КОПЕГУС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Хоффманн-Ля Рош Інк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія/Патеон Інк., Канада для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, США/Швейцарія/Канада/Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Ribavirin

АТ код: J05AB04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг № 42, № 168 у флаконах в коробці

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 200 мг рибавірину

Допоміжні речовини: Крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат; оболонка: OPADRY® рожевий 03А14309 (гідроксипропілцелюлоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК - ВГС), включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації. Як монотерапія Копегус не призначається. Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, в тому числі при компенсованому цирозі.
Комбінована терапія Копегусом і пегінтерфероном альфа-2а хворих, у яких попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) у монотерапії чи в комбінації з рибавірином було неефективним.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8616/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КОПЕГУС

(COPEGUSÒ)

 

 

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 таблетка містить  200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат;

оболонка: OPADRY® рожевий 03А14309 (гідроксипропілцелюлоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05А В04.

 

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном  альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці яких визначається позитивна реакція на РНК–HCV, включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів препарату. Вагіт-ність і у період годування груддю; гемоглобінопатії (таласемії, серпоподібноклітинна  анемія), тяжкі порушення функції печінки; пацієнтам з HIV–HCV з цирозом за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 6.

Дитячий вік до 18 років.

 

Спосіб застосування та дози. Таблетки Копегус призначають дорослим внутрішньо у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а  чи інтерфероном альфа-2а. Перед початком лікування слід детально ознайомитися з інструкцією на ці препарати.

Лікування у комбінації з Пегасісом (пегінтерфероном альфа-2а).

Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з Пегасісом залежать від маси тіла хворого.

Препарат приймають двічі на добу (вранці та ввечері) під час їжі.

Хронічний гепатит С

При комбінованій терапії тривалість лікування і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу (табл. 1).

Для пацієнтів з 1 генотипом HCV, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК – HCV незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 48 тижнів. Лікування протягом 24 тижнів рекомендоване пацієнтам з 1 генотипом HCV з низьким вихідним вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл) і пацієнтам, інфікованим 4 генотипом HCV, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається РНК – HCV, котра залишається негативною через 24 тижні терапії. Однак в цілому при лікуванні протягом 24 тижнів ризик рецидиву вищий порівняно з лікуванням протягом 48 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 1 генотипом HCV і високим вихідним вірусним навантаженням (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії не визначається РНК – HCV, яка залишається негативною через 24 тижні лікування.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом HCV, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК – HCV незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 24 тижні. Лікування протягом 16 тижнів рекомендоване пацієнтам з 2 та 3 генотипом HCV з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається HCV. Однак в цілому при лікуванні протягом 16 тижнів ризик рецидиву вищий порівняно з лікуванням протягом 24 тижнів. Для  таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю слід призначати  скорочений курс лікування пацієнтам з 2 та 3 генотипом HCV, у яких через 4 тижні терапії не визначається HCV. Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з 5, 6 генотипами вірусу становить 1000 –

1200 мг/добу протягом 48 тижнів.

 

Таблиця 1. Режим дозування Пегасісу і рибавірину

 

* Швидка вірусна відповідь – відсутність РНК – HCV при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь – негативна РНК – HCV при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження – > 800 000 МО/мл.

Ко-інфекція вірусом  гепатиту С та вірусом  імунодефіциту людини

Копегус 800 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів незалежно від генотипу. Безпека та ефективність комбінованої терапії рибавірину в дозі більше 800 мг з пегінтерфероном альфа-2а і тривалістю менше 48 тижнів не вивчена.

Лікування у комбінації з Рофероном-А (інтерфероном альфа-2а).

Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерфероном альфа-2а

залежать від маси тіла хворого.

 

Тривалість лікування: пацієнтам слід проводити комбіновану терапію протягом 6 місяців. Хворим на вірусний гепатит С 1 генотипу слід проводити комбіновану терапію протягом 48 тижнів. Хворим на вірусний гепатит С інших генотипів можна подовжити терапію до 48 тижнів за наявності інших патогенетичних факторів (висока концентрація вірусу, чоловіча стать, вік більше 40 років, поширений фіброз).

Якщо під час комбінованого лікування Копегусом із пегінтерфероном альфа-2а  чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршились лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в табл. 2).

 

Таблиця 2. Вказівки щодо корекції дози

1)      по 1 таблетці (200 мг) вранці та по 2 таблетки (200 мг) ввечері;

2)      після зникнення небажаних реакцій дозу Копегусу можна відновити до 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу. Подальше підвищення дози не рекомендується.

При виникненні гемолізу, асоційованого з терапією Копегусом, у хворих з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі дозування проводилось в інший спосіб. Для цих хворих необхідне застосування зниженої дози протягом тривалого часу, якщо гемоглобін знижується на 20 г/л протягом   4  тижнів   будь-якого   періоду  терапії.  Якщо  гемоглобін залишається на рівні

< 120 г/л після 4 тижнів прийому зниженої дози, застосування Копегусу необхідно припинити.

