АПРОВЕЛЬ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Санофі Вінтроп Індастріа, Франція

Міжнародна непатентована назва: Irbesartan

АТ код: C09CA04

Форма випуску: Таблетки по 75 мг № 14

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 75 мг ірбесартану

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелоза, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний гідратований, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Блокатори рецепторів ангіотензину II (блокатори АТ1-рецепторів)

Показання: Есенціальна гіпертензія. Артеріальна гіпер тензія у пацієнтів із захворюванням нирок і цукровим діабетом ІІ типу у складі антигі пертензивної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8136/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АПРОВЕЛЬÒ

(APROVELÒ)

 

Склад:

діюча речовина: irbesartan;

1 таблетка по 75 мг містить 75 мг ірбесартану; 1 таблетка по 150 мг містить 150 мг ірбесартану; 1 таблетка по 300 мг містить 300 мг ірбесартану;

допоміжні речовини: лактози моногідрат,  крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелоза, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний гідратований, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи рецепторів ангіотензину II.

Код АТС C09C A04.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Есенціальна гіпертензія.

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів із захворюванням нирок і цукровим діабетом ІІ типу у складі антигіпертензивної терапії.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату (див. склад препарату). Вагітність. Період годування груддю. Дитячий вік до 18 років. Непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

 

Спосіб застосування та дози. Звичайна  початкова  та  підтримуюча  доза  становить   150 мг один раз на добу з їжею або натщесерце. АпровельÒ у дозі 150 мг один раз на добу звичайно забезпечує кращий 24-годинний контроль артеріального тиску, ніж у дозі 75 мг. Однак на початку терапії можна застосовувати дозу 75 мг, особливо для пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, або для пацієнтів старше  75 років.

Для пацієнтів, у яких артеріальний тиск недостатньо  регулюється дозою 150 мг один раз на добу, доза препарату «АпровельÒ» може бути підвищена до 300 мг один раз на добу або можна додатково призначити  інший антигіпертензивний препарат. Зокрема, було показано, що приєднання до терапії препаратом «АпровельÒ» діуретика, такого як гідрохлоротіазид, має  додатковий ефект.

Для пацієнтів з гіпертензією та діабетом 2 типу лікування необхідно починати з дози     150 мг ірбесартану один раз на добу, потім довести її до 300 мг один раз на добу, що є кращою підтримуючою дозою для лікування пацієнтів із захворюванням нирок.

Позитивний нефропротективний вплив препарату «АпровельÒ» на нирки у пацієнтів з гіпертензією та діабетом ІІ типу був показаний у дослідженнях, де для досягнення цільового рівня артеріального тиску ірбесартан застосовувався як доповнення до інших антигіпертензивних засобів, за необхідності.

Ниркова недостатність. Для пацієнтів з порушеною функцією нирок змінювати дозування непотрібно. Для пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, необхідно застосовувати нижчу початкову дозу (75 мг).

Зниження внутрішньосудинного об'єму рідини . Знижений об’єм рідини/циркулюючої крові та/або нестачу натрію необхідно скорегувати до початку застосування препарату «АпровельÒ».

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості змінювати дозу непотрібно. Клінічний досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутній.

Пацієнти літнього віку. Хоча лікування пацієнтів старше 75 років слід починати з дози 75 мг, зазвичай корегування дози непотрібне.

Застосування в педіатрії. Ірбесартан не рекомендується застосовувати для лікування дітей і підлітків через недостатність даних щодо його безпеки та ефективності.

 

Побічні реакції. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася так: дуже розповсюджені  (³1/10),    розповсюджені     (³1/100, <1/10),    нерозповсюджені (³1/1 000, <1/100), рідкі (³1/10 000, <1/1 000), дуже рідкі (<1/10 000).  В межах кожної групи побічні ефекти представлені у напрямку зменшення значущості.

