ТРУВАДА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Гілеад Сайєнсиз Лімітед/Нікомед ГмбХ/Патеон Інк., Ірландія/Німеччина/Канада

Міжнародна непатентована назва: Tenofovir disoproxil and emtricitabine

АТ код: J05AR03

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, № 30 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу)

Допоміжні речовини: Натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, мікрокристалічна целюлоза, прежелатинізований крохмаль, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими, як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори протеази).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8375/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРУВАДА

(TRUVADA®)

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A R03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори протеази).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин чи до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Рекомендована доза Трувади становить 1 таблетку, що приймається перорально 1 раз на добу під час їди.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком від 65 років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози, якщо тільки немає доказів ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Труваду можна застосовувати, якщо потенційна користь від лікування вважається такою, що переважає потенційні ризики.

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Приймати по 1 таблетці              1 раз на добу (див. розділ Особливості застосування).

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом Трувади кожні 48 годин (див. розділ Особливості застосування).

Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Трувада не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіаліз, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення. Коригування дози не потрібне.

Спосіб застосування

Таблетку слід проковтнути. Якщо пацієнтам важко ковтати, то таблетку Трувади можна прийняти відразу після розчинення її у приблизно 100 мл води, апельсинового або виноградного соку.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції подані за класами систем органів та абсолютною частотою. Частоти визначаються як: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000) або невідомі (виявлені у результаті спостережень з безпеки після виходу препарату на ринок, і їх частоту за наявними даними не можна визначити).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.

Часті: нейтропенія.

Нечасті: анемія.

Порушення з боку імунної системи.

Часті: алергічні реакції.

Порушення травлення та обміну речовин.

Дуже часті: гіпофосфатемія.

Часті: гіперглікемія, гіпертригліцеридемія.

Поодинокі: лактатацидоз.

Невідомо: гіпокаліємія.

При застосуванні аналогів нуклеозидів повідомлялося про лактатацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки (див. розділ Особливості застосування).

Психічні розлади.

Часті: безсоння, аномальні сновидіння.

Порушення з боку нервової системи.

Дуже часті: головний біль, запаморочення.

Респіраторні, торакальні та середостінні порушення.

Рідкісні: утруднене дихання.

Порушення з боку травної системи.

Дуже часті: діарея, блювання, нудота.

Часті: підвищена ліпаза сироватки, підвищена амілаза, включаючи підвищену амілазу підшлункової залози, біль у животі, диспепсія, метеоризм.

Поодинокі: панкреатит.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Часті: підвищені трансамінази, гіпербілірубінемія.

Рідкісні: гепатит.

Невідомо: жирова дегенерація печінки.

Порушення з боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини.

Часті: кропив’янка, везикулобульозне висипання, пустульозне висипання, макулопапульозне висипання, свербіж, висипання та зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

Порушення з боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини.

Дуже часті: підвищена креатинкіназа.

Невідомо: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), м’язова слабкість, міопатія.

Порушення з боку сечовидільної системи.

Поодинокі: ниркова недостатність (гостра та хронічна), проксимальна ниркова тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, підвищений креатинін, протеїнурія.

Рідкісні: гострий тубулярний некроз.

Невідомо: нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет.

Системні порушення та ускладнення у місці введення.

Часті: біль, астенія.

Такі несприятливі реакції, зазначені вище, можуть спостерігатися внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Якщо проксимальної ниркової тубулопатії немає, то ці явища не вважаються причинно пов’язаними з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Окрім цього, якщо емтрицитабін застосовувався пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або типу C.

У дослідженні GS‑01‑934 брали участь пацієнти, лише обмежена кількість яких була водночас інфікована вірусом гепатиту типу B (n = 13) або вірусом гепатиту типу С (n = 26). Профіль несприятливих реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С був аналогічним з тим, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати, в цій популяції пацієнтів підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалися більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ Особливості застосування).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом у ВІЛ-пацієнтів жирів в організмі (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) (див. розділ Особливості застосування).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ Особливості застосування).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема, у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику розвиненого ВІЛ-захворювання або тривалого впливу комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота таких випадків невідома (див. розділ Особливості застосування).

 

Передозування.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати стосовно проявів токсичності (див. розділи Побічні реакції) і, якщо необхідно, застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру можуть бути виведені за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані стосовно впливу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фурамату на вагітність недостатні.

Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи опосередковані несприятливі впливи емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу на вагітність, розвиток плода або постнатальний розвиток.

Проте Труваду не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки немає іншого варіанту лікування.

Застосування Трувади повинно супроводжуватися застосуванням ефективних контрацептивних засобів.

