Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А.Ш., Туреччина

Міжнародна непатентована назва: Sildenafil

АТ код: G04BE03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 100 мг № 1, № 4

Діючі речовини: 1 таблетка містить: силденафілу цитрату 140,48 мг, що еквівалентно 100 мг силденафілу.

Допоміжні речовини: Кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат, opadry синій 04G20586 (гіпромелоза, діетилфталат, поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 2 (Е 132))

Фармакотерапевтична група: Препарати, які стимулюють переважно функції спинного мозку

Показання: Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8774/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ВІГРАНДЕ

(VIGRANDE®)

 

Склад:

діюча речовина: sildenafil;

1 таблетка містить силденафілу цитрату 35,12 мг або 70,24 мг, або 140,48 мг, що еквівалентно 25 мг або 50 мг, або 100 мг силденафілу;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат, opadry синій 04G20586 (гіпромелоза, діетилфталат, поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 2 (Е 132)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.             Код АТС G04B E03.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

 

Протипоказання.

·   Підвищена чутливість до силденафілу або до будь-якого компонента препарату;

·   спільне призначення силденафілу з амілнітритами або нітратами (нітрогліцерин) у будь-якій формі (силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів);

·   дитячий вік (до 18 років).

 

Спосіб застосування та дози. Дорослі. Препарат призначений виключно для чоловіків. Рекомендована доза дорослим (чоловікам старше 18 років) становить 50 мг. Дозу приймають за необхідності приблизно за 1 годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота застосування –        1 раз на добу. Активність препарату може виявлятися через більший проміжок часу при прийомі з їжею, порівнюючи з прийомом натщесерце.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну становить 30 – 80 мл/хв) режим дозування не змінюється.

Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Пацієнти, які застосовують інші види лікування. Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, які отримують супутню терапію ритонавіром, рекомендується не перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг силденафілу протягом 48 годин. Початкова доза 25 мг рекомендувана пацієнтам, які отримують супутнє лікування інгібіторами CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії слід досягти стабілізації стану пацієнтів на тлі терапії α-блокаторами перед застосуванням Вігранде. Крім того, слід розпочати призначення препарату з найменших доз.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку змінювати дозування не потрібно.

Для того, щоб препарат почав діяти, необхідне сексуальне збудження.

 

Побічні реакції. Відмічались транзиторні, легкі та помірні побічні ефекти. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози.

Природа побічних ефектів у дослідженнях з варіабельною дозою, що більше відображає рекомендований режим дозування, була подібною до досліджень фіксованою дозою.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація (припливи), пальпітація (відчуття серцебиття).

З боку органа зору: затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія (помірного ступеня, транзиторна, головним чином, кольоровий зір).

З боку дихальної системи: риніт (закладеність носа).

З боку травного тракту: диспепсія.

При застосуванні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, небажані ефекти були подібні, але виникали частіше.

Застосування силденафілу не впливало на частоту захворюваності на інфаркт міокарда та показник летальності від серцево-судинних захворювань.

У післяреєстраційний період спостерігалися нетипові або малорозповсюджені реакції на тлі прийому препарату:

з боку імунної системи – реакції гіперчутливості (включаючи шкірні висипання).

З боку серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія, синкопи, носові кровотечі, тахікардія.

З боку травного тракту – блювання.

З боку органа зору – біль в очах, почервоніння очей.

З боку репродуктивної системи – пролонгована ерекція, пріапізм.

 

Передозування. У дослідженнях на здорових добровольцях при разовому прийомі препарату у дозах до 800 мг небажані ефекти були подібними до тих, які спостерігались при нижчих дозах силденафілу, але частота їх виникнення та ступінь тяжкості зростали.

У випадках передозування за необхідності застосовують симптоматичну терапію. Слід відмітити, що діаліз не може прискорити виведення препарату, оскільки силденафіл міцно зв’язаний з білками плазми і не виводиться з сечею.

 

Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельне медичне обстеження. Застосування силденафілу у рекомендованих дозах неефективне при відсутності сексуальної стимуляції.

