ТОПОТЕКАН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

Міжнародна непатентована назва: Topotecan

АТ код: L01XX17

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій по 4 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: топотекану гідрохлориду 4,35 мг, що еквівалентно 4 мг топотекану

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), кислота винна, натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Рецидивуючий дрібноклітинний рак легенів.
Рак яєчників;
Рак шийки матки, що рецидивує після проведення радіотерапії, та на стадії IVB у комбінації з цисплатином.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 1,5р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8234/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТОПОТЕКАН

(TOPOTEKAN)

Склад:

діюча речовина: топотекан, (S)-10-[диметиламіно)метил]-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано[3,4:6,7]індолізоно-[1, 2-b]хінолін-3,14-(4Н,12Н)-діон моногідрохлорид;

1 флакон містить топотекану гідрохлориду 1,09 мг або 4,35 мг, що еквівалентно 1 мг або 4 мг топотекану;

допоміжні речовини:  маніт (Е 421), кислота винна, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01Х Х17.

 

Клінічні характеристики.

Показання.  

 Рецидивуючий дрібноклітинний рак легенів.

 Рак яєчників;

 Рак шийки матки, що рецидивує після проведення радіотерапії, та на стадії IVB у комбінації з цисплатином.

 

Протипоказання.  

Підвищена чутливість до топотекану або компонентів препарату в анамнезі.

Вагітність та період годування груддю.

Ниркова недостатність (при швидкості клубочкової фільтрації <30 мл/хв).

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 х 109/л та/або рівнем тромбоцитів           ≤ 100 х 109/л.

 

Спосіб застосування та дози.

Топотекан повинен застосовуватись лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії.

При застосуванні препарату в комбінації з цисплатином необхідно ретельно ознайомитися з інструкціями з медичного застосування цисплатину.

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути ≥ 1,5 х 109/л, тромбоцитів - ≥ 100 х 109/л.

Вміст флаконів з 1 мг Топотекану розчиняють за допомогою 1,1 мл води для ін’єкцій. Оскільки Топотекан містить 10 % надлишок, утворений розчин має блідо-жовте забарвлення та містить 1 мг/мл топотекану. Для досягнення кінцевої концентрації              25-50 мкг/мл відповідний об’єм утвореного розчину необхідно розвести або 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій.

Вміст флаконів із 4 мг Топотекану розчиняють за допомогою 4 мл води для ін’єкцій. Утворений розчин має блідо-жовте забарвлення та містить 1 мг/мл топотекану. Для досягнення кінцевої концентрації 25-50 мкг/мл відповідний об’єм утвореного розчину необхідно розвести або 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій, або 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій.

Рак яєчника та дрібноклітинний рак легені

Початкова доза.

Топотекан рекомендується застосовувати дорослим у дозі 1,5 мг/м2/добу шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв щодоби протягом 5 діб поспіль, повторюючи курси через кожні 3 тижні. Якщо препарат переноситься добре, лікування можна продовжувати до досягнення прогресу в лікуванні. 

Наступні дози.

Топотекан застосовується повторно, лише якщо кількість нейтрофілів становить від             ≥ 1 x 109/л, кількість тромбоцитів - ≥ 100 x 109/л та рівень гемоглобіну від - ≥ 9 г/дл (у разі потреби - після трансфузії).

Пацієнтам, у яких виявлена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 x 109/л), що триває 7 діб або більше, чи тяжка нейтропенія, що супроводжується підвищенням температури чи інфекційними проявами, або пацієнтам, лікування яких було відкладене через нейтропенію, схема лікування може бути такою:

або

препарат призначають у зменшеній дозі, тобто в дозі 1,25 мг/м2/добу (при необхідності в може  подальшому може зменшуватися до 1 мг/м2/добу),

або

профілактично призначають колонієстимулювальні фактори при послідовних курсах для підтримання інтенсивності дозування, починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщо нейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулювального фактора, дозу слід зменшувати.

Дозу також зменшують, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 25 x 109/л. Якщо при застосуванні у дозі 1 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання виникненню побічних реакцій, прийом топотекану відміняли (за даними клінічних досліджень).

Рак шийки матки

Перед тим, як застосовувати препарат у комбінації, пацієнти, які раніше отримували цисплатин, протягом тривалого часу не повинні приймати ліки.

Початкова доза.

Топотекан рекомендується застосовувати в дозі 0,75 мг/м2/добу шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв щодоби на 1, 2 і 3 добу. Цисплатин застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії на 1 добу в дозі 50 мг/м2/добу після введення Топотекану. Лікування повторюють через кожну 21 добу, проводячи 6 курсів або до досягнення прогресу в лікуванні. 