Годування груддю.

Невідомо, чи потрапляє емтрицитабін або тенофовір у грудне молоко.

Рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

 

Діти.

Не рекомендується застосовувати Труваду пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

 

Особливості застосування.

Труваду не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин та зальцитабін (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Потрійна нуклеозидна терапія.

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу. Є близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох засобів. Тому така ж проблема може спостерігатися, якщо Труваду застосовують з третім нуклеозидним аналогом.

У пацієнтів, які отримують Труваду або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Пацієнтів потрібно інформувати про відсутність доказів того, що антиретровірусне лікування, включаючи Труваду, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим особам шляхом статевого контакту або через кров. Слід продовжувати застосовувати відповідні запобіжні заходи.

Ниркові порушення.

Для пацієнтів з нирковими порушеннями може стати необхідним ретельне спостереження за функцією нирок. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 і 49 мл/хв рекомендується коригувати інтервал між прийомами препарату. Таке коригування не було підтверджено в ході клінічних досліджень, і у цих пацієнтів слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією.

Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ Побічні реакції).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування Трувадою та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні 4 тижні протягом першого року, а потім кожні 3 місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали порушення з боку нирок під час застосування адефовіру дипівоксилу, необхідне більш часте спостереження за функцією нирок.

Пацієнти з нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Безпечність Трувади для нирок досліджувалася у пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) в обмежених клінічних дослідженнях. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами (див. розділ Спосіб застосування та дози). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами не є оптимальними і можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Крім того, у ході клінічного дослідження було виявлено, що в підгрупі пацієнтів (кліренс креатиніну -       50-60 мл/хв.), які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, вплив тенофавіру був у 2-4 рази вищий, а в пацієнтів відмічалося  погіршення функції нирок (див. розділ Фармакокінетика). Тому потрібна ретельна оцінка співвідношення користі-ризику, якщо Трувада застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, та ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують Труваду з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування Трувади не рекомендується пацієнтам з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи Спосіб застосування та дози та Фармакокінетика).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує Труваду, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом одного тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі. Слід також розглянути необхідність припинення лікування Трувадою пацієнтів із кліренсом креатиніну, зменшеним до < 50 мл/хв, або із рівнем фосфату в сироватці крові, зменшеним до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Застосування Трувади слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Пацієнтам, яких уже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-1, що мають мутацію K65R (див. розділ Фармакодинаміка) слід уникати застосування Трувади.

Вплив на кістки.

У ході 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат із ставудином у комбінації з ламівудином та іфавіренцом у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, в обох експериментальних групах спостерігали незначне зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. Зменшення мінеральної щільності кісток хребта та зміни біомаркерів кістки порівняно з вихідними значеннями були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат до 144 тижнів. Зменшення мінеральної щільності кістки стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігалося підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кістки від норми.

Порушення стану кісток (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ Побічні реакції). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, зазнають підвищеного ризику тяжких та потенційно фатальних несприятливих реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ стосовно оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типу B (HBV).

У випадку супутньої антивірусної терапії у зв’язку із гепатитом B або C необхідно також звертатися до відповідних Коротких характеристик препарату цих лікарських засобів.

Безпечність та ефективність Трувади не була встановлена стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У ході фармакодинамічних досліджень емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ Фамакодинаміка). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування Трувадою пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Трувади, має бути встановлене пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Безпечність та ефективність Трувади не була встановлена для пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика Трувади та емтрицитабіну у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і у цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. Виходячи з мінімального печінкового метаболізму та ниркового шляху виведення емтрицитабіну, уявляється малоймовірним, що пацієнти з печінковим порушення будуть потребувати коригування дози Трувади (див. розділ Фармакокінетика).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, то стосовно таких пацієнтів слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактат-ацидоз.

Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні симптоми (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість). Лактат-ацидоз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактат-ацидоз спостерігається після кількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підйому рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при застосуванні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи певні лікарські засоби та алкоголь). Лікування пацієнтів, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа інтерфероном та рибавірином, може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід ретельно спостерігати.

Ліподистрофія.

 У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Тривалі наслідки цих явищ на сьогодні невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази та ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими як літній вік, та з пов’язаними з препаратом факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування та зумовленими цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натще та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ Побічні реакції).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144‑тижневі клінічні дані, отримані у ВІЛ інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, вказують на те, що ризик ліподистрофії у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при прийомі ставудину, якщо він застосовувався разом з ламівудином та іфавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції.