Із сексуальною активністю пов’язаний певний ступінь ризику через можливість серцевого нападу. Перш ніж почати курс лікування будь-яких порушень ерекції, лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не повинні застосовуватися у пацієнтів, для яких сексуальна активність небажана. Одночасне застосування препарату з нітратами більше, ніж звичайно, знижувало артеріальний тиск.

При застосуванні силденафіл чинив системну вазодилатуючу дію, що призводила до минущого зменшення артеріального тиску. Цей ефект незначний або взагалі не призводить до будь-яких наслідків у більшості пацієнтів. Проте до призначення силденафілу лікар повинен ретельно зважувати ризик небажаних проявів вазодилатуючої дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, особливо на тлі сексуальної активності. Підвищена чутливість до вазодилататорів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (аортальний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія), а також із множинними проявами системної атрофії, що зустрічається в поодиноких випадках і проявляється тяжким порушенням автономного контролю артеріального тиску. Силденафіл рекомендується з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно застосовують α-блокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою α-блокаторів до застосування силденафілу. Слід починати застосовувати силденафіл з низьких доз. Крім того, лікар повинен розповісти пацієнту, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

Повідомлялося, що інгібітори ФДЕ5, включаючи силденафіл, спричиняють неартеріальну передню ішемічну невропатію зорового нерва, що є причиною зменшення або втрати зору. Лікар повинен попередити пацієнтів, які вже мали прояви неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, про можливий її рецидив.

У деяких пацієнтів із вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає жодної інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

При застосуванні силденафілу в дозі 100 мг у деяких пацієнтів через 1 годину виявлено легке, мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого); через 2 години після прийому препарату ці зміни минали.

Силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатора NO). Немає жодної інформації з безпеки стосовно призначення силденафілу пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози або хвороба Пейроні) або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека і ефективність комбінації силденафілу з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчались. Отже, призначення таких комбінацій не рекомендується.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Рекомендації відсутні.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив інших препаратів на силденафіл. Метаболізм силденафілу опосередковується, головним чином, цитохромом Р450 (CYP), а саме і його ізоформами 3А4 (основний шлях) і 2С9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення силденафілу.

При одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, eритроміцин, циметидин) кліренс силденафілу знижується.

Циметидин (800 мг), що є неспецифічним інгібітором CYP3А4, при одночасному застосуванні з силденафілом спричиняв підвищення концентрації силденафілу (50 мг) у плазмі крові на 56 % у здорових осіб.

Коли призначали разову дозу силденафілу 100 мг з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP 3А4 (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів), площа під кривою (AUC) для силденафілу збільшувалася на 182 %.

Одночасний прийом інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру (1200 мг 3 рази на добу), який також є інгібітором CYP 3А4, призводив до збільшення максимальної концентрації (Сmax) силденафілу на 140 %, AUC – на 210 %. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру.

Сильні інгібітори CYP 3А4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть мати більш виразні ефекти.

Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру, який є високоспецифічним інгібітором Р450, на стадії рівноважних концентрацій (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300 % збільшення (в 4 рази) Cmax силденафілу і 1000 % збільшення (в 11 разів) AUC силденафілу в плазмі крові. Через 24 години концентрації силденафілу в плазмі були приблизно 200 нг/мл, у той час як при застосуванні силденафілу окремо ці концентрації становили 5 нг/мл. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру.

Коли доза силденафілу для суб’єктів, які отримують інгібітор CYP3A4, застосовувалася згідно з рекомендаціями, концентрація силденафілу в плазмі не перевищувала 200 нM для будь-якого пацієнта, і препарат мав гарну толерантність.

Азитроміцин 500 мг на добу протягом 3 днів не впливав на AUC, Cmax, Tmax, швидкість виведення та період напівжиття силденафілу або його основних метаболітів.

Вплив силденафілу на інші препарати. Силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р450, а саме: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (IК50 > 150 мкмоль).

При застосуванні його в рекомендованих дозах Сmax силденафілу в плазмі досягає приблизно 1 мкмоль, отже, малоймовірно, що силденафіл здатний змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Силденафіл посилює гіпотензивний ефект при короткочасному і тривалому застосуванні нітратів, тому одноразове або курсове застосування донорів оксиду азоту, органічних нітратів або органічних нітритів у будь-яких формах із силденафілом протипоказане.

