Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

Міжнародна непатентована назва: Etoposide

АТ код: L01CB01

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій, 20 мг/мл по 5 мл (100 мг) у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: етопозиду 20 мг

Допоміжні речовини: Полісорбат-80, кислота лимонна безводна, етанол безводний, макрогол 400

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: - Дрібноклітинний рак легені.
- Ембріональний рак яєчка.
Застосовується як монотерапевтичний засіб відповідно до інструкцій з проведення поліхіміотерапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8122/01/01

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЕТОПОЗИД

(ETOPOSIDE)

 

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Etoposide; (5R, 5aR, 8aR, 9S)-9-[[4, 6-O-[(R)-етиліден]-β-D-глікопіранозил] окси]-5-(4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл)-5,8,8a,9-тетрагідроізобензофуро[5,6-f][1,3] бензодіоксол-6(5aH)-он;

основні фізико-хімічні властивості: трохи в'язкий, прозорий розчин світло-жовтого кольору;

склад: 1 мл розчину містить етопозиду 20 мг;

допоміжні речовини: полісорбат-80, кислота лимонна безводна, етанол безводний, макрогол 400.

 

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Похідні подофілотоксину. Код АТС L01C B01. 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Напівсинтетичне похідне подофілотоксину – протипухлинний засіб. Етопозид пригнічує топоізомеразу ІІ, діючи на просторову (топологічну) структуру ферменту. Топоізомераза бере участь у збиранні синтезованих фрагментів ДНК. Пригнічує мітоз, діє на клітини в пізній S- і ранній G2-фазі клітинного циклу, у вищих дозах діє у фазі G2. У високій концентрації етопозиду (10 мкг/мл і більше) спостерігається лізис клітин, що вступають у мітоз. У низьких концентраціях (0,3-

10 мкг/мл) препарат блокує клітинний цикл у профазі. Цитотоксична дія препарату щодо нормальних клітин проявляється тільки у разі застосування Етопозиду у досить високих дозах.

Фармакокінетика. Фармакокінетика препарату двофазова. При введенні у вену період напіввиведення становить приблизно 1,5 години в 1-й і від 4 до 11 годин – у 2-й фазі, у дітей (з нормальною функцією печінки і нирок) - 0,6-1,4 і 3-5,8 години відповідно. Швидкість елімінації не залежить від дози в межах 100-600 мг/м2, загальний кліренс становить 33-48 мл/хв або 16-36 мл/хв на 1 м2. При призначенні у вказаних дозах AUC(площі під кривою "концентрація/час") і максимальна концентрація в плазмі крові дозозалежно збільшуються. Коефіцієнт розподілу - 7 - 17 л/м2 у дорослих і 5-10 л/м2 - у   дітей.   Етопозид   не  кумулює  в  організмі  після  щоденного  введення  в  дозі 

100 мг/м2 протягом 4-5 днів. Препарат погано проникає в спинномозкову рідину. Хоча етопозид можна визначити в спинномозковій рідині і пухлині головного мозку, його концентрація там нижча, ніж в інтактних тканинах та в плазмі крові. Концентрація етопозиду в нормальній легеневій тканині вища, ніж в легеневих метастазах. Визначається подібний рівень концентрації у тканинах первинних пухлин і нормальних тканинах тіла матки. 97 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Відзначається пряма кореляція між коефіцієнтом зв¢язування етопозиду і рівнем альбуміну в плазмі крові здорових людей і пацієнтів з раковими захворюваннями. Метаболізується в печінці. Кінцевий період напіввиведення - 7 годин. Етопозид виводиться переважно з сечею (44 - 60 %), при цьому ⅔ - у незміненому вигляді. Майже 16 % виводиться з калом, 6 % і менше – з жовчю. Середній нирковий кліренс 7-10 мл/хв/м2.

 

Показання для застосування.

-          Дрібноклітинний рак легені.

-          Ембріональний рак яєчка.

Застосовується як монотерапевтичний засіб відповідно до інструкцій з проведення поліхіміотерапії.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і люди літнього віку

Як правило, Етопозид рекомендується застосовувати в дозі 50-100 мг/м2 щодобово шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1-5 діб поспіль за терапевтичною схемою. Сумарна доза не повинна перевищувати 400 мг/м2 за курс.

Доза етопозиду встановлюється індивідуально, залежно від клінічної та гематологічної відповіді, а також переносимості пацієнтом.

Оскільки Етопозид призводить до мієлосупресії, у вищезазначеній дозі препарат слід застосовувати не частіше ніж через 21 добу. Новий курс розпочинають лише після відновлення гематологічної функції.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути потреба у зменшенні дози, оскільки етопозид виділяється в незміненому вигляді у сечі.

