СУТЕНТ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Пфайзер Італія С.р.л., Італія

Міжнародна непатентована назва: Sunitinib

АТ код: L01XE04

Форма випуску: Капсули по 25 мг № 28 (7х4) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить 25 мг сунітінібу у вигляді малату;

Допоміжні речовини: Маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 25 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Метастатичний нирковоклітинний рак (МНКР).
Сутент показаний для лікування розповсюдженої і/або метастатичної форми нирковоклітинної карциноми.
Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).
Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ), після неефективного лікування іматинібом мезилатом внаслідок резистентності або непереносимості.
Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).
Сутент показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози з прогресуванням захворювання у дорослих.
Досвід застосування Сутенту як препарату лікування першої лінії обмежений.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/7785/01/02



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

CУТЕНТ

(SUTENT™)

 

Склад:

діюча речовина: сунітініб; 1 капсула містить 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг або 50 мг сунітінібу у вигляді малату;

допоміжні речовини:  вміст капсули: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титану діоксид (E 171),  заліза оксид червоний (Е 172); для капсул по 25 мг та по 50 мг – титану діоксид  (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС  L01XЕ04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Метастатичний нирковоклітинний рак (МНКР).

Сутент показаний для лікування розповсюдженої  і/або метастатичної форми нирковоклітинної карциноми.

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ).

Стромальні пухлини травного тракту (СПТТ), після неефективного  лікування іматинібом мезилатом внаслідок резистентності або непереносимості.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ).

Сутент показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози з прогресуванням захворювання у дорослих.
Досвід застосування Сутенту як препарату лікування першої лінії обмежений.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до сунітінібу малату або будь-якого з компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування сунітінібом повинен розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Дозування

Рекомендована доза Сутенту для лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином становить 50 мг перорально один раз на день протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні (схема 4/2), що загалом складає один цикл лікування тривалістю 6 тижнів.

Для лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози рекомендована доза Сутенту становить 37,5 мг перорально один раз на день. До курсу лікування не входять заплановані періоди відпочинку.

 

Корекція дози

Безпечність та переносимість

Під час лікування стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином можлива корекція дози з кроком по 12,5 мг препарату, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг або бути меншою за 25 мг.

Під час лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози можлива корекція дози з кроком по 12,5 мг препарату, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості. Максимальна доза, яку використовували у ході дослідження лікування нейроендокринних пухлин підшлункової залози, становила 50 мг на день.

Виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості, може виникати необхідність перерви у лікуванні.

Інгібітори/індуктори CYP3A4

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин. Якщо це неможливо, то може бути потрібне поступове підвищення дози сунітінібу з кроком по 12,5 мг (до максимальної дози 87,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або 62,5 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід уникати одночасного призначення сунітінібу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол. Якщо це неможливо, дозу сунітінібу можна знизити (до мінімального рівня 37,5 мг на добу при лікуванні стромальних пухлин травного тракту та метастатичних нирковоклітинних карцином або до 25 мг на добу при лікуванні нейроендокринних пухлин підшлункової залози) за умови ретельного моніторингу переносимості препарату.

Слід розглянути можливість призначення іншого супутнього препарату, що не впливає на CYP3A4 або має мінімальну здатність пригнічувати або стимулювати активність цього ферменту.

Особливі групи пацієнтів

Застосування пацієнтами літнього віку (³ 65 років)

Вік приблизно однієї третини пацієнтів, які отримували сунітініб у ході клінічних досліджень, був більше 65 років. Істотних розбіжностей щодо показників безпечності чи ефективності між старшими та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Пацієнти з порушенням функцій печінки

У разі призначення сунітінібу пацієнтам з легкими чи помірними порушеннями функцій печінки (класи А та В за класифікацією Чайлд-П´ю) рекомендації щодо зниження початкової дози відсутні. Не можна рекомендувати застосування сунітінібу для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П´ю).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У випадку призначення Сутенту для лікування пацієнтів з порушеннями функцій нирок (від легкого до тяжкого ступеня) або пацієнтів з термінальним захворюванням нирок, які перебувають на гемодіалізі, немає потреби у корекції початкової дози препарату. Коригування подальших доз слід проводити, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості.

Спосіб застосування

Сутент призначений для перорального застосування. Препарат можна приймати як з їжею, так і без їжі.

Якщо дозу препарату було пропущено, пацієнтові не слід приймати додаткову дозу. Пацієнт повинен прийняти звичайну призначену йому дозу наступного дня.