Коли силденафіл застосовувався у хворих на доброякісну гіперплазію простати одночасно з терапією a-блокатором доксазозином, яка підтримувалась на стабільному рівні,  простежувалося додаткове зниження артеріального тиску. Коли силденафіл і доксазозин призначали одночасно пацієнтам, стійким до доксазин-терапії, спостерігалися нечасті випадки симптоматичної постуральної гіпотензії. Її ознаки включали запаморочення і порушення координації при дії світла, але не втрату свідомості. Супутнє лікування силденафілом пацієнтів, які застосовують a-блокаторну терапію, може призвести до виникнення симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів.

Істотної взаємодії з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що метаболізуються CYP2C9, не виявлено.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні параметри інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

Силденафіл у дозі 50 мг не спричиняв додаткового зростання тривалості кровотечі при прийомі ацетилсаліцилової кислоти в дозі 150 мг.

Силденафіл у дозі 50 мг не посилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових осіб, які мали максимальний рівень алкоголю в крові 0,08 % (80 мг/дл).

Не спостерігалось взаємодії силденафілу у дозі 100 мг і амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію. Середнє додаткове зниження систолічного артеріального тиску становило                   8 мм рт.ст., діастолічного – 7 мм рт. ст.

Аналіз безпеки показав відсутність різниці в профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймали силденафіл окремо в комбінації з антигіпертензивними препаратами.

 

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Вігранде – пероральний препарат, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. Препарат являє собою цитратну сіль силденафілу, селективний інгібітор циклічної гуанозинмонофосфат (цГМФ) специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5).

Фізіологічний механізм дії: механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні окису азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові.

Силденафіл не чинить прямої розслаблювальної дії на ізольоване кавернозне тіло людини, але посилює ефективність азотного окису (NO),  пригнічуючи ФДЕ5, що відповідає за деградацію цГМФ у кавернозному тілі.

Коли при сексуальній стимуляції відбувається локальне вивільнення NO, пригнічення ФДЕ5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі, внаслідок чого настає розслаблення гладких м’язів і посилюється приплив крові до кавернозного тіла.

Застосування силденафілу у рекомендованих дозах неефективне при відсутності сексуальної стимуляції.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним відносно ФДЕ5. Його вплив на ФДЕ5 сильніший, ніж інших відомих фосфодіестераз (у 10 разів сильніший, ніж ФДЕ6, у 80 разів – ніж ФДЕ1, у 700 разів – ніж ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7 – ФДЕ11). Силденафіл має у 400 разів кращу селективність відносно ФДЕ5, ніж ФДЕ3, цГМФ специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь у процесах регуляції серцевих скорочень.

Порушення зору. При застосуванні силденафілу в дозі 100 мг у деяких пацієнтів через 1 годину виявлено (за допомогою тесту «Farnsworth-Munsell 100») легке, мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого); через 2 години після прийому препарату ці зміни зникали. Ймовірним механізмом порушення кольорового зору вважають пригнічення ФДЕ6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Результати дослідження in vitro показують, що ефект силденафілу на ФДЕ6 у 10 разів поступається його активності відносно ФДЕ5. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастність сприйняття, електроретинограми, внутрішньоочний тиск або пупілометрію.

Ефективність. Ефективність силденафілу, яку оцінювали стосовно здатності препарату забезпечувати настання і збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту, була продемонстрована та зберігалася при тривалому застосуванні препарату (1 рік).

У дослідженні при прийомі силденафілу у дозах 25 мг, 50 мг, 100 мг покращання ерекції відмічено у 62 %, 74 %, 82 % відповідно. Крім покращання еректильної функції, аналіз МІЕФ (міжнародний індекс еректильної функції) показав, що лікування силденафілом підвищує також оргазм і задоволення від статевого акту.

При лікуванні силденафілом покращання було відмічено у 59 % хворих на цукровий діабет, у 43 % хворих, які перенесли радикальну простатектомію та у 83 % хворих із травмою спинного мозку.

