Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія вироблено Патеон Інк., Канада, Швейцарія/Канада

Міжнародна непатентована назва: Valganciclovir

АТ код: J05AB14

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 450 мг № 60 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: валганцикловіру 450 мг у вигляді 496,3 мг валганцикловіру гідрохлориду

Допоміжні речовини: Повідон К-30, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, порошок стеаринової кислоти; оболонка: Опадрай® Рожевий YS-1-14519A (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Цитомегаловірусний ретиніт у хворих на СНІД. Профілактика цитомегаловірусної інфекції у пацієнтів після трансплантації органів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8306/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВАЛЬЦИТ

(VALCYTE®)

Склад:

діюча речовина: valganciclovir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить валганцикловіру 450 мг у вигляді 496,3 мг валганцикловіру гідрохлориду;

допоміжні речовини: повідон К-30, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, порошок стеаринової кислоти;

оболонка: Опадрай® Рожевий YS-1-14519A (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, поліетиленгліколь 400, заліза оксид червоний, полісорбат 80).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A B14.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Цитомегаловірусний ретиніт у хворих на СНІД. Профілактика цитомегаловірусної інфекції у пацієнтів після трансплантації органів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до валганцикловіру, ганцикловіру та інших компонентів препарату (через подібність хімічної будови Вальциту і ацикловіру та валацикловіру можливі реакції перехресної чутливості до цих препаратів). Вагітність, період годування груддю, дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози. Необхідно сурово дотримуватись рекомендацій по дозуванню для запобігання передозування.

Стандартний режим дозування.

Вальцит слід застосовувати під час їжі. Препарат швидко і в значній мірі перетворюється в ганцикловір. Біодоступність ганцикловіру із Вальциту в 10 разів вища, ніж з капсул ганцикловіру, тому необхідно суворо дотримуватись режиму дозування препарату.

Індукційна терапія.

Рекомендована доза Вальциту у хворих з активним цитомегаловірусним ретинітом становить 900 мг (2 таблетки по 450 мг) двічі на добу протягом 21 днів. Тривала індукційна терапія підвищує ризик виникнення мієлотоксичності.

Підтримуюча терапія.

Рекомендована доза Вальциту у хворих після індукційної терапії або у хворих з неактивним цитомегаловірусним ретинітом становить 900 мг (2 таблетки по 450 мг) один раз на добу. Тривалість курсу підтримуючої терапії визначає лікар індивідуально. Якщо перебіг ретиніту погіршується, індукційну терапію можна повторити.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції після трансплантації органів.

Рекомендована доза Вальциту у хворих після трансплантації органів становить 900 мг (2 таблетки по 450 мг) один раз на добу з 10 по 100 день після трансплантації.

Особливі вказівки щодо дозування.

Хворі з нирковою недостатністю. Потрібно ретельно контролювати рівень креатиніну в сироватці або кліренс креатиніну. Залежно від кліренса креатиніну необхідно проводити корекцію дози так, як наведено нижче.

Кліренс креатиніну розраховують залежно від рівня креатиніну в сироватці за формулою:

                                  

                                            (140 – вік [роки]) х маса тіла [кг]

для чоловіків: = --------------------------------------------------------------

                                     72 х 0,011 х креатинін сироватки [мкмоль/л]

 

Для жінок: = 0,85 х показник для чоловіків.

 

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Доза для індукційної терапії	Доза для підтримуючої терапії (профілактики)
≥ 60	900 мг 2 рази на добу	900 мг 1 раз на добу
40-59	450 мг 2 рази на добу	450 мг 1 раз на добу
25-39	450 мг 1 раз на добу	450 мг кожних 2 дні
10-24	450 мг кожних 2 дні	450 мг двічі на тиждень

 

Хворі, які перебувають на гемодіалізі.

Хворим, які перебувають на гемодіалізі (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв), не рекомендується призначати Вальцит.

Хворі з тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією або панцитопенією.

У хворих, яким проводилось лікування Вальцитом (і ганцикловіром), спостерігались випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, пригнічення кісткового мозку та апластична анемія. Лікування не слід розпочинати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше

500 клітин/мкл або число тромбоцитів менше 25000 клітин/мкл, а також рівень гемоглобіну нижчий ніж 8 г/дл.

 

Побічні реакції.

Дані клінічних досліджень.