Наступні дози.

Топотекан застосовують повторно, лише якщо кількість нейтрофілів становить від             1,5 x 109/л, кількість тромбоцитів – від 100 x 109/л, а рівень гемоглобіну – від 9 г/дл (у разі потреби після трансфузії).

Пацієнтам, з нейтропенією (кількість нейтрофілів падає нижче 1 x 109/л при температурі тіла 38 ºC або вище), в подальшому Топотекан рекомендується застосовувати в дозі, зменшеній на 20 % (до 0,60 мг/м2/добу).

Як альтернатива, замість зменшення дози у випадку нейтропенії, що супроводжується підвищенням температури, пацієнтам в подальшому рекомендується застосовувати колонієстимулювальні фактори (перед зменшенням дози), починаючи з 4 доби курсу (принаймні, через 24 години після закінчення введення топотекану).

Якщо нейтропенія з підвищенням температури зберігається, незважаючи на застосування колонієстимулювального фактора, дозу Топотекану в подальшому рекомендується додатково зменшити на 20 % (до 0,45 мг/м2/добу).

Пацієнтам, у яких кількість тромбоцитів нижче 10 x 109/л, дозу Топотекану рекомендується зменшити на 20 % (до 0,60 мг/м2/добу).

Ниркова недостатність

Монотерапія (при раку яєчника та дрібноклітинному раку легені)

Рекомендована доза Топотекану для пацієнтів із  кліренсом креатиніну від 20 до 39 мл/хв, - 0,75 мг/м2/добу протягом 5 діб поспіль. Стосовно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 20 мг/хв даних недостатньо.

Комбінована терапія (при раку шийки матки)

У ході клінічних випробувань із застосуванням топотекану в комбінації з цисплатином при раку шийки матки терапію проводили лише пацієнтам із рівнем сироваткового креатиніну до 1,5 мг/дл.

Якщо при проведенні комбінованої терапії із застосуванням топотекану та цисплатину рівень сироваткового креатиніну перевищить 1,5 мг/дл, дозу цисплатину зменшують або препарат продовжують застосовувати в такій самій дозі згідно з інструкціями з медичного застосування.

Бракує даних щодо продовження монотерапії із застосуванням топотекану після припинення застосування цисплатину пацієнтами з раком шийки матки.

Печінкова недостатність

Змінювати дозу пацієнтам з порушенням функції печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну знаходиться у межах 1,5 - 10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2 протягом 5 днів кожні 3 тижні, хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.

 

Побічні реакції.

За даними досліджень з визначення терапевтичної дози Топотекану була виявлена дозозалежна гематологічна токсичність препарату. Ознак кумулятивної токсичності виявлено не було, всі прояви гематологічної токсичності були передбачуваними, оборотними та піддавались контролю.

Профіль побічних ефектів топотекану в комбінації з цисплатином при раку шийки матки, виявлений у ході клінічних досліджень, відповідає побічним ефектам топотекану, коли він застосовується як засіб монотерапії. Загальна гематологічна токсичність у пацієнтів, які отримують топотекан у комбінації з цисплатином, є нижчою, ніж у пацієнтів, які отримують лише топотекан, але вищою, ніж у тих, хто застосовує лише цисплатин.

При застосуванні топотекану в комбінації з цисплатином спостерігалися додаткові побічні ефекти, але вони виникали при застосуванні лише цисплатину та не можуть бути віднесеними до топотекану. Повний перелік побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням цисплатину, наведений в інструкціях з медичного застосування цисплатину.

Побічні ефекти наводяться нижче за системою/органом і абсолютною частотою виникнення (всі випадки, про які повідомлялось). За частотою виникнення побічні ефекти визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

Порушення кровообігу та лімфатична система

Дуже поширені: підвищення температури при нейтропенії, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

З боку імунної системи

Поширені: реакції гіперчутливості, включаючи висип.

Рідко поширені: анафілактичні реакції, набряк Квінке, кропив’янка.

Метаболічні й аліментарні порушення

Дуже поширені: анорексія (може бути тяжкою).

Шлунково-кишкові порушення

Дуже поширені: нудота, блювання й діарея (всі можуть бути тяжкими), запор, біль у животі й мукозит.

Гепатобіліарні порушення

Поширені: гіпербілірубінемія.

Ураження шкіри та з’єднувальної тканини

Дуже поширені: алопеція.

Поширені: свербіж.

Загальні порушення й ураження в місці введення

Дуже поширені: пірексія, астенія, стомлюваність.

Поширені: нездужання.