Артеріальна гіпертензія. В плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з гіпертензією загальна частота виникнення побічних ефектів не відрізнялася у групах, які застосовували ірбесартан (56,2%) і плацебо (56,5%). Припинення лікування через будь-які клінічні або лабораторні побічні ефекти рідше траплялось у пацієнтів, які застосовували ірбесартан (3,3%), ніж у тих, які застосовували плацебо (4,5%). Частота побічних ефектів не залежала від дози (в межах рекомендованих доз), статі, віку, раси чи тривалості лікування. Під час плацебо-контрольованого дослідження, в якому 1 965 пацієнтів застосовували ірбесартан, спостерігалися вказані нижче побічні ефекти.

Порушення нервової системи. Розповсюджені:  запаморочення.

Серцеві порушення. Нерозповсюджені: тахікардія.

Судинні порушення. Нерозповсюджені: гіперемія.

Респіраторні, торакальні медіастинальні порушення. Нерозповсюджені: кашель.

Шлунково-кишкові порушення. Розповсюджені: нудота, блювання. Нерозповсюджені: діарея, диспепсія/печія.

Порушення репродуктивної системи та молочної залози. Нерозповсюджені: статева дисфункція.

Загальний стан і стан місця введення. Розповсюджені: стомлюваність. Нерозповсюджені: біль у грудній клітці.

Лабораторні дослідження. Розповсюджені: значне збільшення рівня креатинкінази у плазмі (у 1,7% хворих пацієнтів, які застосовували ірбесартан), яке не супроводжувалося клінічними проявами з боку  скелетно-м’язової системи .

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів із захворюванням нирок і цукровим діабетом ІІ типу. Крім побічних ефектів, описаних вище, ортостатичне запаморочення та ортостатична гіпотензія спостерігалися у хворих на діабет з гіпертензією, які мали мікроальбумінурію та нормальну функцію нирок − у 0,5 % пацієнтів (нерозповсюджені побічні ефекти) − більше ніж у хворих, які застосовували плацебо.

У хворих на діабет з гіпертензією, які мали  хронічну ниркову недостатність і виражену протеїнурію, спостерігалися додаткові побічні ефекти, вказані нижче, у >2% пацієнтів більше, ніж у хворих, які застосовували плацебо.

Порушення нервової  системи.  Розповсюджені:  ортостатичне запаморочення.

Судинні порушення. Розповсюджені: ортостатична гіпотензія.

Скелетно-м’язові порушення, порушення сполучної тканини та кісток. Розповсюджені: скелетно-м’язовий біль.

Лабораторні дослідження. Гіперкаліємія частіше спостерігалась у хворих на діабет, які застосовували ірбесартан, ніж плацебо. У хворих на діабет з гіпертензією, які мали мікроальбумінурію та нормальну функцію  нирок,   гіперкаліємія   (³ 5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 29,4% (дуже розповсюджені побічні ефекти) хворих, які застосовували по

 300 мг  ірбесартану, і у 22% хворих, які застосовували плацебо. У хворих на діабет з гіпертензією, які мали хронічну ниркову недостатність і виражену протеїнурію, гіперкаліємія (³ 5,5 мЄкв/моль) спостерігалась у 46,3% (дуже розповсюджені побічні ефекти) хворих, які застосовували ірбесартан, і у 26,3% хворих, які застосовували плацебо.

Зниження рівня гемоглобіну, яке не мало клінічного значення, спостерігалось у 1,7% (розповсюджені побічні ефекти) хворих на гіпертензію та прогресуючу діабетичну нефропатію, які застосовували ірбесартан.

Під час періоду постмаркетингових досліджень повідомлялося про вказані нижче додаткові побічні ефекти. Оскільки ці дані отримані зі спонтанних повідомлень, визначити частоту їх виникнення неможливо.

Порушення імунної системи. Як і у випадку з іншими антагоністами рецептора ангіотензину-II, рідко повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, такі як висип, кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

Порушення метаболізму та засвоєння поживних речовин. Гіперкаліємія.

