ІНТРИВ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ліллі С.А./Елан Фарма Інтернейшнл Лімітед, Іспанія/Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Duloxetine

АТ код: N06AX21

Форма випуску: Капсули тверді, кишковорозчинні по 40 мг № 14, № 28

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 40 мг дулоксетину гідрохлориду

Допоміжні речовини: Сахароза, гіпромелоза, гранули цукру, тальк, гіпромелози ацетату сукцинат, триетилцитрат, барвник білий, титану діоксид (Е 171), желатин, натрію лаурилсульфат, індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний

Фармакотерапевтична група: Антидепресанти

Показання: Нетримання сечі при напруженні (НСН) у жінок (мимовільне сечовипускання при кашлі, чханні, фізичному напруженні, піднятті ваги та при інших діях, що супроводжуються раптовим підвищенням внутрішньочеревного тиску).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8155/01/02

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Інтривâ

(Yentreveâ)

 

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: duloxetine; (S)-(+)-N-метил-γ-                              (1-нафталенілокси)-2-тіофенпропанамін гідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості: капсули непрозорі сині 20 мг та синьо-помаранчеві 40 мг з нанесеним дозуванням та ідентифікаційним кодом;

склад: 1 таблетка містить 20 мг або 40 мг дулоксетину гідрохлориду;

допоміжні речовини:  сахароза, гіпромелоза, гранули цукру, тальк, гіпромелози ацетатсукцинат, триетилцитрат, барвник білий, титану діоксид (Е 171), желатин, натрію лаурилсульфат, індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий та заліза оксид червоний (тільки для капсул 40 мг).

 

Форма випуску.   Капсули тверді, кишковорозчинні.

 

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТС N06 АХ 21.

 

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Дулоксетин - це інгібітор зворотнього захоплення серотоніну і норепінефрину. Він незначною мірою інгібує захоплення допаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими і допаміновими, холінергічними та адренергічними рецепторами.                 Ефективність дулоксетину  при лікуванні нетримання сечі при напруженні (НСН) пов’язана з інгібуванням зворотнього захоплення нейронами серотоніну і норепінерфіну в центральній нервовій системі (крижовий відділ спинного мозку), що призводить до підвищення рівня  норепінерфіну і серотоніну у синаптичних везикулах. У дослідженнях на лабораторних тваринах  було показано, що це призводить до збільшення стимуляції нерва уретрального смугастого м’яза сфінктера.  Цей ефект проявляється як 8-кратне збільшення електроміографічної активності (ЕМГ) м’яза тільки у фазі стримування сечовипускання. Подібний механізм у жінок імовірно призводить до сильніших уретральних скорочень і підтримки тонусу сфінктера у фазі стримування сечовипускання, що пояснює ефективність дулоксетину  при клінічному лікуванні жінок із НСН.                                                                  Фармакокінетика. При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через  6 год після прийому препарату. Прийом їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до 10 год, при цьому всмоктування  зменшується (приблизно на 11 %).                                                                                                                  Розподіл. Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки (> 90 %), насамперед,  з альбуміном і α1-кислотним глікопротеїдом, але зв’язування з білками не призводить до погіршення стану нирок або печінки.

Метаболізм. Дулоксетин  активно метаболізується та метаболіти в основному виводяться із сечею.

Як CYP2D6, так і CYP1A2 каталізують формування двох головних метаболітів (глюкуроновий кон’югат 4-гідроксидулоксетину, сульфат кон’югат 5-гідрокси, 6-метоксидулоксетину). Циркулюючі метаболіти фармакологічно не активні.                                                                                                           Виділення. Період напіввиділення дулоксетину становить 12 год. Середній кліренс дулоксетину  в плазмі 101 л/год.                                                       Популяційні особливості:

Вік: хоча фармакокінетичні розбіжності були ідентифіковані між жінками  літнього і середнього віку (AUC  вище і період напіврозпаду більший для жінок літнього віку), зміни  не достатні для того, щоб коригувати дози з огляду на вік.                                                                                                                                                                                            

Ниркова недостатність: для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і величин експозиції (AUC) порівнянно зі здоровими особами. Для пацієнтів із ХНН при періодичному діалізі, лікування НСН клінічно не доречно, тому що в таких пацієнтів рідко спостерігається діурез, достатній, щоб виявляв НСН.                                                           Пацієнти з печінковою недостатністю: у пацієнтів із цирозом печінки спостерігався, в основному, більш довгий період напіврозпаду дулоксетину, і кліренс складав приблизно 15 % від кліренсу у здорових людей. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю повинна використовуватися більш низька доза.

 

Показання для застосування.

Нетримання сечі при напруженні (НСН) у жінок (мимовільне сечовипускання при кашлі, чханні, фізичному напруженні, піднятті ваги та при інших діях, що супроводжуються раптовим підвищенням внутрішньочеревного тиску). 