 

Побічні реакції.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції, пов’язані із застосуванням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад легенева, шлунково-кишкова кровотеча або кровотеча з пухлини). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (які відзначалися у  щонайменше 20 % пацієнтів у ході досліджень за участю пацієнтів з нирковоклітинними карциномами, стромальними пухлинами травного тракту та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський препарат належать розлади з боку системи крові (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До летальних наслідків призводять поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, рабдоміоліз, порушення мозкового кровообігу, дегідратація, недостатність надниркових залоз, ниркова недостатність, дихальна недостатність, накопичення плевральної рідини, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, метастатичними нирковоклітинними карциномами та нейроендокринними пухлинами підшлункової залози, які брали участь у клінічних дослідженнях фази 3. Перелік побудовано за класами та системами органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як: дуже часто (>1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасті (від ³1/1 000 до <1/100), рідкісні (³від 1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо встановити, виходячи з наявної інформації).

Побічні реакції, зареєстровані у ході клінічних дослідженнь.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто: лімфопенія, лейкопенія; нечасто: панцитопенія.

З боку імунітету: нечасто: гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: часто: гіпотиреоз; нечасто: гіпертиреоз.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто: зниження апетиту; часто: дегідратація; нечасто: синдром розпаду пухлини.

З боку психіки: часто: безсоння, депресія.

З боку нервової системи: дуже часто: порушення сприйняття смаку, головний біль; часто: парестезія, запаморочення, периферична нейропатія, гіпоестезія, гіперестезія.

З боку  органів зору: часто: посилена сльозотеча, набряк повік.

З боку серця:  нечасто: застійна серцева недостатність, серцева недостатність, кардіоміопатія, накопичення перикардіальної рідини,  недостатність лівого шлуночка,  подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку судинної системи: дуже часто: артеріальна гіпертензія, часто: відчуття припливів, припливи жару.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто: кровотеча з носа; часто: задишка, біль у роті та горлі, кашель, задишка при навантаженні, сухість слизової носа, накопичення плевральної рідини, закладеність носа; нечасто: емболія легеневої артерії, легенева кровотеча, кровохаркання, біль у горлі та гортані.

З боку травного тракту: дуже часто: діарея; стоматит/афтозний стоматит, блювання, нудота, розлад травлення, біль у животі/здуття живота, запор, біль у язиці; часто: біль у роті, газоутворення, сухість у роті, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, кровотеча з ясен, язви у роті, хейліт, біль у прямій кишці, геморой, дискомфорт у роті, кровотеча з прямої кишки, відхаркування, дискомфорт у ділянці шлунка, перфорація кишкового тракту, панкреатит.

Порушення смаку.

Повідомлялося про дисгевзію.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто: порушення функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто: пожовтіння шкіри/знебарвлення шкіри/ розлади пігментації, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, зміни кольору волосся, сухість шкіри; часто: алопеція, еритема, шкірні реакції, відшарування шкіри, свербіж, дерматит, набряк навколо очниці, розлади/знебарвлення нігтів, ураження шкіри, пухир, гіперкератоз, вугровий висип, гіперпігментація шкіри; нечасто: екзема.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: дуже часто: біль у кінцівці; часто: міалгія, артралгія, м'язові спазми, біль у спині, слабкість м´язів, біль у кістково-м’язовій системі; нечасто: анальна нориця, нориця.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто: ниркова недостатність, хроматурія, нечасто: гостра ниркова недостатність, нефротичний синдром, протеїнурія.

Системні розлади та розлади у місці введення препарату: дуже часто: стомлюваність/ астенія, запалення слизової оболонки, набряк; часто: гарячка, озноб, біль у грудях, біль, грипоподібне захворювання; нечасто: порушення загоєння.

Лабораторні дослідження: часто: зниження фракції викиду, зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення активності амілази, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску; нечасто: підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

Небажані реакції, виявлені під час постмаркетингового застосування препарату

 Інфекції та інвазії: нечасто: інфекції (з нейтропенією чи без неї), рідко: некротизуючий фасциїт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто: тромботична мікроангіопатія.

З боку системи імунітету: нечасто: ангіоневротичний набряк.

З боку  роботи серця: рідко: піруетна тахікардія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто: дихальна недостатність.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто: печінкова недостатність; гепатит.

З боку  кістково-м’язової системи та сполучних тканин: нечасто: міопатія, рабдоміоліз; остеонекроз щелепи.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто: гангренозна піодермія.

Знебарвлення шкіри, можливо, спричинене кольором активної речовини (жовтий), є розповсюдженою побічною реакцією. Пацієнтів слід попереджати про можливість депігментації волосся чи шкіри. Інші дерматологічні ефекти можуть включати сухість, потовщення чи розтріскування шкіри, пухирі чи окремі випадки висипання на долонях та підошвах.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі пневмонії. У деяких випадках інфекція призводила до летального наслідку. Повідомляли про рідкісні випадки некротизуючого фасциїту, у тому числі очеревини, які у окремих випадках призводили до летального наслідку.