Порушення нервової системи. Головний біль.

Порушення слуху та вестибулярного апарату. Шум у вухах.

Шлунково-кишкові порушення. Дисгевзія (зміна смакових відчуттів).

Гепатобіліарні порушення. Гепатит, порушення функції печінки.

Скелетно-м’язові порушення, порушення сполучної тканини та кісток. Артралгія, міальгія (в деяких випадках пов’язана зі збільшенням рівня креатинкінази в сироватці), м’язові судоми.

Порушення функції нирок і сечовидільної системи. Порушення функції нирок, включаючи   ниркову недостатність у пацієнтів групи підвищеного ризику (див. «Особливості застосування»).

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини. Лейкоцитокластичний васкуліт.

Застосування в педіатрії. У рандомізованому дослідженні під час 3-тижневої двічі сліпої фази у 318 дітей та підлітків віком від 6 до 16 років, хворих на гіпертензію,  спостерігалися такі побічні ефекти: головний біль (7,9%), гіпотензія (2,2%), запаморочення (1,9%), кашель (0,9%). Під час 26-тижневого відкритого періоду дослідження найчастіше спостерігалися відхилення від норми таких лабораторних показників: підвищення рівня креатиніну  (6,5%) і зростання рівня креатинкінази (СК) у 2% дітей реципієнтів.

 

Передозування. Досвід  застосування   препарату   при лікуванні  дорослих   людей   в    дозах до 900 мг на добу протягом 8 тижнів не виявив токсичності препарату. Найімовірніші прояви передозування можуть виражатися в гіпотензії і тахікардії; брадикардія також може бути проявом передозування. Відсутня будь-яка специфічна інформація відносно лікування передозування препарату «АпровельÒ». За хворим потрібно встановити ретельне спостереження, лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Заходи, що пропонуються, включають провокацію блювання та/або промивання шлунка. При лікуванні передозування може бути корисним застосування активованого вугілля. Ірбесартан не виводиться при гемодіалізі.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Застосування препарату «АпровельÒ» протипоказане в ІІ і ІІІ триместрах вагітності. В ІІ і ІІІ триместрах вагітності засоби, які безпосередньо впливають на  систему “ренін-ангіотензин”, можуть спричинити ниркову недостатність плоду або новонародженого, гіпоплазію черепа плоду та навіть його смерть.

З метою застереження не рекомендується застосовувати у І триместрі вагітності.

Необхідно  перейти на альтернативну терапію до початку запланованої вагітності. Якщо вагітність діагностовано, застосування ірбесартану необхідно припинити якнайшвидше та

перевірити стан черепа плоду та функцію нирок за допомогою ехографії, якщо через неуважність лікування продовжувалося тривалий час.

Застосування препарату «АпровельÒ» протипоказано в  період годування груддю. Невідомо, чи екскретується ірбесартан у материнське молоко. Ірбесартан екскретується в молоко щурів у період лактації.

 

Діти. Ірбесартан досліджувався у популяції дітей віком від 6 до 16 років, але наявних на сьогодні даних недостатньо для розширення його показань для застосування у дітей, доки не будуть отримані додаткові дані.

 

Особливості застосування. Зниження внутрішньосудинного об'єму рідини. Симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози, може виникати у пацієнтів із зниженим внутрішньосудинним об’ємом та/або зниженою концентрацією натрію внаслідок інтенсивної терапії діуретиками, дієти з обмеженим вживанням солі, діареї або блювання. Ці показники необхідно привести до норми до початку застосування препарату «АпровельÒ».

Артеріальна реноваскулярна гіпертензія. При застосуванні препаратів, які впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки. Хоча подібних випадків при застосуванні препарату «АпровельÒ» не спостерігалося, при застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину-IІ можна очікувати появу подібних ефектів.

