Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Екселла ГмбХ/ГлаксоВеллком ГмбХ і Ко, Німеччина/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Melphalan

АТ код: L01AA03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 2 мг № 25

Діючі речовини: 1 таблетка містить: мелфалану 2 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид, макрогол

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Множинна мієлома; пізні стадії аденокарци номи яєчників; карцинома молочної залози; істинна поліцитемія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8593/01/01

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

Алкеран тм

(Alkeran)

Склад.

Діюча речовина: мелфалан;

1 таблетка містить  мелфалану 2 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид, макрогол.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Алкілуючі препарати. Мелфалан. Код АТС L01AA03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

-          Множинна мієлома;

-          пізні стадії аденокарциноми яєчників;

-          карцинома молочної залози;

-          істинна поліцитемія.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до мелфалану в анамнезі.

 

Спосіб застосування та дози.

Алкеран має призначати лікар, який має досвід проведення цитостатичної терапії. У зв’язку з тим що Алкеран чинить мієлосупресивну дію, потрібно досить часто контролювати картину крові та за необхідності, зменшувати дозу або припиняти терапію.

Абсорбція Алкерану при пероральному застосуванні непостійна. Може виникнути необхідність у поступовому збільшенні дози до появи ознак мієлосупресії, щоб забезпечити досягнення терапевтичних рівнів.

Множинна мієлома

Алкеран призначають у дозі 0,15 мг/кг маси тіла на добу за кілька прийомів протягом 4 днів, повторні цикли – через 6 тижнів.

Одночасне застосування преднізолону може бути більш ефективним.

Встановлено, що при тривалості лікування, що перевищує 1 рік, покращання  результатів не відбувається.

Аденокарцинома яєчників (пізні стадії)

Типовий режим лікування – 0,2 мг/кг маси тіла на добу, перорально, протягом 5 днів. Цей цикл повторюється кожні 4–8 тижнів або після відновлення показників периферичної крові.

Карцинома молочних залоз

Алкеран застосовується в дозі 0,15 мг/кг маси тіла або 6 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів, цей цикл повторюється кожні 6 тижнів. При появі ознак токсичного впливу на кістковий мозок дозу потрібно зменшити.

Істинна поліцитемія

Звичайно застосовують 6–10 мг на добу протягом 5–7 днів, після чого призначаються      2–4 мг на добу до досягнення задовільного ступеня ремісії.

Для підтримуючої терапії застосовуються 2–6 мг один раз на тиждень.

У зв´язку з можливістю тяжкої мієлосупресії при постійному застосуванні Алкерану дуже важливо постійно контролювати показники периферичної крові під час терапії, за необхідності коригувати дозу або робити перерви в лікуванні для забезпечення ретельного контролю гематологічних показників.

Діти

Алкеран у звичайних дозах дуже рідко застосовують дітям, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.

Хворі літнього віку

Хоча Алкеран часто застосовують у звичайних дозах при лікуванні хворих літнього віку, спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів цієї івкової категорії немає.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану, хоча і неоднаково, зменшується при нирковій недостатності. Наявні на сьогодні дані з фармакокінетики не дають чітких рекомендацій щодо зниження дози при призначенні Алкерану в таблетках пацієнтам з нирковою недостатністю, але доцільним є зменшення початкової дози для з‘ясування переносимості.

 

Побічні реакції.

Частота виникнення та ступінь тяжкості побічної дії варіює залежно від дози препарату, показань та комбінації ліків, з якими застосовується Алкеран.

Для визначення частоти виникнення побічної дії використано таку класифікацію: дуже часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 та < 1/10, нечасто ³ 1/1000 та < 1/100, рідко ³ 1/10,000 та           < 1/1000, дуже рідко < 1/10,000.

Система кровотворення та лімфатична система

Дуже часто: пригнічення кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.

Рідко: гемолітична анемія.

Імунна система

Рідко: алергічні реакції (кропив‘янка, набряк, шкірний висип, свербіж).

Анафілактичний шок виникає дуже рідко, головним чином, при внутрішньовенному шляху застосування.

Зафіксовано подинокі випадки зупинки серця.