Було показано in vitro та in vivo, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та (або) у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду in utero, навіть ВІЛ-негативні діти, мають пройти подальше клінічне та лабораторне спостереження та повне обстеження стосовно можливості порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних ознак або симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації використовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

 У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може спричинити серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний реніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), про випадки остеонекрозу особливо повідомлялося стосовно пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та (або) тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину.

Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Повідомлялося про досить нечасті, іноді фатальні, випадки панкреатиту та лактоцидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане із значним зменшенням кількості клітин CD4, що, можливо, зумовлено міжклітинною взаємодією, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшення дози до 250 мг диданозину, що застосовується разом з лікуванням тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Трувада містить лактозу моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, Lapp лактазна недостатність чи порушення глюкозо-галактозної всмоктуваності, не повинні отримувати цей лікарський препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу на здатність керування автомобілем та використання механізмів не проводилися. Проте пацієнти мають бути проінформовані, що під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом повідомлялося про запаморочення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат приймалися разом, порівняно із введенням кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій опосередкованих CYP450 за участі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами є низькою.

Взаємодії, що стосуються емтрицитабіну.

In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких лізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущих взаємодій немає, якщо емтрицитабін застосвується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Емтрицитабін головним чином виводиться шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. За винятком фамцикловіру та тенофовіру дизопроксилу фумарату, вплив одночасного застосування емтрицитабіну з лікарськими засобами, що виводяться нирками, або з іншими лікарськими препаратами, що впливають на функцію нирок, не оцінювався. Одночасне застосування Трувади з лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції, може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові або емтрицитабіну, або лікарських засобів, що приймаються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

На цей час немає клінічного досвіду одночасного застосування емтрицитабіну та аналогів цитидину. Отже, для лікування ВІЛ-інфекції Труваду не слід приймати в комбінації з ламівудином або зальцитабіном (див. розділ Особливості застосування).

Взаємодії, що стосуються тенофовіру.

Одночасне введення ламіведину, індинавіру, іфавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру) разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило до будь-якої взаємодії, що має клінічне значення.

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувався з лопінавіром/ритонавіром, змін у фармакокінетиці лапінавіру та ритонавіру не спостерігалося. Значення AUC тенофовіру було збільшеним приблизно на 30 %, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувався  з лопінавіром/ритонавіром. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром, включаючи ниркові порушення.

Коли шлунково-резистентні капсули диданозину приймалися за 2 години до або одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, значення AUC диданозину було в середньому збільшене на 48 % та 60 % відповідно. Середнє збільшення значення AUC дидинозину становило 44 %, якщо буферні таблетки приймалися за 1 годину до тенофовіру. В обох випадках параметри фармакокінетики тенофовіру, що приймався з легкою їжею, залишалися незміненими. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ Особливості застосування).

Якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувався з атазанавіром, спостерігалося зменшення концентрацій атазанавіру (зменшення на 25 % та 40 % AUC та Cmin відповідно порівняно з атазанавіром у дозі 400 мг). Якщо ритонавір додавався до атазанавіру, негативний вплив тенофовіру на Cmin атазанавіру був значно зменшеним, тоді як зменшення значення AUC залишалося тим самим (зменшення на 25 % та 26 % AUC та Cmin відповідно порівняно з атазанавіром/ритонавіром 300/100 мг). Одночасне введення атазанавіру/ритонавіру з тенофовіром призводило до збільшеної експозиції до тенофовіру. Більш високі концентрації тенофовіру можуть підсилювати несприятливі явища, пов’язані з тенофовіром, включаючи ниркові порушення.

Тенофовір виводиться нирками, як шляхом фільтрації, так і активної секреції через транспортери органічних іонів людини 1 (human organic anion transporter 1 – hOAT1). Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими препаратами, що також активно виводяться через аніонні транспортери (наприклад із цидофовіром), може призводити до підвищеної концентрації тенофовіру або лікарського препарату, що застосовується одночасно.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат не оцінювався у пацієнтів, які отримували нефротоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2). Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, потрібно проводити щотижневе спостереження за функцією нирок (див. розділ Особливості застосування).

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етиніл естрадіолу не призводило до будь-якої фармакокінетичної взаємодії.

Взаємодії, що стосуються Трувади.

