCRP та OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось, однак не можна виключити, що лапатиніб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад, топотекану) та   OATP1B1 (наприклад, розувастину) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування лапатинібу з капецитабіном, летрозолом або трастузумабом не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів або метаболітів капецитабіну.

Біодоступність лапатинібу залежить від прийому їжі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лапатиніб – новий препарат із групи інгібіторів тирозинкінази зі специфічним механізмом дії. Це сильний, селективний зворотний інгібітор позаклітинного домену рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (HER1 або ErbB1) і типу 2 (HER2 або ErbB2) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напівроз‘єднання більший або дорівнює 300 хв). Така дисоціація виявилася повільнішою, ніж у інших інгібіторів 4-анілінквінозолінових рецепторів, що вивчались. Лапатиніб гальмує ріст пухлинних клітин керованих ErbB in vitro та в різних моделях на тваринах.

Додатково до цієї дії був продемонстрований адитивний ефект у in vitro дослідженнях, коли лапатиніб застосовувався у комбінації з 5-фторурацилом (активний метаболіт капецитабіну) на 4 лініях пухлинних клітин.

Здатність лапатинібу гальмувати ріст була вивчена на лініях клітин, що піддавались впливу трастузумабу. In vitro лапатиніб зберігав значну активність на лініях пухлинних клітин молочної залози у середовищах, що містили трастузумаб. Ці дані дають можливість припустити відсутність перехресної резистентності між двома лігандами ErbB2.

Гормонрецептор-чутливі клітини раку молочної залози (естроген або прогестерон рецептор чутливі) з коекспресією ErbB2 мають тенденцію ставати резистентними до стандартної ендокринної терапії. У гормончутливих клітинах раку молочної залози з первинно низькою експресією ErbB2 або ErbB1 підсилюється вплив цих рецепторів, тоді як пухлина стає резистентною до ендокринної терапії.

ErbB2 або ErbB1 інгібітори тирозин кінази потенційно можуть покращувати клінічну ефективність при супутньому застосуванні з ендокринною терапією.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування лапатиніб всмоктується не повністю та варіабельно. Коефіцієнт варіабельності площі піку під кривою «концентрація-час» (AUC) становить приблизно від 50 до 100 %. У сироватці з‘являється в середньому через  15 хв (діапазон від 0 до 1,5 годин). Пік концентрації в плазмі (Сmax) досягається через  4 години після прийому. Сmax у рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить, у середньому, 2,43 (1,57 – 3,77) мкг/мл, а AUC – 36,2 (23,4 – 56) мкг год/мл.

Системна експозиція лапатинібу зростає  при прийомі разом з їжею. AUC зростає у 3 та    4 рази, Сmax приблизно у 2,5 та 3 рази вищий при прийомі препарату з низьким (нижче 5 %) або високим (понад 50 %) вмістом жирів відповідно.

Розподіл. Лапатиніб має високий ступінь зв‘язування (більше за 99 %) з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатиніб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein – білок резистентності раку молочної залози) та Pgp (ABCB2). Також лапатиніб стримував ефект цих переносників. Клінічне значення цих ефектів на фармакокінетику інших препаратів, а також на фармакологічну активність інших протипухлинних препаратів невідоме.

Метаболізм. Лапатиніб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, меншою мірою за допомогою CYP2С19 і CYP2С8 з утворенням різноманітних окиснених метаболітів, кількість жодного з яких не перевищує 14 % дози, що виводиться з фекаліями, або 10 % концентрації лапатинібу у плазмі крові.

Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3A та CYP2С8 in vitro. Лапатиніб незначно інгібує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6.

У здорових добровольців, які отримували кетоконазол (інгібітор CYP3A4) в дозі 200 мг    2 рази на добу протягом 7 днів, системний розподіл лапатинібу зростав приблизно в        3,6 раз, період напіввиведення – в 1,7 раз.

У здорових добровольців, які отримували карбамазепін (індуктор CYP3A4) у дозі 100 мг  2 рази на добу протягом  3 днів та 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів, системний розподіл лапатинібу зменшувався приблизно на 72 %.

Виведення.

Період напіввиведення  збільшується дозозалежно при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб застосування. Період напіввиведення в рівноважному стані становить 24 години. Виводиться, головним чином, через кишечник – в середньому 27 % у незміненому вигляді, менше 2 % прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді або у вигляді метаболітів.

Спеціальні групи пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетика лапатинібу вивчалась при помірних (n=8) та тяжких ( n=4) порушеннях функції печінки поріняно з  8 здоровими добровольцями. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалась на 56 % та 85 % у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих з порушеною функцією печінки слід з обережністю у зв’язку з підвищеною експозицією препарату. Для лікування хворих з уже існуючою печінковою недостатністю слід зменшувати дозу препарату. Хворим, у яких печінкова недостатність розвинулась під час лікування Тайвербом, застосування препарату слід припинити і не поновлювати потім.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика лапатинібу у хворих із нирковою недостатністю або при проведенні гемодіалізу не вивчалась. Однак маловірогідно, що ниркова недостатність впливає на фармакокінетику лапатинібу, виходячи з того, що менше 2 % прийнятої дози (у вигляді незміненого лапатинібу та його метаболітів) виводиться нирками.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: вкриті оболонкою, овальні, двоопуклі жовті таблетки, пласкі з одного боку та з маркуванням GS XJG з іншого боку.

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30° С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Блістери по 10 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку або блістери по 12 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку. Або по 70 таблеток у флаконі, вміщеному в картонну упаковку або по 84 таблетки у флаконі, вміщеному в картонну упаковку.

 

Категорія відпуску.  За  рецептом.

Виробник.  ГлаксоОперейшнс ЮК Лімітед (Великобританія).

                     Glaxo Opereations UK Limited (Great Britain).

Глаксо Веллком С.А. (Іспанія)      

Glaxo Wellcome S.A. (Spain)

Місцезнаходження. 

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG120DJ, UK.

ГлаксоОперейшнс ЮК Лімітед, Веа, Прайорі стріт, SG120DJ, Великобританія.

Glaxo Wellcome S.A., 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.