Ниркова недостатність і трансплантація нирки. При застосуванні препарату «АпровельÒ» для лікування пацієнтів з порушеною функцією нирок рекомендується проводити регулярний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці. Досвіду застосування препарату «АпровельÒ» для лікування пацієнтів з нещодавно проведеною трансплантацією нирки не існує.

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, захворюванням нирок і цукровим діабетом ІІ типу. Вплив ірбесартану на нирки та серцево-судинну систему не був однаковим у всіх підгрупах, які були проаналізовані в дослідженні пацієнтів із тяжким захворюванням нирок. Зокрема, він виявився менш сприятливим для жінок і суб’єктів небілої раси.

Гіперкаліємія. Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, під час лікування препаратом «АпровельÒ» може розвиватися гіперкаліємія, особливо при наявності ниркової недостатності, вираженої протеїнурії внаслідок діабетичної нефропатії та/або серцевої недостатності. Рекомендується ретельний контроль концентрацій калію в сироватці у пацієнтів групи ризику.

Літій. Одночасно застосовувати літій та АпровельÒ не рекомендується.

Стеноз аортального та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і інші вазодилататори, необхідно особливо обережно застосовувати препарат у пацієнтів зі стенозом аортального або мітрального клапана, обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не відповідають на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом інгібування системи ренін-ангіотензин. Тому застосовувати АпровельÒ для лікування таких пацієнтів не рекомендується.

Загальні особливості. У пацієнтів, судинний тонус і ниркова функція яких залежать головним чином від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон (наприклад, у пацієнтів із тяжкою застійною серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту або антагоністами рецептора ангіотензину-ІІ, які впливають на цю систему, асоціювалось з гострою гіпотензією, азотемією, олігурією та іноді гострою нирковою недостатністю . Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного агента, надмірне зниження артеріального тиску в пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічним серцево-судинним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. Подібно до інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, ірбесартан та інші антагоністи ангіотензину, очевидно, менш ефективно знижують артеріальний тиск у представників чорної раси, ніж у представників інших рас, можливо, через те, що серед популяції пацієнтів чорної раси з гіпертензією частіше зустрічаються стани з низьким рівнем реніну.                                                                                                                     

Протипоказано застосовувати препарат для лікування  пацієнтів з рідкісними спадковими проблемами − непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не вивчався. Фармакокінетичні властивості ірбесартану свідчать про те, що він малоймовірно впливатиме на цю здатність.

Керуючи транспортним засобом або працюючи з механізмами, слід брати до уваги, що під час лікування препаратом можуть спостерігатися запаморочення та втома.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Діуретики та інші антигіпертензивні засоби. Інші антигіпертензивні засоби можуть посилювати гіпотензивний ефект ірбесартану; незважаючи на це, АпровельÒ безпечно застосовувався з іншими гіпотензивними агентами, такими як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів тривалої дії та тіазидні діуретики. Попереднє лікування високою дозою діуретиків може призвести до зневоднення організму та підвищити ризик розвитку гіпотензії на початку лікування препаратом «АпровельÒ».

Калієві добавки та діуретики, які зберігають калій. Досвід, отриманий при застосуванні інших лікарських препаратів, які впливають на систему “ренін-ангіотензин-альдостерон”, показує, що одночасне застосування діуретиків, які зберігають калій,  калієвих добавок, солезамінників, що містять калій, або інших препаратів, які можуть підвищувати рівень калію в сироватці (наприклад, гепарин), може призвести до підвищення вмісту калію в сироватці. Тому не рекомендується одночасно застосовувати такі засоби з препаратом «АпровельÒ».

Літій. Зворотне підвищення концентрації літію в сироватці та його токсичності було відзначено при одночасному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту. В поодиноких випадках подібні ефекти спостерігалися при застосуванні ірбесартану. Тому така комбінація не рекомендується. Якщо ж вона необхідна, рекомендується ретельний контроль рівня літію в сироватці.

Нестероїдні протизапальні препарати. При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад, селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г на добу) та неселективні нестероїдні протизапальні препарати) може спостерігатися послаблення їх антигіпертензивного ефекту. 