Дихальна система

Рідко: інтерстиціальна пневмонія та легеневий фіброз (включаючи летальні випадки).

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часто: нудота, блювання та діарея, стоматит при застосуванні високих доз.

Рідко: стоматит при застосуванні звичайних доз.

Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота та блювання виникають приблизно у 30 % пацієнтів, які приймають звичайні пероральні дози Алкерану.

Гепатобіліарна система

Рідко: розлади з боку печінки варіюють від порушення функціональних печінкових тестів до клінічних проявів гепатиту та жовтяниці.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто: алопеція при застосуванні високих доз.

Часто: алопеція при застосуванні звичайних доз.

Рідко: макулопапульозний висип та свербіж.

Нирки та сечовивідна система

Часто: тимчасове підвищення рівня сечовини крові на ранніх стадіях  терапії мелфаланом спостерігалось у хворих на мієлому з ураженням нирок.

 

Передозування.

Симптоми

Найчастішими ранніми симптомами гострого передозування таблеток Алкерану є розлади з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання та діарею. Головним проявом токсичності є пригнічення функції кісткового мозку, що призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії.

Лікування

Загальні підтримуючі заходи разом з відповідними трансфузіями крові та тромбоцитів. За необхідності хворого слід госпіталізувати та призначити антиінфекційні засоби і препарати, що стимулюють ріст клітин крові. Специфічного антидоту немає. Протягом щонайменше 4 тижнів після передозування необхідно ретельно контролювати аналізи крові до появи ознак одужання.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Як і при застосуванні інших цитостатиків, протягом лікування Алкераном обом партнерам потрібно застосовувати адекватні засоби контрацепції.

Під час вагітності небажано застосувати Алкеран, особливо у першому триместрі. У кожному окремому випадку потенційна небезпека для плода повинна бути порівняна з очікуваною користю для матері.

Жінки, які лікуються Алкераном, не повинні годувати груддю.

 

Діти.

Алкеран у звичайних дозах дуже рідко застосовують дітям, тому загальних рекомендацій щодо дозування немає.

 

Особливості застосування.

Алкеран – цитотоксичний препарат, який можна застосовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування препаратами цієї групи.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікроорганізми, може призводити до інфекційних ускладнень у імуноскомпроментованих хворих, тому застосування таких вакцин під час лікування Алкераном не рекомендується.

При застосуванні  Алкерану слід дотримуватися вказівок щодо безпечного застосування цитотоксичних засобів (відповідно до існуючих державних положень).

Таблетки Алкерану не можна ділити. Якщо цілісність оболонки таблетки Алкерану не порушена, контакт з нею не є небезпечним.

У зв´язку з тим що Алкеран – сильний мієлосупресивний засіб, суттєве значення має перевірка картини крові для того, щоб запобігти надмірній мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Кількість клітин крові може продовжувати знижуватися після припинення лікування, тому при перших ознаках надмірного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід тимчасово припинити. З обережністю слід застосовувати Алкеран пацієнтам, які недавно пройшли курс променевої терапії або хіміотерапії, у зв´язку з підвищенням токсичного впливу на кістковий мозок.

Ниркова недостатність

Кліренс Алкерану може бути знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю, які також можуть мати пригнічення кісткового мозку в результаті уремії, тому необхідно  зменшити дозу. Такі пацієнти підлягають ретельному нагляду. На початку терапії Алкераном у хворих на мієлому, які мають ураження нирок, може спостерігатись тимчасове підвищення рівня сечовини в крові.

Мутагенність

У хворих, які лікувались Алкераном, спостерігались хромосомні аберації.

Канцерогенність

Мелфалан, як й інші алкілуючі препарати, може призвести до лейкозу. Повідомлялось про розвиток гострого лейкозу після лікування мелфаланом таких хвороб, як амілоїдоз, злоякісна меланома, множинна мієлома, макроглобулінемія, холодового аглютинінового синдрому та рак яєчників. У хворих на рак яєчників значно більше випадків розвитку гострого лейкозу спостерігалось у тих пацієнтів, що лікувались алкілуючими препаратами, включаючи мелфалан, ніж у тих, хто цими препаратами не лікувався. При призначенні Алкерану слід співставити потенційну терапевтичну користь від застосування препарату з ризиком розвитку гострого лейкозу.