 

Спосіб застосування та дози.

Дулоксетин призначається в дозі 40 мг двічі на день щодня, незалежно від прийому їжі. Через 2-4 тижня лікування необхідно оцінити результат терапії. Деяким пацієнтам може бути корисним почати лікування в дозі 20 мг двічі на день протягом 2 тижнів, щоб знизити (але не виключити) ризик розвитку ранніх побічних дій.    

 

Побічна дія.

Згідно з даними клінічних випробувань, спостерігалися такі побічні явища        (≥ 10 %), як нудота, сухість у роті, втома. Рідше (≥ 1 % та < 10 %) спостерігалися запор, запаморочення, безсоння, головний біль, прискорене серцебиття, пронос, диспепсія, блювання, абдомінальний біль, зменшення апетиту, сонливість, тремор, загальмованість, відчуття холоду, затьмарений зір, парестезії, почервоніння обличчя, тривожність, ажитація, гіпергідроз, зниження лібідо та розлади сну. Рідко (≥ 0,1 % та < 1 %) спостерігалися тахікардія, підвищення тиску, гастроентерит чи гастрит, вздуття, стоматит, відрижка, запах із рота, зменшення або збільшення ваги,  дегідратація, біль у вухах, гіпотиреоз, мідриаз, підвищення печінкових показників та холестерину, порушення уваги, позіхання,  спрага, відчуття жару, пітливість, незадовільне самопочуття, ларингіт, напруження та біль у м’язах, порушення смаку та зору, незвичні сни, бруксизм, дезорієнтація, апатія, гіперемія, менопаузальні симптоми,  нічна пітливість, незвичний оргазм, ніктурія, дизурія, незвичайний запах сечі та затримка сечі.

Про запаморочення, нудоту, і головний біль (> 5 %) повідомлялось при припиненні прийому дулоксетину.

СПОНТАННІ ДАНІ: побічні реакції для всіх показань.

Ендокринні розлади: дуже рідко (< 0,01 %): порушення секреції антидіуретичного гормону.

Розлади з боку серця: дуже рідко (< 0,01 %): суправентрикулярна аритмія.

Захворювання очей: дуже рідко (< 0,01 %): глаукома.

Гепатобіліарні розлади: дуже рідко (< 0,01 %): гепатити, жовтяниця.

Розлади імунної системи: дуже рідко (< 0,01 %): анафілактичні реакції, гіперчутливість.

Лабораторні показники: дуже рідко (< 0,01 %): підвищення аланін-амінотрансферази, лужної фосфатази, аспартат-амінотрансферази, білірубіну.

Розлади обміну речовин та травлення: дуже рідко (< 0,01 %): гіпонатріємія.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи: дуже рідко (< 0,01 %): тризм.

Розлади з боку нервової системи: дуже рідко (< 0,01 %): екстрапірамідні розлади, серотоніновий синдром, судоми.

Психічні розлади: рідко ( ≥ 0,01 %-< 0,1 %): галюцинації, дуже рідко ( < 0,01 %): манії.

Розлади сечової системи: рідко ( ≥ 0,01 %-< 0,1 %): затримка сечі.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко ( ≥ 0,01 %-< 0,1 %): висип;

дуже рідко (< 0,01 %): ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка.

Судинні розлади: дуже рідко (< 0,01 %): ортостатична гіпотензія та синкопе (особливо на початку лікування) та гіпертонічний криз.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дулоксетину.

Дулоксетин не повинен призначатися разом з інгібіторами моноаміноксидази (ІМАО), або протягом принаймні 14 днів після припинення лікування ІМАО. Базуючись на періоді напіврозпаду дулоксетину, ІМАО не повинні призначатися принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином.

 

Передозування.

Клінічні дані стосовно передозування дулоксетину обмежені. Є повідомлення про випадки прийому великих доз - до 1400 мг одного препарату або в комбінації з іншими ліками, що не мали фатальних наслідків. Ознаки та симптоми передозування (переважно при комбінації з іншими ліками) включали серотоніновий синдром, сонливість, блювання та судоми.

Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти не відомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Дихальні шляхи повинні бути звільнені. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримуючими заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо воно проводиться  віддразу після застосування препарату або з симптоматичною метою. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, тому форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

 

Особливості застосування.

Вік: ніяких змін при призначенні доз препарату для пацієнтів літнього віку не потрібно. Дія дулоксетину не вивчалася для пацієнтів, молодших 18 років і він не призначений для застосування в цій віковій групі.

Суїцид. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами  подібної фармакологічної дії (інгібітори зворотнього захоплення серотоніну або інгібітори зворотнього захоплення серотоніну і норепінерфіну), повідомлялися дані про поодинокі випадки намірів суїциду під час терапії з призначенням дулоксетину  або відразу ж після припинення лікування цим препаратом.