 

Побічна дія.

Мієлосупресія - основний побічний ефект і дозообмежуючий чинник, проявами якої є лейкопенія, іноді - тромбоцитопенія, рідко - анемія. Максимальне зниження рівня лейкоцитів відбувається через 7-14 діб після початку лікування, при цьому цей рівень повністю відновлюється через 20-22 доби. Про анемію повідомляють рідко. Мієлосупресія може бути тяжкою в пацієнтів, які раніше отримували інші антибластомні засоби та/чи радіотерапію.

З боку травної системи: нудота та блювання (у приблизно третини пацієнтів), ці симптоми, як правило, усуваються за допомогою протиблювотних засобів; біль у животі, анорексія, діарея, запалення стравоходу, стоматит (1-6 %) виникають рідко.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія (при занадто швидкому, за менше ніж 30 хв, внутрішньовенному введенні Етопозиду).

Дерматологічні реакції: гіперемія шкіри, шкірні висипання, почервоніння, свербіж, пігментація шкіри, алопеція. Алопеція (повідомляється в 8-66 % пацієнтів) є, як правило, оборотною, при цьому ступінь втрати волосся залежить від дозування.

Алергічні реакції: анафілактичні реакції (негайно застосовують антигіпертензивні засоби, глюкокортикоїди, антигістаміни, колоїдні замінники плазми), бронхоспазм і апное (повідомляють про летальні випадки).

З боку центральної і периферичної нервової системи: неврит, сонливість, втомлюваність, ураження периферичної нервової системи, утруднене ковтання, оборотна кіркова сліпота. 

Етопозид досягає високих концентрацій у печінці та нирках, що може призвести до його накопичення у випадку печінкової чи ниркової недостатності.

Застосування етопозиду одночасно з іншими хіміотерапевтичними засобами

Повідомлялось про явища флебіту у вені, куди робили інфузію (особливо при застосуванні препарату у високих концентраціях), а також сильне подразнення в результаті екстравазації розчину.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, період вагітності та годування груддю, виражені порушення функції печінки, тяжка мієлосупресія (кількість лейкоцитів менше 2000/мм3, тромбоцитів менше 75 000/мм3).

   

Передозування. Симптоми: нудота, блювання, діарея, алергічні прояви, артеріальна гіпотензія. Лікування симптоматичне. Специфічного антидоту немає. 

При виникненні анафілактичних реакцій лікування слід припинити і призначити симптоматичну терапію (адреналін, протигістамінні препарати, глюкокортикостероїди, плазмозамінники).  

 

Особливості застосування. Етопозид слід застосовувати тільки під постійним наглядом лікаря, який має досвід терапії цитотоксичними препаратами.

У випадку виникнення алергічних реакцій анафілактичного типу, що проявляється у вигляді ознобу, гарячки, тахікардії, бронхоспазму, диспное та зниження артеріального тиску, лікування таких станів – симптоматичне. За рішенням лікаря лікування сили інфузії Етопозиду негайно відміняються, після чого хворому призначають препарати, що підвищують артеріальний тиск, тобто кортикостероїдні, антигістамінні засоби або такі, що збільшують об’єм крові.

Під час та після лікування із застосуванням Етопозиду необхідно часто перевіряти гематологічну функцію. Лейкоцитарну формулу отримують перед початком лікування із застосуванням етопозиду та в подальшому через відповідні інтервали часу (наприклад, двічі на тиждень), а також перед початком нового курсу.

Зниження рівня лейкоцитів нижче 3000/мм3 чи нейтрофілів нижче 500/мм3 свідчить про певне збільшення ризику інфекції; зниження рівня тромбоцитів нижче 50000/мм3 свідчить про підвищення ризику крововиливу.

Коли число лейкоцитів не досягає 3000/мм3, а число тромбоцитів - 100000/мм3, при застосуванні етопозиду слід зважати на ризик виникнення мієлосупресії. Новий курс лікування починають лише після відновлення гематологічної функції.

Супутня хіміотерапія може призвести до поглиблення мієлосупресії, а отже, повинна проводитися дуже обережно. У випадку проведення променево- чи хіміотерапії перед застосуванням етопозиду, останнє слід починати через певний відповідний інтервал часу, щоб дати відновитися гематологічній функції.

Можливі інфекції слід лікувати перед тим, як починати застосування етопозиду.

При мієлосупресії може підвищитися ризик виникнення септицемії.

У поодиноких випадках повідомлялося про гостру лейкемію, що виникала в пацієнтів, яким проводили супутню терапію із застосуванням етопозиду.