Всі побічні ефекти, зареєстровані в клінічних дослідженнях Вальциту, спостерігались раніше при лікуванні ганцикловіром. Найчастіші побічні ефекти, що спостерігались при застосуванні валганцикловіру у хворих на цитомегаловірусний ретиніт і СНІД: діарея, нейтропенія, гарячка, кандидоз ротової порожнини, головний біль, загальна слабкість.

Найчастіші побічні ефекти, що спостерігались у хворих після трансплантації органів незалежно від тяжкості побічних ефектів та зв’язку із застосуванням препарату: діарея, тремор, відторгнення трансплантата, нудота, головний біль, набряки нижніх кінцівок, запор, безсоння, біль у спині, артеріальна гіпертензія, блювання. Більшість із цих побічних ефектів слабко або помірно виражені.

Найчастіші побічні ефекти, що спостерігались у хворих після трансплантації солідних органів незалежно від тяжкості побічних ефектів, але пов’язані із застосуванням препарату (імовірний або можливий зв'язок): лейкопенія, діарея, нудота, нейтропенія.

Побічні ефекти, що спостерігались у хворих після трансплантації із частотою 2 % та не були зареєстровані у хворих із цитомегаловірусним ретинітом: артеріальна гіпертензія, гіперкреатинемія, гіперкаліємія, порушення функції печінки.

Побічні ефекти, що спостерігались у хворих після трансплантації та у хворих із цитомегаловірусним ретинітом із частотою більше 5 %:

органи шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор, біль у верхній ділянці живота, диспепсія, збільшення живота, асцит, порушення функції печінки;

організм у цілому: гарячка, слабкість, набряки нижніх кінцівок, периферичні набряки, втрата ваги, погіршення апетиту, анорексія, кахексія, дегідратація, реакція відторгнення трансплантата;

кровотворна та лімфатична системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія;

інфекційні ускладнення: кандидоз ротової порожнини, фарингіт, назофарингіт, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія, пневмоцистна пневмонія, інфекції сечових шляхів;

нервова система: головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії, тремор, запаморочення;

шкіра та її похідні: дерматит, нічне потовиділення, свербіж, акне;

органи грудної клітки: задишка, продуктивний кашель, виділення з носа, плевральний випіт;

органи зору: відшарування сітківки, порушення зору;

психічна сфера: депресія;

кістково-м’язова система: біль у спині, артралгії, болі в кінцівках, судоми м’язів; 

сечостатева система: ниркова недостатність, дизурія;

серцево-судинна система: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія;

лабораторні показники: гіперкреатинемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія;

оперативні втручання: післяопераційні ускладнення, болі після операції, інфекційні ускладнення післяопераційної рани, посилення дренажу рани, погане загоєння рани.

Далі перераховано побічні ефекти, пов’язані із застосуванням Вальциту, що зустрічаються менше ніж у 5%,  що не вказані вище:

кровотворна та лімфатична системи: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, апластична анемія. Тяжка нейтропенія (менше 500 клітин/мкл) зустрічається частіше у пацієнтів при лікуванні цитомегаловірусного ретиніту (16 %), ніж під час застосування у хворих після пересадки органів (5 %);

сечостатева система: зниження кліренсу креатиніну, гіперкреатинемія. Підвищення рівня креатиніну було зареєстровано у хворих після трансплантації органів у порівнянні з хворими на  цитомегаловірусний ретиніт. Порушення функції нирок є характерним ускладненням у пацієнтів після трансплантації;

кровотечі: можливий розвиток загрожуючих життю кровотеч, що можуть бути пов’язані з тромбоцитопенією;

центральна та периферична нервова система: судоми, психічні відхилення, галюцинації, сплутаність свідомості, ажитація;

організм у цілому: підвищена чутливість до валганцикловіру.

Досвід застосування ганцикловіру.