Як і у випадку з  інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних препаратів може збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи ймовірність розвитку гострої ниркової недостатності, та призводити до підвищення рівня калію в сироватці, особливо у хворих із порушеною функцією нирок. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо для лікування пацієнтів літнього віку. Необхідно провести відповідне насичення рідиною та здійснювати контроль за функцією нирок на початку комбінованої терапії та періодично потому.

Додаткова інформація про взаємодії ірбесартану. У клінічних дослідженнях гідрохлортіазид не впливав на фармакокінетику ірбесартану. Ірбесартан метаболізується переважно за допомогою CYP2C9 і меншою мірою – шляхом глюкуронізації. Не спостерігалося суттєвих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ірбесартану з варфарином, який метаболізується CYP2C9. Вплив індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, на фармакокінетику ірбесартану не вивчався. Фармакокінетика дигоксину не змінювалась при одночасному застосуванні з ірбесартаном.

 

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ірбесартан – сильнодіючий, перорально активний селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT1). Вважається, що він блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, опосередковані через рецептор типу AT1, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективна антагоністична дія відносно рецепторів ангіотензину II (AT1) призводить до збільшення концентрації реніну та ангіотензину II в плазмі та до зниження концентрації альдостерону в плазмі. При застосуванні рекомендованих доз препарату рівень калію в сироватці істотно не змінюється. Ірбесартан не пригнічує ангіотензин-перетворюючий фермент (кініназу II) − фермент, який виробляє ангіотензин II, здійснює метаболічну деградацію брадикініну з утворенням неактивних метаболітів. Для прояву свого ефекту ірбесартан не потребує метаболічної активації.

Клінічна ефективність при гіпертензії. Ірбесартан знижує артеріальний тиск при мінімальній зміні частоти серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску при прийомі один раз на добу має дозозалежний характер, з тенденцією до виходу на плато в дозах більше 300 мг. Дози 150−300 мг при прийомі один раз на добу знижують показники артеріального тиску який вимірюється в положенні лежачи на спині або сидячи наприкінці дії препарату (тобто через 24 години після прийому препарату) в середньому на 8−13/5−8 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) більше, ніж плацебо.

Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 3−6 годин після прийому препарату,  гіпотензивний ефект зберігається принаймні протягом 24 годин.

Через 24 години після прийому рекомендованих доз зниження артеріального тиску становить 60−70% у порівнянні з показником максимального зниження діастолічного та систолічного тиску. Прийом препарату в дозі 150 мг один раз на добу дає ефект (на мінімумі дії і в середньому за 24 години), аналогічний тому, який досягається при розподілі цієї добової дози на два прийоми.

Антигіпертензивна дія препарату «АпровельÒ» проявляється протягом 1−2 тижнів, а найвираженіший ефект досягається на 4−6 тижні від початку лікування. Антигіпертензивний ефект зберігається під час тривалого лікування. Після припинення лікування артеріальний тиск поступово повертається до початкової величини. Синдрому відміни у вигляді посилення гіпертензії після відміни препарату не спостерігалося.

Ірбесартан разом з діуретиками тіазидного типу дають адитивний гіпотензивний ефект. Для пацієнтів, у яких один ірбесартан не забезпечував необхідного ефекту, одночасне застосування низької дози гідрохлоротіазиду (12,5 мг) з ірбесартаном один раз на добу спричиняло більше зниження артеріального тиску мінімум на 7−10/3−6 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний), порівняно з плацебо.

Ефективність препарату «АпровельÒ»  не залежить від віку або статі. Хворі чорної раси, які страждали на гіпертензію, мали відчутно слабшу відповідь на монотерапію ірбесартаном, як і на  інші препарати, що впливають на систему ренін-ангіотензин. У разі одночасного застосування ірбесартану з гідрохлоротіазидом в низькій дозі (наприклад, 12,5 мг на добу), відповідь у пацієнтів чорної раси досягала рівня відповіді у пацієнтів білої раси. Клінічно значущих змін рівня сечової кислоти в сироватці або виведення сечової кислоти із сечею не спостерігалось.