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Були отримані повідомлення про рідкісні випадки тромботичної мікроангіопатії. Рекомендовано тимчасове припинення лікування. За рішенням лікаря, після зникнення симптомів курс лікування сунітінібом можна бути відновити.

Повідомляли про зниження абсолютної кількості  нейтрофілів ІІІ і ІV  ступеня тяжкості.  Також повідомляли про зниження вмісту тромбоцитів III і IV ступенів тяжкості. Вищеописані небажані події не є частими, звичайно вони були оборотні  і не потребували припинення лікування. Жодна із цих подій не була летальною, про рідкі летальні гематологічні події, включаючи кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією та нейтропенією, повідомлялось під час постмаркетингового досвіду. Під час лікування сунітінібом спостерігали виникнення анемій як на ранньому, так і на пізньому етапі лікування. Повідомляли про випадки анемій III та IV ступенів тяжкості.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Розлади ендокринної системи. У клінічній практиці та під час постмаркетингового застосування препарату були описані рідкісні випадки гіпертиреозу, деякі з них згодом переходили у гіпотиреоз.

Розлади у роботі серця. У постмаркетинговому періоді застосування препарату повідомляли про явища, пов’язані з роботою серця, у тому числі про серцеву недостатність, подовження інтервалу QT, застійну серцеву недостатність, лівошлуночкову недостатність, кардіоміопатію та інфаркт. Деякі з цих явищ були летальними.

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів, які приймали сунітініб, були описані випадки розвитку синдрому лізису пухлин, деякі з яких призвели до летального наслідку.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомляли про випадки задишки, плевриту, легеневої емболії або набряку легенів, емболії легеневої артерії, плеврального випіту, дихальної недостатності  та легеневої кровотечі, у деяких випадках із летальним наслідком.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність.

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про рідкісні випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам з ознаками або симптомами токсичності відносно м’язів слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

Під час лікування сунітінібом були випадки поганого загоєння ран.

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку остеонекрозу щелепи, зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання.

Розлади у роботі нирок та сечовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення ниркової функції, розвитку ниркової недостатності та/або гострої ниркової недостатності, що у окремих випадках призводили до летального наслідку.

Повідомляли про випадки протеїнурії та рідкісні випадки нефротичного синдрому. Систематичних досліджень безпечності продовження застосування Сутенту пацієнтам із протеїнурією помірного тяжкого ступеня не проводили. Пацієнтам з нефротичним синдромом лікування Сутентом слід припинити.

Венозна тромбоемболія.

Випадки венозної тромбоемболії були зареєстровані у пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб під час клінічних випробуваннь.

Артеріальна тромбоемболія.

Випадки артеріальної тромбоемболії (ATE), іноді із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували сунітініб. Найчастіше вони включали інсульт, транзиторні ішемічні атаки та інфаркт головного мозку. Фактори ризику, пов’язані з АТС, як доповнення до основного злоякісного захворювання та віку ³ 65 років, включають артеріальну гіпертензією, цукровий діабет та попередні тромбоемболічні захворювання.

 

Передозування. Немає специфічного антидоту, що застосовується при передозуванні препарату Сутент. Лікування передозування симптоматичне, повинно ґрунтуватися на загальних підтримуючих заходах. Неабсорбований препарат можна  видалити шляхом блювання і промивання шлунка. Повідомлялося про кілька випадків передозування; ці випадки характеризувалися побічними реакціями, що відповідали профілю безпеки сунітінібу, або не супроводжувались появою побічних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування препарату вагітним жінкам не вивчалось.

Сутент слід приймати під час вагітності тільки у тому випадку, якщо очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Якщо препарат застосовують під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під часу прийому препарату, її варто інформувати про потенційний ризик токсичної дії препарату на плід. Жінкам репродуктивного віку варто рекомендувати запобігати вагітності протягом періоду прийому препарату Сутент.

Жінки репродуктивного віку можуть приймати препарат Сутент, коли користь від застосування перевищує потенційний ризик.

Період годування груддю. Не відомо, чи  екскретується сунітініб або його основний  активний метаболіт у грудне молоко. Оскільки лікарські засоби часто виділяються в грудне молоко, існує потенційний ризик серйозних побічних реакцій у немовлят, тому жінкам не слід годувати груддю протягом періоду прийому препарату Сутент.