Так як Вальцит швидко перетворюється в ганцикловір, нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні ганцикловіру та не описані вище:

система органів травлення: сухість у роті, холангіт, дисфагія, відрижка, езофагіт, нетримання калу, метеоризм, гастрит, шлунково-кишкові розлади, шлунково-кишкові кровотечі, виразковий стоматит, панкреатит, глосит, гепатит, жовтуха;

організм у цілому: бактеріальні, грибкові, вірусні інфекції, загальна слабкість, мукозит, тремтіння, сепсис;

шкіра та її похідні: алопеція, ексфоліативний дерматит, реакції фотосенсибілізації, сухість шкіри, пітливість, кропив’янка;

центральна та периферична нервова система: астенія, мігрень, амнезія, тривога, атаксія, кома, емоційні розлади, гіперкінези, гіпертонус, зниження лібідо, міоклонічні судоми, нервозність, сонливість, порушення інтелекту;

опорно-руховий апарат: болі в кістках та м’язах, міастенічний синдром;

сечостатева система: гематурія, імпотенція, часте сечовипускання;

лабораторні показники: підвищення активності лужної фосфатази, креатинінфосфокінази, лактатдегідрогенази в крові, зниження рівня глюкози в крові, гіпопротеїнемія;

органи чуттів: амбліопатія, сліпота, крововиливи в очі, біль в очних яблуках, зміни у скловидному тілі, біль у вухах, глухота, глаукома, порушення смакового відчуття, несистемне запаморочення;

кровотворна та лімфатична системи: еозинофілія, лейкоцитоз, лімфаденопатія, спленомегалія, кровотечі;

серцево-судинна система: аритмії, в тому числі шлуночкові, тромбофлебіт глибоких вен, флебіт, тахікардія, вазодилатація;

органи дихання: застійні явища в пазухах носа;

ендокринна система: цукровий діабет.

Досвід післяреєстраційного застосування.

Досвід застосування ганцикловіру: анафілаксія, зниження фертильності в чоловіків.

Передозування.

В одного дорослого пацієнта, який застосовував препарат протягом декількох днів у дозах, що перевищували рекомендовані дози не менше, ніж в 10 разів, з урахуванням порушення нирок (зниження кліренсу креатиніну), виникло пригнічення кісткового мозку (медулярна аплазія) з летальним наслідком. Можливо, що передозування валганцикловіру може проявитися ознаками ниркової недостатності. Зменшити концентрацію валганцикловіру в плазмі у пацієнтів можна шляхом гемодіалізу та гідратації.

У зв’язку з недостатністю даних щодо передозування при застосуванні пероральних форм препарату, слід врахувати інформацію щодо передозування ганцикловіру при внутрішньовенному застосуванні.

Під час клінічних досліджень та в період післяреєстраційного застосування препарату було описано випадки внутрішньовенного передозування ганцикловіру:

гематологічна токсичність: панцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку, медулярна аплазія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія;

гепатологічна токсичність: гепатит, порушення функції печінки;

нефротоксичність: посилення гематурії у хворих з уже присутнім порушенням нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну;

шлунково-кишкова токсичність: біль у животі, діарея, блювання;

нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження репродуктивної токсичності з валганцикловіром повторно не проводились через швидке та повне перетворення препарату в ганцикловір. Ганцикловір порушує фертильність і має тератогенний вплив у тварин.

Під час лікування слід рекомендувати жінкам дітородного віку застосовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується застосовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування Вальцитом та не менше 90 днів після його закінчення.

Безпечність Вальциту при вагітності не встановлена.  Препарат не рекомендується застосовувати вагітним. Під час вагітності призначати препарат слід з урахуванням співвідношення користі для матері та ризику для плода.

Пери- та постнатальний розвиток при застосуванні валганцикловіру і ганцикловіру не вивчався, але не слід виключати можливість виділення ганцикловіру з грудним молоком та розвитку серйозних побічних реакцій у немовляти. Тому в період годування груддю призначати препарат необхідно з урахуванням співвідношення користі для матері/ризик для дитини.

 

Діти.

Не рекомендується призначати препарат дітям. Фармакокінетичні характеристики, безпека та ефективність препарату для цієї популяції не встановлені.

 

Особливі заходи безпеки. 

Таблетки не можна розламувати або подрібнювати. Оскільки Вальцит потенційно тератогенний і канцерогенний для людини, необхідно бути обережним, коли таблетка розламалась. Слід уникати контакту розламаної або подрібненої таблетки зі шкірою або слизовими. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою.

Особливості застосування.

З обережністю слід застосовувати препарат при нирковій недостатності та пацієнтам літнього віку (безпечність та ефективність препарату не встановлені).

В експерименті на тваринах виявлено мутагенний, тератогенний, сперматоцидний та канцерогенний вплив ганцикловіру. Вальцит слід вважати потенційно тератогенним та канцерогенним для людини, застосування якого може спричинити вроджені вади розвитку і рак. Крім того, імовірно, що препарат може тимчасово або безповоротно пригнічувати сперматогенез.