Дуже рідкі: екстравазація (про екстравазацію повідомляють дуже рідко. Реакції дуже легкі та, як правило, не вимагають проведення спеціальної терапії).

Гематологічні

Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 x 109/л) протягом 1 курсу спостерігалася в 55 % пацієнтів і тривала протягом 7 діб і більше у 20 % пацієнтів та протягом усього лікування - у 77 % пацієнтів (39 % курсів). Пов’язана з тяжкою нейтропенією підвищена температура чи інфекція спостерігалися протягом 1 курсу в 16 % пацієнтів та протягом усього лікування в 23 % пацієнтів (6 % курсів). Тяжка нейтропенія з’являлася, в середньому через 9 діб і, тривала,  в середньому 7 діб. Взагалі тяжка нейтропенія тривала більше 7 діб 11 % курсів. З усіх пацієнтів, включених до клінічних випробувань (включаючи як пацієнтів з тяжкою нейтропенією, так і тих, у яких тяжка нейтропенія не розвинулася), в 11 % (4 % курсів) підвищилася температура, а в 26 % (9 % курсів) з’явилася інфекція. Крім того, в 5 % пацієнтів (1 % курсів) виник сепсис.

Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів нижче 25 x 109/л) - у 25 % пацієнтів (8 % курсів); помірна (кількість тромбоцитів між 25 і 50 x 109/л) - у 25 % пацієнтів (15 % курсів). Тяжка тромбоцитопенія з’являлася, в середньому, через 15 діб і тривала, в середньому,        5 діб. Переливання тромбоцитів робили в 4 % курсів. Про серйозні наслідки тромбоцитопенії, включаючи летальні випадки внаслідок пухлинних кровотеч, повідомляють нечасто.

Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну ≤ 8 г/дл) спостерігалась у 37 % хворих (14 % курсів). Переливання еритроцитів проводилось у 52 % пацієнтів (21 % курсів).

Негематологічні

Нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, стомлюваність, астенія, алопеція, анорексія, гіпербілірубінемія, реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, набряк Квінке й анафілактичні реакції.

 

Передозування.

Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть мієлосупресія та мукозит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Топотекан протипоказаний під час вагітності. За даними доклінічних досліджень, топотекан призводить до загибелі й аномального розвитку ембріона та плода. Жінка має бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та повинна негайно повідомити лікарю, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла.

Топотекан протипоказаний в період годування груддю. Хоча невідомо, чи потрапляє топотекан у материнське молоко, на початку терапії грудне годування слід припинити.

 

Діти.

Не рекомендується застосовувати Топотекан дітям, оскільки існують обмежені дані щодо його застосування у цієї категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

До роботи з цитотоксичними препаратами вагітний жіночий персонал не допускається. Приготування препарату повинен здійснювати персонал, який пройшов відповідну підготовку. Операції повинні проводитися в спеціальній зоні.

Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового застосування. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Слід уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, око негайно ретельно промивають водою.

З інструментами, що використовуються для введення Топотекану, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони і т.д.) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов'язані з цим ризики. Відходи спалюють. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивають у каналізацію великою кількістю води.

 

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому регулярно слід контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.

Подібно до інших цитотоксичних препаратів, у 5 % пацієнтів, які отримували топотекан, зафіксовано тяжку мієлосупресію, що призводила до сепсису. Тяжкий сепсис може призводити до смерті.

Застосування Топотекану окремо та в комбінації із цисплатином, як правило, пов’язують з появою клінічних проявів тромбоцитопенії. На це слід зважати перед початком застосування у пацієнтів, в яких існує підвищений ризик пухлинних кровотеч.

Очікується, що в пацієнтів з поганим загальним станом (>1), ефект від лікування буде гіршим, а частота виникнення таких ускладнень, як підвищена температура, інфекція та сепсис, підвищиться. Під час лікування важливо провести точну оцінку загального стану, аби він не погіршився до 3 балів.

Жодних даних щодо застосування Топотекану пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну менше 20 мл/хв) чи тяжкою печінковою недостатністю (сироватковий білірубін від 10 мг/дл) внаслідок цирозу не існує. Застосовувати Топотекан цим групам пацієнтів не рекомендується.

Невелика група пацієнтів з печінковою недостатністю (сироватковий білірубін між 1,5 і     10 мг/дл) отримувала препарат у дозі 1,5 мг/м2 протягом 5 діб через кожні три тижні.

Спостерігалося зниження кліренсу топотекану, хоча бракує даних щодо призначення доз препарату для цієї групи пацієнтів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати автомобілем чи іншими механізмами не досліджувався. Проте, якщо Ви протягом тривалого часу відчуваєте стомленість і астенію, керувати автомобілем чи іншими механізмами слід з обережністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних досліджень фармакокінетичної взаємодії in vivo в людини не проводилося.