Етопозид застосовується лише внутрішньовенно. Слід уникати екстравазації, оскільки препарат дуже подразнює тканини. У випадку екстравазації інфузію необхідно негайно припинити, а залишок дози ввести в іншу вену.  Введення припиняють, як тільки виникає відчуття печіння. Навколо ураженого місця проводять підшкірні ін’єкції гідрокортизону і під суху пов’язку накладають 1 % гідрокортизонову мазь (доти, поки не зникне еритема) на 24 години.

Необхідно бути особливо обережними при призначенні препарату пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки може підвищитися ризик мієлотоксичності етопозиду. При тяжкій печінковій недостатності етопозид протипоказаний, при помірній недостатності необхідний ретельний нагляд.

При нирковій недостатності дозу Етопозиду необхідно зменшити.

Інколи у пацієнтів, які застосовують Етопозид у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз – як з передлейкозною фазою, так і без неї.

Швидка внутрішньовенна інфузія може призвести до зниження артеріального тиску, тому інфузія повинна тривати 30-60 хв.

Оскільки розчин Етопозиду для внутрішньовенного введення містить етиловий спирт, він може бути фактором ризику для пацієнтів, які мають захворювання печінки, хворіють на алкоголізм, епілепсію.

Діти

Безпека та ефективність застосування Етопозиду в дітей не вивчалися.

Вагітність і період годування груддю.

У ході досліджень на тваринах було виявлено, що етопозид ембріотоксичний і тератогенний. Вплив на репродуктивну функцію людини не визначений.

Під час вагітності Етопозид, як правило, не застосовують.

Жінки дітородного віку, які приймають Етопозид, повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання заплідненню в період і після лікування препаратом. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому даного препарату, її слід попередити про потенційну небезпеку лікування Етопозидом для плода.

Не відомо, чи потрапляє етопозид у материнське молоко. Тому під час прийому препарату годування груддю слід припинити.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

Залежно від індивідуальної чутливості Етопозид може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, оскільки препарат містить етиловий спирт.

Особливості пpиготування розчину для інфузії

Об’єм концентрованого розчину Етопозиду забирають із флакона залежно від потрібної дози етопозиду. Концентрат розводять у 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози для одержання інфузійного розчину з концентрацією етопозиду

0,25 мг/мл. Розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-60 хв. Розчин рекомендується вводити одразу після приготування.  Етопозид не повинен застосовуватися інтраплеврально чи інтраперитонеально.

До роботи з цитотоксичними препаратами вагітний жіночий персонал не допускається. Відновлення препарату повинне здійснюватися персоналом, який пройшов відповідну підготовку. Операції повинні проводитися в спеціальній зоні. Робоча поверхня повинна бути вкрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового застосування. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Невикористаний розчин Етопозиду, а також усі матеріали, що використовувалися при його приготуванні і введенні, вкладаються в поліетиленові мішки та спалюються при температурі 1100° С. При випадковому потраплянні препарату на шкіру або м’які тканини місце, куди потрапив препарат, слід негайно промити водою з милом. При розлитті розчину місце, куди потрапив розчин, слід ізолювати, аби обмежити розлиття розчину, та вкрити абсорбуючим матеріалом. Зону розлиття можна нейтралізувати за допомогою 5 % розчину натрію гідроксиду. Потім усі використані абсорбуючі матеріали вкладаються в поліетиленові мішки та спалюються при температурі 1100° С протягом, принаймні, 1 секунди. 

 Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Етопозид при застосуванні у комбінації з препаратами платини, доксорубіцином, алкалоїдами барвінку, цитоксаном, кармустином, цитозинарабінозидом чинить синергічну протипухлинну дію.

Етопозид не сумісний у розчині з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується застосовувати препарат одночасно з депресантами центральної нервової системи, наприклад, заспокійливими і анксіолітичними засобами, барбітуратами та іншими снодійними або етиловим спиртом і алкогольними напоями, або антигістамінами Н1, заспокійливими антидепресантами, нейролептиками, опіоїдними аналгетиками, або клофеліном через ризик пригнічення центральної нервової системи.

Одночасне застосування препарату з циклоспорином збільшує ризик розвитку імунодепресії. У випадку такого застосування повідомлялося про псевдолімфоми.

При одночасному застосуванні з послабленими живими вакцинами можуть виникнути тяжкі інфекції, які іноді можуть бути фатальними. 

 

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Відновлений препарат можна зберігати 24 години при температурі 15 – 25 °С.

 

Умови відпуску. За рецептом.

 

Упаковка. 5 мл розчину у  флаконі. 1 флакон у картонній коробці.

  

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

 

Адреса. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.

 

Заявник. Актавіс груп АТ Ісландія.