У хворих, які застосовували Вальцит і ганцикловір, були зареєстровані випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, пригнічення кісткового мозку, апластичну анемію. Лікування не слід розпочинати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин/мкл або число тромбоцитів менше 25000 клінит/мкл, а також рівень гемоглобіну нижчий 8 г/дл.

Біодоступність ганцикловіру із Вальциту в 10 разів перевищує біодоступність із капсул ганцикловіру. Ганцикловір не можна замінювати на Вальцит у співвідношенні 1:1. Хворих, яких переводять із капсул ганцикловіру, слід інформувати про ризик передозування, якщо вони будуть застосовувати більше таблеток Вальциту, ніж рекомендовано.

Під час лікування слід регулярно визначати розгорнуту картину крові з тромбоцитами. Хворим із тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією або тромбоцитопенією рекомендується призначати гемопоетичні ростові фактори і/або робити перерву в застосуванні препарату.

Хворим із нирковою недостатністю потрібно корегувати дози, враховуючи рівень кліренсу

креатиніну.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Судоми, седація, запаморочення, атаксія або сплутаність свідомості, що можуть спостерігатись при лікуванні Вальцитом і ганцикловіром, можуть впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та порушувати здатність виконувати роботу  з машинами і складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарська взаємодія Вальциту. В моделі in situ кишкової проникності у щурів взаємодій валганцикловіру з валацикловіром, диданозином, нелфінавіром, циклоспорином, омепразолом і мофетилу мікофенолатом не виявлено. 

Вальцит перетворюється в ганцикловір, тому взаємодії, характерні для ганцикловіру, можуть спостерігатися і при застосуванні Вальциту.

Зв’язування ганцикловіру з білками плазми становить лише 1–2 %, тому реакції, пов’язані із заміщенням білкового зв’язування, малоймовірні.

Імипенем-циластатин: у хворих, які одночасно застосовували ганцикловір та імипенем-циластатин, спостерігались судоми. Тому слід уникати поєднаного застосування цих препаратів, якщо тільки потенційна користь не перевищує можливий ризик. 

Пробенецид: одночасне пероральне застосування пробенециду може приблизно на 20 % зменшити нирковий кліренс ганцикловіру і статистично достовірно (40 %) збільшувати його площу під кривою «концентрація-час». Це пояснюється механізмом взаємодії – конкуренцією за канальцеву ниркову екскрецію. Необхідно ретельно спостерігати за хворими, які одночасно приймають пробенецид і Кальцит, щоб уникнути токсичного впливу ганцикловіру.

Зидовудин: при одночасному застосуванні з пероральним ганцикловіром площа під кривою «концентрація-час» зидовудину може незначно, але статистично достовірно зростати (17 %); крім того, спостерігається тенденція, хоч і статистично недостовірна, до зниження концентрації ганцикловіру. Так як зидовудин та ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію та анемію, деякі пацієнти можуть не переносити одночасного застосування цих препаратів у повних дозах.

Диданозин: виявлено, що концентрації диданозину в плазмі при одночасному як внутрішньовенному, так і пероральному застосуванні ганцикловіру стійко підвищуються. При застосуванні ганцикловіру внутрішньо в дозі 3 і 6 г на добу площа під кривою «концентрація-час» диданозину підвищилась на

84–124 %, а при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру в дозах 5 – 10 мг/кг/добу – на 38–67 %. Це підвищення не можна пояснити конкуренцією за ниркову канальцеву екскрецію, так як відсоток виведення диданозину при цьому збільшується. Причиною цього підвищення може бути або підвищення біодоступності, або пригнічення метаболізму. Клінічно суттєвого впливу на концентрації ганцикловіру не спостерігалося. Проте, враховуючи підвищення концентрації дидинозину в плазмі, слід ретельно спостерігати за хворими на предмет виникнення симптомів токсичного впливу диданозину.

Мофетил мікофенолату: враховуючи результати дослідження одноразового внутрішньовенного застосування рекомендованої дози ганцикловіру та перорального мофетилу міклфенолату, а також відомий вплив на фармакокінетику ганцикловіру та мофетилу міколфенолату порушення функції нирок, можна очікувати, що одночасне застосування цих препаратів, які конкурують у процесі канальцевої секреції, призведе до підвищення концентрації ганцикловіру і фенольного глюкороніду мікофенольної кислоти. Суттєвої зміни у фармакокінетиці мікофенольної кислоти не спостерігається, корегувати дозу мофетилу мікофенолату не потрібно. Хворим із порушенням функції нирок, котрі одночасно застосовують ганцикловір і мофетилу мікофенолат,  потрібно дотримуватись рекомендацій щодо корегування дози ганцикловіру. Потрібно ретельно спостерігати за такими хворими.