При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, паклітакселом або етопозидом), можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

При застосуванні топотекану (в дозі 0,75 мг/м2/добу протягом 5 діб поспіль) і цисплатину (в дозі 60 мг/м2/добу на 1 добу) у пацієнтів з раком яєчника на 5 добу спостерігалося незначне збільшення AUC(площи під кривою концентрації) (12 %, n=9) і Cmax(величини максимальної концентрації) (23 %, n=11). Вважається, що це збільшення не є клінічно значимим.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

В основі протипухлинної активності топотекану - пригнічення топоізомерази-І, фермента, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення топотекану в дозах 0,5-1,5 мг/м2 шляхом інфузії, що тривала 30 хв, протягом 5 діб, був виявлений високий плазмовий кліренс препарату, що дорівнював 62 л/год і становив приблизно 2/3 печінкового кровотоку.

Топотекан також мав великий об’єм розподілу, що становив приблизно 132 л, і відносно короткий період напіввиведення (2-3 години). За результатами порівняння фармакокінетичних параметрів, протягом 5 діб застосування препарату жодних змін у фармакокінетиці не відбувалося. AUC збільшувалася майже пропорційно збільшенню дози. Зв’язування топотекану з білками плазми було низьким (35 %) при майже рівному розподілі в клітинах крові та в плазмі.

У ході демографічного дослідження було виявлено, що ряд факторів, включаючи вік, маси тіла й асцит, на кліренс загального топотекану (активного і неактивного) істотно не впливали.

Виведення топотекану в людини досліджено лише частково. Основним шляхом кліренсу топотекану був гідроліз лактонового кільця до утворення гідроксикислоти з відкритим кільцем.

На метаболізм припадає менше 10 % виведеного топотекану. N-деметильований метаболіт, що, як було встановлено кількісно, є так само або менш активним, ніж вихідна сполука, виявлений у сечі, плазмі та калі. Середнє співвідношення між AUC метаболіту й вихідної речовини склало менше ніж 10 % для загального топотекану і топотекану лактону.             O-глюкуронідований метаболіт топотекану і N-деметильований топотекан виявлені в сечі.

Загальне виведення лікарського матеріалу після застосування топотекану в п’яти добових дозах склало 71-76 % дози, введеної внутрішньовенно. Приблизно 51 % виводилися у формі загального топотекану, а 3 % - у формі N-деметильованого топотекану із сечею. З калом виводиться 18 % загального топотекану та 1,7 % N-деметильованого топотекану. Загалом, на N-деметильований метаболіт у середньому припадає менше, ніж 7 % (у діапазоні 4-9 %) загального лікарського матеріалу, що виводиться із сечею та калом. Топотекан-O-глюкуронід і N-деметильований топотекан-O-глюкуронід у сечі становлять менше, ніж        2 %.

Різні фракції дози (загалом 20 – 60 %) виводяться з сечею у вигляді топотекану або у формі відкритого кільця. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин або ксантиноксидазу.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю (сироватковий білірубін між 1,5 і 10 мг/дл) знижувався приблизно до 67 % порівняно з контрольною групою. Період напіввиведення топотекану збільшився приблизно на 30 %, проте жодної істотної зміни в об’ємі розподілу не спостерігалося. Плазмовий кліренс загального топотекану (активного і неактивного) у пацієнтів з печінковою недостатністю знизився лише приблизно на 10 % порівняно з контрольною групою.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) знизився приблизно на 67 % порівнянно з контрольною групою. Об’єм розподілу дещо зменшився, період напіввиведення продовжився лише на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану знизився на 34 % порівнянно з контрольною групою. Середній період напіввиведення збільшився з 1,9 години до 4,9 години.

Доклінічні дані щодо безпеки.

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімдоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Також було виявлено, що топотекан призводить до загибелі ембріона та плода у тварин.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтий ліофілізат.

 

Термін придатності. 1,5 року.

Умови зберігання. Флакони з ліофілізованим порошком зберігають у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Відтворені та розведені розчини

Препарат слід використати одразу після розчинення, оскільки він не містить жодного антибактеріального консерванту. Якщо розчинення та розведення відбувається за асептичних умов (наприклад, на столі з ламінарним потоком), препарат слід використати протягом 12 годин при кімнатній температурі або протягом 24 годин, зберігаючи при температурі 2-8 °C після першого проколу флакона.

 

Упаковка. По 1 мг або 4 мг ліофілізату у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

Місцезнаходження. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.

 

Заявник. Актавіс груп АТ, Ісландія.