ГЕМЦИБІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Актавіс Італія С.п.А./Актавіс Італія С.п.А., Італія/Італія

Міжнародна непатентована назва: Gemcitabine

АТ код: L01BC05

Форма випуску: Ліофілізат для розчину для інфузій по 2000 мг у флаконах № 1 у коробці

Діючі речовини: 1 флакон містить: гемцитабіну гідрохлориду м мг, що еквівалентно 2000 мг гемцитабіну

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Рак жовчних протоків.
Рак сечового міхура. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.
Рак молочної залози. Гемцибін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.
Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцибін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із performance status 2.
Рак яєчників. Гемцибін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.
Рак підшлункової залози. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/7994/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ГЕМЦИБІН

(GEMCIBIN)

Склад:

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 228 мг або 1140 мг, або 2280 мг, що еквівалентно 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію ацетат тригідрат, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцибін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцибін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцибін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із performance status 2.

Рак яєчників. Гемцибін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцибін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

 

Протипоказання.  

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Період годування груддю.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Рекомендована доза Гемцибіну – 1000 мг/м2, внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводити один раз на тиждень три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м2 у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцибін у дозі 1250 мг/м2. Гемцибін вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Частіше застосовується у пацієнтів літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м2 поверхні тіла і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Комбіноване застосування. При комбінованій терапії гемцитабіном і цисплатином гемцитабін рекомендується вводити у дозі 1250 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у l-й та 8-й день кожного 21-денного курсу. Цисплатин вводити у дозі 75-100 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 тижні. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дози можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза Гемцибіну становить 1000 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом
3 тижнів поспіль з подальшою тижневою перервою. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або протягом якогось одного циклу, не чекаючи його закінчення.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Рекомендується доза Гемцибіну 1000 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й, 15-й дні кожного
28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою
70 мг/м2 у перший день після Гемцибіну або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м2 поверхні тіла) вводити в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії з подальшим застосуванням гемцитабіну (1250 мг/м2 поверхні тіла), який вводити протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й та 8-й день кожного
21-денного циклу. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Перед першим введенням комбінації Гемцибіну та паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, щонайменше 1,5 (х109/л).

Рак яєчника

Комбіноване застосування. Гемцибін у комбінації з карбоплатином: рекомендовано вводити гемцитабін 1000 мг/м2 поверхні тіла шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й та 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцибіну вводити карбоплатин у дозі для досягнення запланованого співвідношення показників «концентрація-час» (AUC)
4 мг/мл*хв. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

Контроль токсичності та підбір дози залежно від токсичності.

Модифікація дози пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Залежно від симптомів токсичності у пацієнта дозу можна зменшувати з кожним подальшим курсом або при проведенні курсу лікування, не чекаючи його закінчення.

При виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або ІV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцибіну необхідно зменшити або відкласти введення дози залежно від стану пацієнта. Доки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

У випадку комбінованої терапії корекцію дози цисплатину, карбоплатину або паклітакселу проводити відповідно до інструкцій для медичного застосування останніх.

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які одержують Гемцибін, перед кожною дозою слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцибіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

 

*від введення дози протягом циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х106/л), а тромбоцитів – 50000 (х106/л).

 

*введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше
1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х106/л).

Модифікація дози пов’язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань

Доза Гемцибіну повинна бути знижена до 75 % від повної початкової дози, що вводилася на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

·        Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 106/л протягом більше 5 діб

·        Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 106/л протягом більше 3 діб

·        Фебрильна нейтропенія

·        Кількість тромбоцитів < 25000 х 106/л

·        Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш, ніж на 1 тиждень.

Методи застосування

Гемцибін добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку.

Гемцибін добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Незважаючи на те, що кліренс і період напіввиведення гемцитабіну залежать від віку пацієнта, немає ніяких підстав вважати, що для осіб літнього віку необхідне коригування дози.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю.

Гемцибін з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки наявні дані клінічних випробувань не дають змоги встановити точну дозу препарату для цієї категорії пацієнтів. Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкость клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) на фармакокінетику гемцитабіну істотно не впливає.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцибін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцибіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За наявності сторонніх часток розчин не можна їх застосовувати.

Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

 

Побічні реакції.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60 % пацієнтів); протеїнурія і гематурія (приблизно у 50 % пацієнтів); задишка
(у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі свербежем – у 10 % пацієнтів).

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростають.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія (нейтропенія ІІІ ступеня у 19,3 % хворих; ІV ступеня – у 6 % хворих), тромбоцитопенія, анемія; фебрильна нейтропенія; тромбоцитоз.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: анорексія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, сонливість, порушення мозкового кровообігу.

З боку серцевої системи: аритмії (переважно надшлуночкові), серцева недостатність, інфаркт міокарда.

З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія, набряки, клінічні ознаки периферичного васкуліту і гангрени.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка (у більшості випадків легкої тяжкості, що швидко минає без лікування), кашель, риніт, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний і легкого ступеня тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія), набряк легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих.

