ДУОВІР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ципла Лтд, Індія

Міжнародна непатентована назва: Zidovudine and lamivudine

АТ код: J05AF30

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, 150 мг/300 мг № 60 у контейнері №1

Діючі речовини: 1 таблетка містить: ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція (у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8507/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДУОВІР

(DUOVIR)

 

Склад:

діючі речовини: ламівудин і зидовудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид          (Е 171), тальк, пропіленгліколь.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази, комбінації. Код АТС J05A F30.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-інфекція (у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75 х 109/л) або анемії (рівень гемоглобіну – менше 7,5 г/дл), вік пацієнтів до 12 років, периферична невропатія, порушення функції нирок (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв), вагітність, період годування груддю, тяжка печінкова недостатність, цироз печінки.

 

Спосіб застосування та дози.

Для дорослих та дітей старше 12 років рекомендована доза Дуовіру становить 1 таблетка

2 рази на добу. Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

 

Побічні реакції.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, анорексія та/або зниження апетиту, болі у животі, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів, амілази в сироватці крові, рідко – пігментація слизової оболонки рота, стоматит, панкреатит (хоча зв’язок його з лікуванням до кінця нез’ясований).

З боку центральної та периферичної нервової системи: головний біль, підвищена втомлюваність, безсоння або порушення сну, запаморочення, депресії, судомні напади,

рідко – парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв’язок з лікуванням до кінця не встановлений.

З боку дихальної системи: симптоми ушкодження слизової оболонки носа (нежить, закладеність носа), кашель.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, спленомегалія. Дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку серцево-судинної системи: рідко – кардіоміопатія.

З боку ендокринної системи: рідко – гінекомастія, гіперглікемія.

З боку шкіри: висипання на шкірі, кропив’янка, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, алопеція.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, міалгія, міопатія, міозит, рідко – рабдоміоліз.

Порушення обміну речовин, метаболізму: перерозподіл жирових відкладень на тілі.

Інші: грипоподібний синдром, нездужання, гарячка, анафілактичні реакції.

При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів (зидовудину, ламівудину) як монотерапії або у складі комбінованої терапії спостерігалися випадки розвитку лактатного ацидозу і тяжкої гепатомегалії з жировою дегенерацією. Ожиріння і довготривале застосування ламівудину і зидовудину є факторами ризику розвитку ацидозу і гепатомегалії.

 

Передозування.

Дані про передозування Дуовіру відсутні.

Застосування дорослим пацієнтом 6 г ламівудину не супроводжувалося виникненням будь-яких клінічних ознак або симптомів, гематологічні показники при цьому залишалися у межах норми. Дані про можливість виведення ламівудину шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу відсутні.

Описані випадки гострого передозування зидовудину у дітей та дорослих при застосуванні до 50 г зидовудину. Постійними ознаками були лише нудота та блювання, в одному випадку спостерігалися великі судомні напади.

Лікування: рекомендується контролювати стан пацієнта для своєчасного виявлення ознак інтоксикації і проводити стандартну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин виводиться шляхом діалізу, при передозуванні можна застосовувати гемодіаліз, але відповідного клінічного досвіду поки що немає. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз малоефективні при виведенні з організму зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту (глюкуроніду).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування Дуовіру під час вагітності не проводились, тому застосування препарату під час вагітності не рекомендоване.

ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати дітей груддю через ризик постнатальної передачі ВІЛ дитині з грудним молоком. Ламівудин і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, матерям, які лікуються Дуовіром, не рекомендується годувати дітей груддю.

 

Діти.

Препарат не застосовують дітям віком до 12 років.

 

Особливості застосування.

При застосуванні Дуовіру можливе виникнення у хворих тяжких і небезпечних для життя реакцій. Серед них спостерігалися синдром Стівенса-Джонсона, токсичний некроз епідермісу та прояви гіперчутливості з висипом на шкірі та загальними проявами, а також порушення з боку внутрішніх органів. При виникненні у пацієнтів ознак або симптомів виражених реакцій шкіри або гіперчутливості, у тому числі виражених висипів на шкірі або висипів з пропасницею, пухирців, уражень слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, болю у м’язах та суглобах, загального нездужання та/або виражених порушень функції печінки застосування препарату необхідно негайно припинити.