Хворі, які застосовують по 600 мг Копегусу на добу, приймають його за такою схемою: 1 таблетка 200 мг вранці і 2 таблетки по 200 мг – ввечері.

Якщо виникли ознаки непереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.

Спеціальні рекомендації для коригування анемії, спричиненої лікуванням, такі: доза Копегусу має бути зменшена до 600 мг на добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), якщо у хворого відсутні значущі серцево-судинні захворювання в анамнезі та рівень гемоглобіну < 100 г/л та ³ 85 г/л; знижено гемоглобін ³ 20 г/л протягом будь-яких 4 тижнів лікування у хворих з хронічними серцево-судинними захворюваннями. Повернення до звичайної дози не рекомендовано.

Необхідно припинити лікування Копегусом у будь-якому з цих випадків: якщо у пацієнтів без значущих серцево-судинних захворювань в анамнезі рівень гемоглобіну безупинно знижується

< 85 г/л; якщо у хворих із хронічними серцево-судинними захворюваннями рівень гемоглобіну зберігається на рівні < 120 г/л при зниженні дози протягом 4 тижнів. Якщо ці порушення зникнуть, можна поновити прийом Копегусу у дозі 600 мг на добу, а в подальшому – підвищити до 800 мг на добу під контролем лікаря. У будь-якому разі поновлювати стандартні дози не рекомендується.

Застосування при порушенні функції нирок. Перед застосуванням Копегусу рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати за кліренсом креатиніну. Значне підвищення концентрації рибавірину в плазмі спостерігається при рекомендованому режимі дозування для хворих з рівнем креатиніну в сироватці > 20 мг/л або з кліренсом креатиніну

< 50 мл/хв. Для таких хворих Копегус призначають з обережністю, а припинення лікування повинно бути обґрунтовано.

Застосування при печінковій недостатності. Корекція дози Копегусу для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.

Застосування для людей літнього віку (старше 65 років). Перед застосуванням Копегусу необхідно дослідити функцію нирок.

 

Побічні реакції. Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 1 % та < 10 % пацієнтів з вірусним гепатитом С та при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ, які застосовували Пегасіс/Копегус чи монотерапію Пегасісом.

Інфекційні захворювання: герпес простий, інфекції сечостатевої системи, бронхіт, кандидоз ротової порожнини.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: лімфаденопатія, анемія, тромбоцитопенія.

Ендокринні порушення: гіпотиреоїдизм, гіпертиреоїдизм.

Порушення з боку нервової системи та психічні розлади: погіршення пам’яті, порушення смаку, парестезія, гіпоестезія, тремор, слабкість, зміни настрою, нервозність, агресія, зниження лібідо, мігрень, сонливість, гіперестезія, втрата свідомості.

Порушення з боку органа зору: ксерофтальмія, запальні захворювання очей, біль в очах.

Порушення з боку органа слуху: вертиго, біль у вухах.

Серцево-судинні порушення: пальпітація, периферичні набряки, тахікардія,  гіперемія.

Порушення з боку системи дихання: біль у грудній клітці, риніт, назофарингіт, утруднене дихання, напруження, носові кровотечі.

Розлади з боку травного тракту: нудота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, виразки порожнини рота, кровоточивість ясен, стоматит, дисфагія, глосит.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: почервоніння, екзема, псоріаз, кропив’янка, реакції фоточутливості, підвищена пітливість, нічна пітливість.

Порушення з боку опорно-рухової системи: біль у кістках, судоми м’язів, м’язова слабкість, артрити.

Порушення з боку репродуктивної  системи: імпотенція.

Загальні реакції: грипоподібні захворювання, загальна слабкість, апатія, гарячка, біль у грудній клітці, відчуття спраги.

Зміна лабораторних показників: зниження рівня гемоглобіну. Найчастіше спостерігається на початку лікування та відновлюється одночасно з компенсаторним збільшенням ретикулоцитів.

Інші побічні реакції, що зустрічались у ≥ 1 % та ≤ 2 % випадків пацієнтів, які застосовували Пегасіс/Копегус при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: гіперлактацидемія, молочний ацидоз, грипоподібні захворювання, пневмонія, апатія, дзвін у вухах, біль у горлі, хейліт, набута ліподистрофія та хроматурія. 

Зміна лабораторних показників у пацієнтів при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: нейропенія, тромбоцитопенія, анемія.

Побічні ефекти, зареєстровані в післяреєстраційному періоді: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. При комбінованому застосуванні Копегусу  з альфа-інтерферонами була зареєстрована дегідратація, тяжкі випадки відшарування сітківки.

 

Передозування. Відсутні випадки передозування при клінічному дослідженні препарату. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Копегус не слід застосовувати в період вагітності. У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Копегусу жінкам та чоловікам необхідна надійна контрацепція під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення.