Активація манії/гіпоманії. Як і у випадку застосування інших ліків, що діють на центральну нервову систему, для  пацієнтів із маніакальним синдромом в анамнезі дулоксетин необхідно використовувати з дотриманням запобіжних  заходів.

Напади. Як і у випадку застосування інших ліків, що діють на центральну нервову систему, для  пацієнтів із  нападами в анамнезі дулоксетин необхідно призначати з дотриманням запобіжних  заходів.                                            Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначення дулоксетину пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або при небезпеці гострої вузькокутової глаукоми повинно проводитися з обережністю.                                                                  Ниркова або печінкова  недостатність. Збільшення концентрації дулоксетину  в плазмі спостерігається у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю. Нижча початкова доза для таких пацієнтів рекомендується, якщо це клінічно доречно. Для пацієнтів із ХНН при періодичному діалізі, лікування НСН клінічно не виправдане, тому що в таких пацієнтів рідко спостерігається діурез, достатній, щоб виявлявся НСН.    

Підвищений тиск. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить до підвищення тиску. У пацієнтів з відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску за необхідністю.

Підвищення рівнів ензимів печінки. У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення рівнів ензимів печінки. У деяких хворих, які застосовували дулоксетин, звичайно це підвищення було транзиторним та зникало після припинення лікування дулоксетином. Значне підвищення ензимів печінки (більше 10 разів за норму) чи ураження печінки з холестазом або значне підвищення ензимів разом з ураженням печінки виникало рідко, у деяких випадках було пов’язане з надмірним вживанням алкоголю або захворюванням печінки в анамнезі.                  

Застосування у період вагітності і годування груддю.  Адекватні і контрольовані дослідження дії препарату на вагітних жінок не проводилися, отже необхідно застосовувати препарат тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

Дулоксетин виділяється в грудне молоко. Приблизна добова доза для дитини в мг/кг становить 0,14 % від дози жінки. Безпека застосування дулоксетину для дитини не відома, тому годування груддю у період лікування дулоксетином  не рекомендується.                                                                                                      Вплив на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами. Під час лікування пацієнти повинні утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, які вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Метаболізм ліків за допомогою CYP1A2. У клінічному вивченні при спільному призначенні теофіліну, субстрату CYP1A2 із дулоксетином (60 мг двічі на день щодня)  їх фармакокінетика не впливала значно одна на одну. Ці результати свідчать про те, що дулоксетин навряд чи матиме клінічно значущу дію на метаболізм  субстратів CYP1A2.                                                                   Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь в обміні речовин дулоксетину, спільне використання дулоксетину  із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2 мабуть призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг один раз на день), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину  в плазмі приблизно до      77 %. У зв’язку з цим, при призначенні  дулоксетину  з інгібіторами CYP1A2 (деякі хінолонові антибіотики), необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів, наприклад, використовувати нижчу дозу дулоксетину.                                                                                               Метаболізм ліків за допомогою CYP2D6. Дулоксетин - помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину  в дозі 60 мг двічі на день з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Спільне призначення дулоксетину  (40 мг двічі на день) збільшує стаціонарний AUC толтеродину (2 мг двічі на день) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксил метаболіту. У зв’язку з цим, при призначенні  дулоксетину  з інгібіторами CYP2D6, що мають вузький терапевтичний індекс, необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів.                             Інгібітори CYP2D6. Оскільки CYP2D6 включається в обмін дулоксетину, то спільне використання дулоксетину  із сильнодіючими інгібіторами CYP2D6 призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Пароксетин (20 мг один раз на день) зменшує кліренс дулоксетину  в плазмі приблизно на 37 %. У зв’язку з цим, при призначенні  дулоксетину  з інгібіторами CYP2D6 необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів. 

Ліки, що діють на центральну нервову систему. При призначенні  дулоксетину  у комбінації з іншими ліками і речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь, необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів. Супутне застосування інших ліків із серотонергічною активністю може призвести до серотонінового синдрому.                                                        Ліки, що сильно зв’язуються з білком плазми. Дулоксетин зв’язується з білками плазми (> 90 %). Тому призначення дулоксетину  пацієнту, який застосовує інший лікарський засіб, котрий сильно зв’язується з білками плазми, може призводити до збільшення вільних концентрацій будь-якого з цих лікарських засобів.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі нижче  30 °С в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.                                     Термін придатності - 2 роки.

 

Умови відпуску. За рецептом.

 

Упаковка. Блістерні упаковки у картонних пачках по 14 чи 28 капсул,

по 20 мг або 40 мг.

 

Виробник.     Елан Фарма Інтернешнл Лімітед, Ірландія,

Ліллі С. А., Іспанія.