Зальцитабін: зальцитабін підвищує площу під кривою «концентрація-час» перорального ганцикловіру на 13 %. Статистично значущих змін інших параметрів не виникає. Клінічно значимі зміни у фармакокінетиці зальцитабіну при одночасному пероральному застосуванні  ганцикловіру також були відсутні незважаючи на незначне збільшення константи швидкості елімінації.

Ставудин: при одночасному прийомі ставудину і перорально ганцикловіру статистично значущих фармакологічних взаємодій не відмічається.

Триметоприм: триметоприм статистично достовірно (на 16,3 %) зменшує нирковий кліренс перорального ганцикловіру, що супроводжується статистично достовірним  зниженням швидкості термінальної елімінації і відповідним підвищенням періоду напіввиведення на 15 %. Проте клінічна важливість цих змін малоймовірна, так як площа під кривою «концентрація-час» та Сmax. при цьому не змінюються. Єдиною статистично достовірною зміною фармакокінетичних параметрів триметоприму при одночасному застосуванні з ганцикловіром було підвищення Сmin. Проте навряд чи це має клінічне значення. Тому корекція дози не потрібна.

Інші можливі лікарські взаємодії: призначення ганцикловіру одночасно з іншими препаратами, що чинять мієлосупресивну дію або порушують функцію нирок (наприклад, дапсон, пентамідин, флюцитозин, вінкристин, ванбластин, адріаміцин, амфотерицин В, нуклозидні аналоги і гідроксисечовина), може посилювати їх токсичний вплив. Тому ці препарати можна застосовувати одночасно з ганцикловіром лише в тому випадку, коли потенційна користь перевищує можливий ризик.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Валганцикловір являє собою L-валіловий ефір (про-препарат) ганцикловіру, який після застосування внутрішньо швидко перетворюється в ганцикловір під дією кишкових та печінкових естераз. Ганцикловір – це синтетичний аналог 2’-дезоксигуанозину, який пригнічує розмноження таких вірусів герпес-групи, як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу-1 і -2 (herpes simplex 1 і 2), вірус герпесу людини типів 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейн-Барр (EBV), вірус вітряної віспи (Varicella/zoster) і вірус гепатиту В.

В ЦМВ-інфікованих клітинах під дією вірусної протеїнкінази UL97 ганцикловір спочатку фосфорилюється з утворенням ганцикловіру монофосфату.

Подальше фосфорилювання відбувається під дією клітинних кіназ із утворенням ганцикловіру

трифосфату, який потім піддається повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається в клітинах, інфікованих ЦМВ і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить відповідно 18 і 6–24 год. Так як фосфорилювання ганцикловіру в переважній більшості залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах. Віростатична активність ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату в ДНК під дією вірусної ДНК-полімерази та шляхом включення ганцикловіру трифосфату у вірусну ДНК, що призводить до зупинки подовження вірусної ДНК або дуже обмеженого її подовження. Типова противірусна ІС50 по відношенню до ЦМВ, що визначена in vitro, знаходиться в діапазоні від 0,14 мкМ (0,04 мкм/мл) до 14 мкМ (3,5 мкм/мл).

Клінічний противірусний ефект препарату був доведений зменшенням виділення ЦМВ з організму хворих на СНІД від вихідних значень 46 % (32/69) до 7 % (4/55) через 4 тижні лікування Вальцитом.

Ефективність. Частота ЦМВ захворювання протягом перших 6 місяців після трансплантації становила 12,1 % у пацієнтів, які застосовували Вальцит (900 мг на добу) і 15,2 % – у хворих, які застосовували перорально ганцикловір (1000 мг тричі на добу) з 10 по 100 день після трансплантації. Частота гострого відторгнення в перші 6 місяців становила 29,7 % у пацієнтів, які застосовували валганцикловір та 36 % у  пацієнтів, які застосовували ганцикловір.