У пацієнтів з панкреатитом в анамнезі або за наявності інших значущих чинників ризику розвитку панкреатиту застосовувати Дуовір необхідно дуже обережно та лише за відсутності ефективної альтернативної терапії. Застосування Дуовіру необхідно негайно припинити при виникненні клінічних симптомів або при зміні лабораторних показників, що вказують на панкреатит.

У пацієнтів із порушеннями функції кісткового мозку (кількість гранулоцитів не перевищує 1000 клітин в 1 мм3 або рівень гемоглобіну не перевищує 9,5 г/дл) Дуовір застосовують під постійним наглядом лікаря.

У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих з порушенням функції нирок рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин окремо. Дуовір не застосовують для лікування пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше

50 мл/хв).

Безпека та ефективність застосування Дуовіру у пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки не встановлена. Пацієнтам з печінковою недостатністю може знадобитися корекція дози зидовудину. Тому для хворих з тяжкою печінковою недостатністю треба застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. При застосуванні антиретровірусних нуклеозидних аналогів (в тому числі ламівудину та зидовудину) окремо або в комбінації для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом (іноді – з летальним кінцем). Більшість з цих випадків спостерігалася у жінок. З особливою обережністю слід застосовувати Дуовір для пацієнтів, у яких можливий розвиток печінкової недостатності. Лікування Дуовіром слід припинити у разі появи клінічних або лабораторних ознак лактатного ацидозу або печінкової недостатності, яка може виявлятися гепатомегалією з жировою дегенерацією навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ.

Порушення жирового обміну. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і всі в комплексі у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Причинно-наслідковий зв’язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не описані.

ВІЛ-інфекція із супутнім гепатитом В. Дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину в клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після відміни ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсованим захворюванням печінки. При відміні Дуовіру у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Комбінована противірусна терапія з інтерфероном-альфа і рибавірином. При одночасному застосуванні інтерферону-альфа і ламівудину у складі комбінованої противірусної терапії з рибавірином або без нього у ВІЛ-інфікованих хворих із гепатитом С існує висока ймовірність виникнення вираженої печінкової недостатності. Хворим, які застосовують інтерферон-альфа і ламівудин у комбінації з рибавірином або без нього необхідно регулярно контролювати функцію печінки. При виявленні лабораторних ознак токсичності дози інтерферону-альфа і/або рибавірину слід негайно зменшити або, в окремих випадках, лікування вказаними препаратами потрібно припинити.

Синдром імунного відновлення. Застосування комбінованої антиретровірусної терапії може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecil [PCP], туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, препарат застосовують з обережністю.

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки до складу Дуовіру входять ламівудин та зидовудин, будь-які форми взаємодії, властиві кожному з цих препаратів, будуть характерні також для Дуовіру.

Ламівудин. Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незміненому стані. Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Дуовіру при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад, триметоприм). Інші активні речовини (наприклад, ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, які виділяються, головним чином, шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не можуть вступати у взаємодію з ламівудином.

Триметоприм. Застосування в профілактичних дозах ко-тримоксазолу підвищує рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу не вивчався.

Залцитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Дуовір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Рибавірин. У ході досліджень in vitro встановлено, що рибавірин може зменшувати фосфориляцію пірамідин-нуклеозидних аналогів, до яких відноситься і ламівудин. Однак поки що немає підтвердження фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії при одночасному застосуванні рибавірину і ламівудину.

Зидовудин. Зидовудин виводиться, головним чином, шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.

Ламівудин. Помірне збільшення максимальної концентрації зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відмічався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відмічено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають Дуовір та фенітоїн.

Пробенецид. Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину через пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та власне зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рибавірин. Нуклеозидний аналог рибавірин in vitro є антагоністом противірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасного застосування.

Рифампіцин. Обмежені дані свідчать, що одночасне застосування зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину в сироватці крові. Однак клінічне значення цього явища не відоме.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Дуовіром.