У 318 дітей і підлітків віком від 6 до 16 років, які мали гіпертензію або ризик її виникнення (діабет, наявність у сім’ї хворих на гіпертензію), досліджували зниження артеріального тиску після застосування титрованих доз ірбесартану - 0,5 мг/кг (низька), 1,5 мг/кг (середня) і 4,5 мг/кг (висока) протягом трьох тижнів. Наприкінці третього тижня мінімальний систолічний артеріальний тиск в сидячому положенні (САТСП) знижувався від вихідного рівня в середньому на 11,7 мм рт. ст. (низька доза), 9,3 мм рт. ст. (середня доза), 13,2 мм рт. ст. (висока доза). Статистично значущих відмінностей між дією цих доз не спостерігалося. Скорегована середня зміна мінімального діастолічного артеріального тиску в сидячому положенні (ДАТСП) становила: 3,8 мм рт. ст. (низька доза), 3,2 мм рт. ст. (середня доза), 5,6 мм рт. ст. (висока доза). Через два тижні пацієнти були повторно рандомізовані для застосування активного препарату або плацебо. У пацієнтів, які

 

застосовували плацебо, САТСП і ДАТСП зростали на 2,4 і 2,0 мм рт. ст., а в тих, хто застосовував ірбесартан в різних дозах, відповідні зміни становили +0,1 і −0,3 мм рт. ст.

Клінічна ефективність у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, захворюванням нирок і цукровим діабетом ІІ типу.  Дослідження IDNT (ірбесартан при діабетичній нефропатії) показало, що ірбесартан сповільнює прогресування ниркового ураження у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та вираженою протеїнурією.

IDNT було двічі сліпим, контрольованим дослідженням, в якому порівнювали захворюваність і смертність серед пацієнтів, які застосовували АпровельÒ, амлoдипін і плацебо. В ньому взяли участь 1715 хворих на гіпертензію і діабет ІІ типу, у яких була протеїнурія ≥ 900 мг/добу та рівень сироваткового креатиніну в діапазоні 1,0−3,0 мг/дл. Досліджувалися віддалені в часі (в середньому через 2,6 року) наслідки застосування препарату «АпровельÒ» − вплив на прогресію хвороби нирок і загальну смертність. Пацієнти отримували титровані дози від 75 мг до 300 мг (підтримуюча доза) препарату «АпровельÒ», від 2,5 мг до 10 мг амлoдипіну або плацебо залежно від переносимості. У кожній групі пацієнти, як правило, отримували 2−4 гіпотензивних препарати (наприклад, діуретики, бета-блокатори, альфа-блокатори) для досягнення заздалегідь встановленої мети – артеріального тиску на рівні ≤ 135/85 мм рт. ст. або зниження систолічного тиску на 10 мм рт. ст., якщо вихідний рівень становив > 160 мм рт. ст. Цільового рівня артеріального тиску вдалось досягти для 60% пацієнтів у групі, яка отримувала плацебо, та для 76% і 78% в групах, які отримували ірбесартан і амлoдипін, відповідно. Ірбесартан суттєво знижує відносний ризик настання первинної кінцевої точки, яка є комбінованою з подвоєнням рівня креатиніну в сироватці, кінцевої стадії захворювання нирок або загальної смертності. Первинної комбінованої кінцевої точки в групі, яка отримувала ірбесартан, досягли приблизно 33% пацієнтів порівняно з 39% і 41 % у групах, які отримували плацебо і амлoдипін [20% зменшення відносного ризику порівняно з плацебо (p= 0,024), і 23% зниження відносного ризику порівняно з амлoдіпіном (p = 0,006)]. Коли ж були проаналізовані окремі компоненти первинної кінцевої точки, то виявилося, що впливу на загальну смертність не було, в той же час спостерігалася позитивна тенденція до зменшення випадків кінцевої стадії захворювання нирок і статистично значуще зниження кількості випадків збільшення рівня сироваткового креатиніну вдвічі.