Фармакокінетика. У межах рекомендованого діапазону доз фармакокінетика силденафілу є пропорційною дозі. Препарат видаляється з організму переважно шляхом біотрансформації в печінці (в основному за участю цитохрому Р450 3А4) з утворенням активного метаболіту з властивостями, подібними до силденафілу.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується після прийому внутрішньо з абсолютною біодоступністю приблизно 40 % (25 – 63 %). Силденафіл пригнічує ФДЕ5 фермент in vitro до    50 % при концентрації 3,5 nM. Сmax в плазмі після вживання силденафілу у дозі 100 мг – приблизно 18 ng/mL або 38 nM. Максимальні концентрації, які спостерігались у плазмі, реєструвались через 30 – 120 хв (у середньому 60 хв) після перорального прийому натщесерце. У випадках, коли препарат приймають разом із дуже жирною їжею, швидкість всмоктування зменшується, затримка Тmax становить, у середньому, 60 хв, зменшення Сmax – у середньому      29 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу силденафілу у рівноважному стані (Vss) дорівнює 105 л, що свідчить про його проникнення у тканини. Як силденафіл, так і його головний циркулюючий   N-дисметиловий метаболіт, приблизно на 96 % зв’язаний з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальних концентрацій препарату.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл (один раз у дозі 100 мг), через 90 хв після прийому препарату в еякуляті було зареєстровано менше ніж 0,0002 % речовини (у середньому 188 нг) від прийнятої дози.

Метаболізм. Силденафіл метаболізується, головним чином, ізоферментами печінки, локалізованими в мікросомах, CYP3А4 (головний шлях) та CYP2С9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється внаслідок N-диметиляції силденафілу. Цей метаболіт характеризується селективністю до ФДЕ5, подібною до силденафілу, але його активність відносно ФДЕ5 in vitro становить приблизно 50 % від селективності вихідного препарату. Концентрації цього метаболіту в плазмі становлять приблизно 40 % від відповідних концентрацій силденафілу. N-дисметиловий метаболіт метаболізується і далі, його кінцевий час напівжиття дорівнює приблизно 4 години.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год з кінцевим терміном напівжиття 3 – 5 годин. При пероральному застосуванні силденафіл екскретується у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80 % прийнятої дози), і меншою мірою з сечею (приблизно 13 % прийнятої дози).

Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і більше) мали знижені показники кліренсу силденафілу, а концентрації силденафілу та його N-дисметилового метаболіту були приблизно на 40 % більшими, ніж у здорових молодих добровольців (18 – 45 років). Аналіз великої кількості досліджень показав, що вік не має клінічно важливого значення для частоти побічних явищ.

Пацієнти з недостатністю функції нирок. У добровольців з легкою (кліренс креатиніну    50 – 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатиніну 30 – 49 мл/хв) недостатністю функції нирок фармакокінетика силденафілу не змінювалась після прийому препарату внутрішньо у разовій дозі 50 мг. У добровольців з тяжкою (кліренс креатиніну £ 30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100 %) і Cmax       (88 %) порівняно з добровольцями такого ж віку, які не мали порушень функції нирок.

Пацієнти з недостатністю функції печінки. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (класи А і В за Чайлд-П’юджем) кліренс силденафілу зменшувався, що було причиною збільшення AUC (84 %) і Cmax (47 %), порівняно з такими ж добровольцями такого ж віку, у яких не діагностована печінкова недостатність.

Дані доклінічних досліджень, що базувались на загальноприйнятих дослідженнях безпеки, токсичності доз, що повторюються, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродукцію, не показали особливого ризику для людини.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Вігранде 25 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;

Вігранде 50 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, які мають з обох боків розподільчу риску (наявність розподільчої риски обумовлена тільки полегшенням ковтання та не передбачає поділу таблетки на рівні дози);

Вігранде 100 мг: блакитні овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, які мають з одного боку розподільчу риску (наявність розподільчої риски обумовлена тільки полегшенням ковтання та не передбачає поділу таблетки на рівні дози).

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 1 або по 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Місцезнаходження. Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Кючуккариштиран, 39780 Люлебургаз, Киркларелі, Туреччина.

 

Заявник. Місцезнаходження. Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А.Ш.