Тератогенність

Тератогенна дія Алкерану не вивчена. Але, з огляду на його мутагенні властивості та структурну подібність до відомих тератогенних засобів, мелфалан може бути причиною вроджених дефектів у дітей пацієнтів, які лікувались цим препаратом.

Фертильність

У значної кількості жінок у період перед менопаузою Алкеран може спричинити пригнічення функції яєчників аж до виникнення аменореї.

У дослідах на тваринах було виявлено негативний вплив Алкерану на сперматогенез. Не виключено, що Алкеран може спричинити тимчасову або постійну стерильність у чоловіків.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не вивчалась.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується введення вакцин, що містять живі мікроорганізми.

Дані про несумісність з іншими лікарськими засобами стосуються переважно ін´єкційної форми Алкерану. Внутрішньовенне введення високих доз мелфалану з налідиксовою кислотою може спричинити летальний кінець у зв´язку з виникненням  геморагічного ентероколіту. Високі дози внутрішньовенного мелфалану при одночасному застосуванні з циклоспорином у хворих після пересадки кісткового мозку можуть призводити до порушень функції нирок.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мелфалан є біфункціональною алкілуючою сполукою. Перехресно зв´язує два ланцюги молекули ДНК, що призводить до порушення реплікації клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсорбція перорального мелфалану дуже різниться за часом першої появи препарату у плазмі крові та досягнення піку його плазмової  концентрації. За даними досліждень  середня абсолютна біодоступність мелфалану лежить у межах від 56 до 85 %.

Прийом таблеток Алкерану одразу після їди збільшує час досягнення пікової концентрації препарату в плазмі крові та зменшує площу під кривою „концентрація/час”.

Розподіл

Мелфалан зв‘язується з білками плазми крові на 69 – 78 %. При застосуванні стандартних доз лікування, зв‘язування з білками крові носить лінійний характер у межах плазмових концентрацій препарату. При високодозовій терапії рівень зв‘язування з білками стає дозозалежним. Головним білком зв‘язування є сироватковий альбумін (55 – 60 % загальної кількості), 20 % препарату зв‘язується з α1-ацидоглюкопротеїном. Крім того, за даними  досліджень було виявлено наявність необоротного компонента, пов‘язаного з реакцією алкілування з білками плазми. Мелфалан  мінімально проникає крізь гемато-енцефалічний бар‘єр. Деякими дослідниками було отримано декілька зразків цереброспінальної рідини з кількістю препарату, що не піддавалась вимірюванню. Низька концентрація (~10 % від плазмової) спостерігалась у одному клінічному дослідженні при лікуванні дітей високими дозами препарату.

Метаболізм

За даними досліджень, проведених in vivo та in vitro, головним фактором, який обумовлює час напіввиведення препарату (Т ½), є спонтанна деградація препарату, а не ферментна.

Виведення

У 13 хворих, які лікувались пероральним мелфаланом у дозі 0,6 мг/кг маси тіла, середній кінцевий період напіввиведення препарату становив 90 ± 57 хв. 11 % препарату виділилось з сечею через 24 години. У 18 хворих, які лікувались пероральним мелфаланом у дозі 0,2 – 0,25 мг/кг маси тіла, середній період напіввиведення становив 1,12 ±0,15 години.

Ниркова недостатність

Кліренс мелфалану може зменшуватись у хворих з нирковою недостатністю.

Хворі літнього віку

Кореляції між віком пацієнта та кліренсом або кінцевим періодом напіввиведення мелфалану немає.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі,  округлі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки з витисненим написом “GX EH3” з одного боку та “A”- з іншого.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови  зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8° С у захищеному від дітей місці.

 

Упаковка. Таблетки 2 мг по 25 штук у флаконах із жовтого скла. Флакони вміщено в картонну упаковку.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Екселла ГмбХ, Німеччина,Німеччина

Excella GmbH,  Germany.

 

Місцезнаходження.