Не відомо, чи виділяється Копегус у грудне молоко, тому лікарю слід ретельно зіставити  потенційний ризик впливу препарату на новонародженого та можливу користь для матері.

 

Діти. Не рекомендовано застосовувати Копегус дітям віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа у даної категорії  пацієнтів не встановлені.

 

Особливості застосування. При тяжких алергійних реакціях (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування.

Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні, а потім регулярно, за необхідності, треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Копегусом максимальне зниження рівня гемоглобіну в більшості випадків відмічається через 4 - 8 тижнів після початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110 г/л треба тимчасово зменшити дозу Копегусу на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 г/л треба зменшити дозу до 50 % від початкової. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні ознак непереносимості Копегусу після корекції дози, а також при зниженні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препарату треба припинити.

Рекомендовані норми лабораторних показників при лікуванні:

гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);

тромбоцити: ≥ 90000/мм3;

нейтрофіли: ≥ 1500/мм3;

для пацієнтів з ко-інфекцією вірусного гепатиту С та вірусу імунодефіциту людини:

CS4+ ≥ 200/мкл чи CS4+ ≥ 100/мкл – < 200/мкл і HIV-1 РНК < 5000 копій/мл, використовуючи Амплікор HIV-1 Монітор Тест, v 1,5.

При розвитку печінкової недостатності лікування слід припинити.

 Копегус слід  призначати з обережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.

У зв'язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів, перед застосуванням препарату необхідно визначити функцію нирок, зокрема кліренс креатиніну.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Загалом не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа можливий деякий вплив. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватись від керування автотранспортом та роботи з точними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасному застосуванні Копегусу й пегінтерферону альфа-2а  чи інтерферону альфа-2а спостерігається синергізм. Приймання Копегусу під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином при наявній ВІЛ-інфекції супроводжується зниженням фосфорилування цих препаратів, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. У той же час не виявлено взаємодії Копегусу і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливе комбіноване застосування рибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ та з гепатитом С. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активних метаболітів. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу. 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Копегус – це синтетичний аналог нуклеозиду, який in vitro активний відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо HCV (вірус гепатиту С), не відомий.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (HCV-РНК) або на покращення гістології печінки після 6 – 12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Клінічні дослідження показали, що рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний при лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи пацієнтів з цирозом печінки у стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози (в середньому за 1 – 2 години). Оскільки абсолютна біодоступність становить приблизно 45 – 65 %, що спостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.

Вплив їжі.

Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) підвищувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на 42 % та 66 % при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано застосовувати його під час їжі.

Розподіл.

Рибавірин швидко і стабільно надходить до всіх клітин з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Метаболізм.

Рибавірин має два шляхи метаболізму:

1. Шлях зворотного фосфорилування.

2. Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти триазолу.

Триазол карбонової кислоти і триазолу карбоксамід – основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р450 не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення.

Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини близько 61 % міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 годин, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17 %. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися з сечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавірин накопичується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразової пероральної дози становить приблизно 140 - 160 годин. При багаторазовому прийманні препарату період напіврозпаду подовжується до 300 годин.

Хворі з порушенням функції нирок.

При одноразовому застосуванні рибавірину його фармакокінетика змінювалася (підвищувалася крива залежності концентрація/час та максимальна концентрація) у хворих з порушенням функції нирок порівняно з контрольною групою пацієнтів з кліренсом креатиніну  більше 90 мл/хв. У хворих з порушеннями функції нирок кліренс рибавірину загалом знижений. Копегус застосовували хворим, які перебували на гемодіалізі і були інфіковані вірусним гепатитом С,  в дозах від 100 мг до 300 мг щодобово. Застосування Копегусу хворим з тяжкою нирковою недостатністю потребує спеціальних спостережень та досліджень, тому проводився постійний моніторинг концентрації рибавірину в плазмі для визначення адекватної дози. Копегус слід з обережністю призначати хворим з нирковою недостатністю.

Хворі з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика після одноразового прийому у хворих з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня не відрізняється від такої у пацієнтів контрольної групи.

Особи літнього віку (старше 65 років).

Дослідження особливостей фармакокінетики у хворих літнього віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики у всій групі пацієнтів вік не був ключовим фактором у кінетиці рибавірина, ниркова функція є визначальним фактором.

Хворі віком до 18 років.

У хворих віком до 18 років особливості фармакокінетики не були оцінені повною мірою. Копегус у комбінації з інтерфероном альфа призначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам старше 18 років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пласкі, овальної форми, від світло-рожевого до рожевого кольору, з відбитком RIB та 200 з одного боку і ROCHE з іншого.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 200 мг у флаконі  № 42 або № 168 у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Хоффманн-Ля Рош Інк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

                         Патеон Інк., Канада для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження.   вул. Кінгсленд 340, Натлі, Нью Джерсі, 07110 США.