Оцінка ефекту лікування була проведена в різних підгрупах, розподілених на основі статі, раси, віку, тривалості захворювання діабетом, початкового рівня артеріального тиску, концентрації креатиніну у сироватці та швидкості екскреції альбуміну. В підгрупах жінок та представників чорної раси, які становили 32% і 26% від всієї популяції дослідження, відповідно, не було істотного поліпшення стану нирок, хоча довірчі інтервали цього не виключали. Якщо говорити про вторинну кінцеву точку – серцево-судинну подію, яка закінчилася (фатальна) чи не закінчилася (нефатальна) смертю, то відмінностей між трьома групами у всій популяції не було, хоча частота виникнення нефатального інфаркту міокарда (ІМ) була більшою у жінок і меншою в чоловіків з групи, яка отримувала ірбесартан, порівняно з групою, яка отримувала плацебо. Порівняно з групою, яка отримувала амлoдипін, частота виникнення нефатального інфаркту міокарда та інсульту в жінок з групи, яка отримувала ірбесартан, була вищою, в той же час кількість випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності у всій популяції була меншою. Ніякого переконливого пояснення таких результатів у жінок знайдено не було.

Дослідження "Вплив ірбесартану на мікроальбумінурію у хворих на цукровий діабет ІІ типу з і гіпертензією" (IRMA 2) показало, що ірбесартан у дозі 300 мг у пацієнтів з мікроальбумінурією сповільнює прогресію до появи явної протеїнурії. IRMA 2 – двічі сліпе плацебо-контрольоване дослідження, в якому оцінювалась смертність серед 590 хворих на цукровий діабет ІІ типу з мікроальбумінурією (30–300 мг на добу) і нормальною функцією нирок (креатинін сироватці ≤ 1,5 мг/дл у чоловіків і < 1,1 мг/дл у жінок). У дослідженні вивчалися віддалені в часі (через 2 роки) наслідки  застосування препарату «АпровельÒ» – вплив на прогресію до появи клінічно вираженої (явної) протеїнурії (швидкість екскреції альбуміну з сечею (ШЕАС) > 300 мг на добу і збільшення ШЕАС мінімум на 30% від початкового рівня). Заздалегідь визначеною метою був артеріальний тиск на рівні ≤135/85 мм рт. ст. Для сприяння досягненню цієї мети за

необхідності вводили додаткові гіпотензивні агенти (крім інгібіторів АПФ, антагоністів рецептора ангіотензину-II і дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів). У всіх групах лікування рівні артеріального тиску, яких досягали пацієнти, були подібними, але в групі, яка отримувала 300 мг ірбесартану менша кількість суб’єктів (5,2%), ніж у тих, що отримували плацебо (14,9%) чи 150 мг ірбесартану на добу (9,7%), досягла кінцевої точки – явної протеїнурії. Це свідчить про зниження відносного ризику на 70% після застосування вищої дози, порівняно з плацебо (p=0,0004). Одночасного збільшення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) протягом перших трьох місяців лікування не спостерігалося. Уповільнення прогресії до появи клінічно вираженої протеїнурії було помітним вже за три місяці, і цей ефект тривав потягом 2-річного періоду. Регресія до нормоальбумінурії (< 30 мг на добу) спостерігалася частіше в групі, яка отримувала АпровельÒ 300 мг (34%), ніж у групі, яка отримувала плацебо (21%).