Одночасне застосування такроліму з комбінованим засобом емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат не призводило до будь-яких клінічно значущих взаємодій.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін трифосфату та тенофовір дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фософрилюватися при поєднанні у клітинах. Емтрицитабін трифосфат та тенофовір дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовір дифосфат є слабким інгібітором полімерази ДНК ссавців, і немає свідчень їх мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали під час комбінованих досліджень з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком M184V/I мутацій при емтрицитабіні або K65R мутації при тенофовірі. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабінрезистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром, диданозином або зальцитабіном і призводить до зменшеної чутливості до цих засобів та до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких виявляються три або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations – TAMs), що включали мутацію зворотної транскриптази M41L або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність in vivo (пацієнти, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами). У ході відкритого рандомізованого клінічного дослідження (GS‑01‑934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 з плазми крові усіх пацієнтів з підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижні, або на момент передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144 тиждень:

·                згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася у 2 із 19 (10,5 %) ізолятах, отриманих від пацієнтів у групі, де отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/іфавіренц, та в 10 із 29 (34,5 %) ізолятах, проаналізованих у пацієнтів групи, де отримували ламівудин/зидовудин/іфавіренц (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера серед усіх пацієнтів групи, де отримували емтрицитабін+тенофовіру дизопроксилу фумарат, з усіма пацієнтами групи, де отримували ламівудин/зидовудин);

·                жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R;

·                генотипічна резистентність до іфавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 із 19 (68 %) пацієнтів у групі, де отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/іфавіренц, порівняно з 21 із 29 (72 %) пацієнтів у групі порівняння.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біоеквівалентність однієї вкритої плівковою оболонкою таблетки Трувади, однієї твердої капсули емтрицитабіну 200 мг та однієї вкритої плівковою оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату 245 мг було встановлено після застосування одноразової дози здоровим добровольцям натще. Після перорального прийому Трувади здоровим добровольцям емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці в межах від 0,5 до 3 годин після введення натще. Прийом Трувади з їжею призводило до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру та збільшення значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом Трувади з їжею.

Розподіл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального введення емтрицитабіну або тенофовіру дизороксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються в усьому організмі. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру з білком in vitro становило з білком плазми або з білком сироватки крові менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'‑сульфоксид діастереомерів (приблизно 9 % від дози) та з’єднання з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'‑O‑глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібували in vitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин‑5'‑дифосфоглукуроніл трансферазу - фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі (приблизно 86 %) та фекаліях (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі як три метаболіти. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і за допомогою активної тубулярної транспортної системи, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено в приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального введення період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин.

Вік, стать та етнічне походження. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей молодшого віку та підлітків подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків не проводилися. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводилися.

Ниркові порушення. Є обмежені дані з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з нирковими порушеннями після одночасного введення окремих препаратів або у складі Трувади. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після введення одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями ниркових порушень. Ступінь ниркових порушень визначалася відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення при CrCl = 50‑79 мл/хв; помірні порушення при CrCl = 30-49 мл/хв та тяжкі порушення при CrCl = 10- 29 мл/хв).

Середня (% CV) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася з 12 (25 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 (6 %) мкг•год/мл, 25 (23 %) мкг•год/мл та 34 (6 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася з 2 185 (12 %) мкг•год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3 064 (30 %) мкг•год/мл, 6 009 (42 %) мкг•год/мл та 15 985 (45 %) мкг•год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування Трувади у пацієнтів з помірними нирковими порушеннями призведе порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок до більших пікових концентрацій у плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end‑stage renal disease – ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція до препарату значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 (19 %) мкг•год/мл емтрицитабіну та протягом 48 годин до 42 857 (29 %) нг•год/мл тенофовіру.

Рекомендується змінити інтервал між введеннями Трувади для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв. Трувада не прийнятна для пацієнтів з CrCl < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ інфікованих пацієнтів з нирковими порушеннями. У підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну 50-60 мл/хв. прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2‑4‑разового підвищення експозиції тенофовіру та погіршення функції нирок.

Печінкові порушення. Фармакокінетика Трувади у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність у коригуванні дози Трувади для пацієнтів з печінковими порушеннями.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, неінфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосувавалася не інфікованим ВІЛ-пацієнтам з різними ступенями порушень функції печінки, що визначалися відповідно до класифікації Child‑Pugh‑Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на те, що у цих пацієнтів немає потреби в коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0‑∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно в осіб без печінкових порушень порівняно з 289 (46,0 %) нг/мл та 2 310 (43,5 %) нг·год/мл у пацієнтів з помірними печінковими порушеннями та 305 (24,8 %) нг/мл та 2 740 (44,0 %) нг·год/мл у пацієнтів з тяжкими печінковими порушеннями.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-блакитного кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «GILEAD» з одного боку таблетки.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з вологопоглиначем, закритих кришечками, які не можуть відкрити діти.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Нікомед ГмбХ, Леніцштрассе 70-98, 16515 Оранієнбург, Німеччина;

Патеон, Інк., 2100 Сінтекс Корт, Місісауга, Онтаріо L5N 7K9, Канада;