З боку шлунково-кишкового тракту: блювання, нудота, діарея, стоматит і виразки слизової оболонки рота, запор, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, серйозні гепатотоксичні ефекти (зокрема печінкова недостатність із летальним наслідком), підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин: алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція, шкірний свербіж, посилене потовиділення, тяжкі шкірні реакції (включаючи десквамацію і бульозні висипання), виразки на шкірі, утворення везикул та уражень шкіри, лущення шкіри, синдром Лайєлла, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин: біль у спині, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, протеїнурія легкого ступеня, ниркова недостатність, гемолітичний уремічний синдром. Застосування Гемцибіну слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як стрімке зниження рівня гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, підвищенням рівнів сироваткового білірубіну, сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові або лактатдегідрогенази (LDH). Ниркова недостатність може зберегтися і після припинення лікування, у цьому випадку потрібне проведення діалізу.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія та анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення і порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування), підвищення температури тіла, астенія, озноб, реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння та ускладнення процедур: повернення токсичних ефектів, спричинених променевою терапією, повернення симптомів радіаційного ураження шкіри.

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

*Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалася у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Комбіноване застосування при показанні рак яєчників

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

 

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну не існує. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м2 шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітним слід уникати застосування Гемцибіну через потенційну загрозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад уроджені дефекти чи інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікарю про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому гемцибіну.

Невідомо чи виділяється гемцитабін у грудне молоко. Тому жінкам, які отримують Гемцибін, слід припинити годування груддю через потенційну небезпеку для немовляти.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у мишей-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігалось. У зв'язку з цим чоловікам, які приймають Гемцибін, рекомендується дотримуватися заходів контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після терапії. Оскільки застосування Гемцибіну може призвести до безпліддя, перед початком лікування препаратом чоловіки повинні проконсультуватися з фахівцями з приводу заморожування сперми.

 

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

При збільшенні тривалоcтi і частоти введення доз підвищується токсичність.

Гематологічна токсичність. Застосування Гемцибіну може спричинити мієлосупресію, що проявляється у лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцибіну з одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.

Пацієнти, які одержують Гемцибін, повинні перебувати під пильним наглядом. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

Їх рівні у периферичній крові можуть знижуватися і після припинення прийому Гемцибіну.

Печінкова та ниркова недостатність. Застосування Гемцибіну пацієнтам із супутніми метастазами у печінці або гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників.

Гемцибін з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки наявні дані клінічних випробувань не дають змоги встановити точну дозу препарату для цієї категорії пацієнтів.

Серцево-судина система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особлива увага повинна приділятися при призначені Гемцибіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Дихальна система. Були зареєстровані випадки побічних ефектів з боку легенів, такі як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS). Етіологія даних ефектів невідома. У таких випадках застосування Гемцибіну слід припинити. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії на ранній стадії.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез. Під час біологічного випробування in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Натрій.

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:

флакон Гемцитабіну 200 мг містить 3,56 мг (<1 ммоль) натрію;

флакон Гемцитабіну 1000 мг містить 17,81 мг (<1 ммоль) натрію;

флакон Гемцитабіну 2000 мг містить 35,6 мг (>1 ммоль) натрію.

 

Особливості застосування.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. До роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення препарату необхідно здійснювати персоналу, який пройшов відповідну підготовку. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричините сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки Гемцибін може спричиняти сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки побічні явища не зникнуть.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.

Супутня радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 вводився протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтів з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см3). Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як з супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші види взаємодії

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої гарячки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабіном через ризик розвитку системного, можливо, летального захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м2 за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Пікові концентрації у плазмі (отримані протягом 5 хв після завершення інфузії)
3,2-45,5 мкг/мл.

Об'єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м2 – у жінок і 17,5 л/м2 – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м2( не залежав від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми незначне.

Системний кліренс від 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, залежно від статі та віку (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 за допомогою інфузії протягом
30 хв низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: виділяється менше 10 % препарату.

Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м2.

Час напіввиведення від 42 до 94 хв, залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), неактивний і виявляється у плазмі і сечі.

Кінетика dFdCTP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення – 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну
(35-350 мг/м2/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату у дозі 1000 мг/м2/30 хв перевищують 5 мкг/мл через приблизно 30 хв після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Пікові концентрації у плазмі (через 3-15 хв після завершення інфузії препарату у дозі
1000 мг/м2 протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.

Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.

Середній об'єм розподілу у центральній крові – 18 л/м2 (у діапазоні 11-22 л/м2).

Середній стаціонарний об'єм розподілу (Vss) – 150 л/м2 (у діапазоні 96-228 л/м2).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5 л/год/м2 (у діапазоні 1-4 л/ч/м2).

Виведення із сечею  повне.

Загальна елімінація

Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % припадає на dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізат.

 

Несумісність.

Гемцибін відновлюється тільки з використанням стерильного розчину 0,9 % натрію хлориду. Сумісність з іншими препаратами не досліджувалась.

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Флакони з ліофілізованим порошком зберігати у недоступному для дітей, сухому і захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Відновлені розчини Гемцибіну залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм 24 годин при температурі не вище 25 °С. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа.

Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

 

Упаковка. По 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ, Румунія

Sindan Pharma SRL, Romania

 

Актавіс Італія С.п.А, Італія

Actavis Italy S.p.A., Italy

Місцезнаходження.

Бульвар Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія

11 Ion Mihalache Blvd, distrik 1, 011171, Bucharest, Romania

 

 

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.

 

Заявник.

Актавіс груп АТ, Ісландія

Actavis group HF, Iceland.

Місцезнаходження.

Рейк’явікурвегур 76-78, 220 Хафнарфйордур, Ісландія