Фармакокінетика. Після перорального застосування ірбесартан добре абсорбується: дослідження показали, що абсолютна біодоступність становить приблизно 60–80%. Одночасне приймання їжі істотно не впливає на біодоступність ірбесартану. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 96%, при цьому зв’язування з клітинами крові незначне. Об’єм розподілу – 53–93 літри. Після перорального або внутрішньовенного введення 14С ірбесартану 80–85% циркулюючої в плазмі радіоактивної мітки припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартан метаболізується у печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом та окислення. Основним циркулюючим в крові метаболітом є ірбесартан-глюкуронід (приблизно 6%). Дані досліджень in vitro свідчать, що ірбесартан окислюється здебільшого ферментом CYP2C9 цитохрому P450; ізофермент CYP3A4 на нього майже не впливав.

Фармакокінетика ірбесартану в діапазоні доз від 10 до 600 мг є лінійною і пропорційною до прийнятої дози. Менш пропорційне зростання оральної абсорбції спостерігається в дозах вище 600 мг (вдвічі більша за максимальну рекомендовану дозу); механізм цього невідомий. Пік концентрації в плазмі досягається через 1,5–2 години після перорального застосування препарату. Загальний і нирковий кліренс становлять 157–176 і 3-3,5 мл/хв, відповідно. Кінцевий час напіввиведення ірбесартану – 11–15 годин. Рівноважні концентрації в плазмі встановлюються через 3 дні після початку застосування препарату один раз на добу. При застосуванні один раз на добу акумуляція ірбесартану в плазмі є невеликою (<20%). В одному дослідженні у жінок, хворих на гіпертензію, спостерігалися дещо вищі плазмові концентрації ірбесартану. Однак відмінностей у часі напіввиведення та акумуляції ірбесартану не було. Для жінок змінювати дозу не потрібно. В осіб літнього віку (³65 років) значення АUС (площа під кривою концентрації препарату) і Cmаx для ірбесартану були дещо вищими, ніж у молодших пацієнтів (18–40 років). Проте кінцевий час напіввиведення істотно не змінювався. Для літніх пацієнтів змінювати дозу лікарського засобу непотрібно.

Ірбесартан та його метаболіти виводяться через жовч і нирки. Після перорального або внутрішньовенного введення 14С ірбесартану приблизно 20% радіоактивної мітки виявляється у сечі, решта – у фекаліях. Менш ніж 2% отриманої дози ірбесартану екскретується із сечею у незмінному стані.

В одному дослідженні вивчалась фармакокінетика ірбесартану у 23 дітей з гіпертензією після застосування в дозі ірбесартану 2 мг/кг один та декілька разів на добу аж до максимальної добової дози 150 мг протягом 4 тижнів. Для  порівняння фармакокінетики з такою у дорослих відібрали 21 дитину із цих 23 (дванадцятеро дітей – віком від 12 років, дев’ятеро – віком 6–12 років). Одержані результати показали, що Cmax, АUС і кліренс у дітей були порівнянні з відповідними показниками для дорослих пацієнтів, які отримували 150 мг ірбесартану на добу. При отриманні дози один раз на добу акумуляція ірбесартану в плазмі була невеликою (18%).

Порушення функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок або у хворих, яким проводиться гемодіаліз, фармакокінетичні параметри ірбесартану істотним чином не змінюються. Ірбесартан не видаляється з організму при гемодіалізі.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичні параметри ірбесартану істотно не змінюються у хворих на цироз печінки легкого або помірного ступеня тяжкості.

У пацієнтів з тяжкою формою недостатності функції печінки дослідження не проводилися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 75 мг: білі або майже білі двоопуклі овальні таблетки, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та числа «2771» - на іншому;

таблетки по 150 мг: білі або майже білі двоопуклі овальні таблетки, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та числа «2772» - на іншому;

таблетки по 300 мг: білі або майже білі двоопуклі овальні таблетки, з гравіюванням у вигляді серця на одному боці та числа «2773» - на іншому;

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі нижче +30°C.

Упаковка. № 14: по 14 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. «Санофі Вінтроп Індастріа», Франція / «Sanofi Winthrop Industrie», France.

Місцезнаходження. 1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 - CARBON BLANC Cedex, France.