Інші препарати, включаючи, ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон і ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому треба бути обережними при застосуванні цих препаратів у комбінації з Дуовіром, особливо для тривалого лікування. Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, системний пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. За необхідності одночасного застосування Дуовіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та за необхідності зменшувати дозу одного чи декількох складників терапії. Враховуючи, що у пацієнтів, які приймають Дуовір, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може знадобитися призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів внаслідок застосування зидовудину з цими препаратами.

 

Фармакологічні властивості.

фармакодинаміка. Дуовір – комбінований противірусний препарат. Ламівудин та зидовудин, аналоги нуклеозидів, є високоефективними вибірковими інгібіторами реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Ламівудин - синергіст зидовудину відносно пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Активні речовини послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до

5-моно-, ди- та трифосфату. Ламівудину трифосфат та зидовудину трифосфат є субстратами для зворотної транскриптази ВІЛ та конкурентними інгібіторами цього ферменту.

Противірусна активність препаратів обумовлена переважно включенням їх монофосфатної форми до ланцюга вірусної ДНК, що призводить до його розриву.

Ламівудину трифосфат та зидовудину трифосфат мають значно меншу спорідненість із

ДНК-полімеразами у клітинах людей.

Клінічні спостереження показують, що комбінована терапія ламівудином та зидовудином уповільнює розвиток резистентності до зидовудину у пацієнтів, які раніше не застосовували антиретровірусної терапії.

Ламівудин у комбінації із зидовудином знижує кількість ВІЛ-1 в організмі та збільшує кількість клітин CD4+. Ламівудин у комбінації із зидовудином, а також терапія, що включає поряд з іншими препаратами ламівудин та зидовудин, значно знижують ризик прогресування захворювання і летального кінця.

Дані про підвищення токсичності при одночасному застосуванні ламівудину та зидовудину відсутні.

фармакокінетика.

Всмоктування. Після внутрішнього приймання ламівудин та зидовудин добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, при цьому біодоступність ламівудину у дорослих становить 80 - 85 %, зидовудину – 60 - 70 %.

Масимальні концентрації ламівудину та зидовудину у плазмі досягаються через

0,5 - 2 години та 0,25 - 2 години та становлять 1,3 - 1,8 мкмоль/л та 1,5 - 2,2 мкмоль/л відповідно.

Розподіл. У терапевтичному діапазоні доз ламівудин характеризується лінійною фармакокінетикою та обмежено зв’язується з альбумінами плазми (in vitro менше 36 %). Ступінь зв’язування зидовудину з білками плазми становить 34 - 38 %.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи і досягають спинномозкової рідини. Через 2 - 4 години після внутрішнього приймання співвідношення між концентрацією ламівудину та зидовудину у лікворі та в плазмі крові становлять у середньому відповідно 0,12 та 0,5.

Метаболізм. Основним метаболітом зидовудину в плазмі та сечі є 5-глюкуронід.

Дослідження in vitro показали, що ламівудин у клітинах фосфорилюється до активного метаболіту 5-трифосфату. Імовірність метаболічної взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька в результаті невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 - 10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.

Виведення. Ламівудин виводиться з організму переважно нирками у незміненому стані. Період напіввиведення ламівудину становить 10,5 - 15,5 години.

Період напіввиведення зидовудину становить приблизно 1,1 години. Приблизно 50 - 80 % зидовудину виводиться нирками у вигляді 5-глюкуроніду.

Зидовудин і ламівудин виділяються у грудне молоко.

Фармакокінетика в окремих категорій хворих. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю концентрації зидовудину в плазмі підвищені.

При печінковій недостатності можлива кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв’язування глюкуроновою кислотою.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою з написом “DVR” з одного боку і гладенькі з іншого боку.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 0С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 таблеток в контейнері. По 1 контейнеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ципла Лтд.

 

Місцезнаходження.

Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі – 400 008, Індія.

Виробництво: Верна Індастріал Естейт, Верна Гоа – 403 722, Індія / Verna Industrial Estate, Verna Goa – 403 722, India.