Вірусна резистентність. При тривалому застосуванні валганцикловіру може з’явитися вірус, стійкий до ганцикловіру, що обумовлено селекцією мутацій або в гені вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, або в гені вірусної полімерази (UL54). Вірус, що має мутацію лише гена UL97, стійкий тільки до ганцикловіру. Водночас із мутаціями гена UL54 може мати перехресну резистентність до інших противірусних препаратів з аналогічним механізмом дії та навпаки. Генотипування ЦМВ в поліморфно ядерних лейкоцитах показало, що через 3, 6, 12 і 18 місяців лікування валганцикловіром відповідно в 2 %, 7 %, 14 % і 18 % лейкоцитів виявляються мутації UL97. Фенотипова резистентність була відсутня, проте аналіз був проведений на невеликій кількості культур ЦМВ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики валганцикловіру  вивчались у ВІЛ- і ЦМВ-серопозитивних пацієнтів, у хворих на СНІД і ЦМВ ретиніт та після трансплантації органів.

Біодоступність і функція нирок відповідають за експозицію ганцикловіру після прийому валганцикловіру. Біодоступність ганцикловіру була подібна у всіх пацієнтів, які застосовували валганцикловір. Системна експозиція ганцикловіру для реципієнтів трансплантата серця, нирки, печінки була подібна до такої після застосування перорально валганцикловіру відповідно до режиму дозування залежно від функції нирок.

Всмоктування.

Валганцикловір є про-препаратом ганцикловіру, добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту і в стінці кишечнику та печінки швидко перетворюється в ганцикловір. Абсолютна біодоступність ганцикловіру після застосування валганцикловіру становить близько 60 %. Системні концентрації валганцикловіру невисокі та тримаються недовго. Площа під кривою «концентрація-час» і максимальна концентрація (Сmax) становлять відповідно близько 1 % і 3 % порівняно з такими ганцикловіру.

Пропорційна залежність площі під кривою «концентрація-час» ганцикловіру від дози після застосування валганцикловіру в дозах від 450 до 2625 мг показана лише для застосування препарату після їди. Якщо валганцикловір приймають під час їжі в рекомендованій дозі 900 мг, підвищується як середня  площа під кривою «концентрація-час», так і середня Сmax (приблизно на 14 %) ганцикловіру. Тому Вальцит рекомендується застосовувати під час їжі.

Розподіл.

Завдяки швидкому метаболізму валганцикловіру в ганцикловір, зв’язування з білками не визначається. Зв’язування ганцикловіру з білками плазми при концентраціях препарату від 0,5 до 51 мкг/мл становить 1–2 %. Рівноважний об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення відповідає 0,680 ± 0,161 л/кг.

Метаболізм.

Валганцикловір швидко гідролізується з утворенням ганцикловіру. Інших метаболітів виявлено не було. Після одноразового прийому внутрішньо 1000 мг радіоактивного міченого ганцикловіру ні один із метаболітів не становило більше 1 – 2 % радіоактивності, що визначалась в калі та сечі.

 Виведення.

Основним шляхом виведення валганцикловіру, як і ганцикловіру, є клубочкова фільтрація і активна канальцева секреція. 81,5 ± 22 % системного кліренса ганцикловіру припадає на нирковий кліренс.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Хворі з нирковою недостатністю. Погіршення функції нирок призводить до зменшення кліренса ганцикловіру, що утворюється з валганцикловіру, з відповідним збільшенням періоду напіввиведення термінальної фази. Тому хворим із порушенням функції нирок слід корегувати дозу препарату.

Хворі, які перебувають на гемодіалізі. Хворим, які перебувають на діалізі (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв), не рекомендується призначати Вальцит. Це обумовлено тим, що таким хворим потрібна індивідуальна доза Вальциту менше 450 мг в таблетці.

 Хворі з печінковою недостатністю. Фармакокінетику валганцикловіру вивчали у хворих зі стабільно функціонуючим трансплантатом печінки. Абсолютна біодоступність ганцикловіру, утвореного з валганцикловіру, становить приблизно 60 %, що співпадає з показниками в інших групах пацієнтів. Площа під кривою «концентрація-час» ганцикловіру була подібна до такої після внутрішньовенного введення ганцикловіру в дозі 5 мг/кг хворим після трансплантації печінки.  

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: опуклі, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою таблетки рожевого кольору з маркуванням «VGC» з однієї сторони таблетки та «450»  – з іншої.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка. 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 450 мг у флаконі; 1 флакон у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, вироблено  Патеон Інк., Канада.