Вплив на репродуктивну функцію. Згідно з результатами доклінічних досліджень, лікування сунітінібом може спричинити порушення репродуктивної функції чоловіків та жінок.

 

Діти. Безпеку й ефективність застосування Сутенту пацієнтам дитячого віку не досліджували, тому застосування дітям препарату не рекомендовано.

 

Особливості застосування.

Шлунково-кишкові розлади. 

Необхідна підтримуюча терапія при побічних реакціях з боку травного тракту.  Вона може включати прийом протиблювотних і антидіарейних  засобів.

Крововиливи (кровотечі).

Пацієнти, які паралельно отримують лікування антикоагулянтами (наприклад варфарином, аценокумаролом), повинні періодично проходити контрольне обстеження, що включає проведення загального аналізу крові (оцінку рівня тромбоцитів), визначення рівнів факторів згортання крові (протромбіновий час/МНВ) та об’єктивне обстеження.

Артеріальна гіпертензія.

При підвищенні артеріального  тиску, слід проводити скринінгове обстеження пацієнтів для виявлення артеріальної гіпертензії та за необхідності контролювати їх стан. Пацієнтам з тяжкою гіпертензією, що не піддається медикаментозному лікуванню, рекомендовано тимчасово призупинити прийом препарату. Після досягнення адекватного контролю за артеріальною гіпертензією лікування можна продовжити.

Гематологічні побічні реакції.

На початку кожного циклу лікування Сутентом пацієнтам варто проводити розгорнуте дослідження крові.

Серцево-судинні реакції

Пацієнти з наявними кардіологічними факторами ризику та/або з ішемічною хворобою серця в анамнезі потребують ретельного нагляду для виявлення клінічних ознак та симптомів застійної серцевої недостатності.

Лікарям рекомендовано співвідносити ці ризики та потенційну користь від застосування сунітінібу. Також слід розглянути можливість проведення вихідної та періодичних поточних оцінок фракції викиду лівого шлуночка протягом лікування сунітінібом. У пацієнтів без кардіологічних факторів ризику слід розглянути можливість оцінки фракції викиду на вихідному рівні.

За наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності рекомендовано припинити лікування сунітінібом. При зниженні фракції викиду на 20-50 % від вихідного рівня за відсутності клінічних ознак застійної серцевої недостатності слід призупинити лікування сунітінібом та/або знизити його дозу.

 

 

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QTc може призводити до підвищеного ризику шлуночкових аритмій, у тому числі піруетної тахікардії. Сунітініб слід з обережністю призначати пацієнтам, в анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають протиаритмічні препарати, а також пацієнтам, у яких спостерігаються виражені захворювання серця, брадикардія або порушення електролітного балансу. Слід обмежувати одночасне застосування сунітінібу та потужних інгібіторів CYP3A4 через можливе підвищення концентрації сунітінібу у плазмі.

Панкреатит

У пацієнтів з різноманітними солідними пухлинами, які отримували сунітініб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази у сироватці крові. У хворих з різноманітними солідними пухлинами підвищення активності ліпази мало тимчасовий характер та зазвичай не супроводжувалось ознаками чи симптомами панкреатиту. У пацієнтів, які приймали сунітініб для лікування стромальних пухлин травного тракту або метастатичних нирковоклітинних карцином, панкреатит спостерігали нечасто. Повідомляли про серйозні явища з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Гепатотоксичність

Слід контролювати результати функціональних тестів печінки (рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну) до початку лікування, під час кожного циклу лікування та за клінічними показниками. За наявності ознак або симптомів печінкової недостатності слід відмінити сунітініб та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Ниркова функція.

Фактори ризику, пов’язані з нирковою недостатністю у пацієнтів, які отримують сунітініб, включають літній вік, цукровий діабет, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, сепсис, зневоднення та рабдоміоліз. Безпечність довготривалого лікування сунітінібом пацієнтів з помірною та тяжкою протеїнурією систематично не досліджувалась. Рекомендується робити базовий аналіз сечі та перевіряти пацієнтів щодо виникнення чи погіршення протеїнурії. Слід відмінити сунітініб пацієнтам з нефротичним синдромом.

Нориці (фістули).

При формуванні фістул лікування сунітінібом слід припинити. Доступна обмежена інформація щодо продовження застосування сунітінібу пацієнтам з фістулами.

Порушення загоєння ран.

Випадки порушення загоєння ран були зареєстровані під час терапії сунітінібом.
Рекомендується тимчасова відміна сунітінібу пацієнтам, у яких плануються значні хірургічні втручання. Рішення щодо поновлення терапії сунітінібом після серйозних хірургічних втручань повинно базуватись на клінічній оцінці відновлення після операції.

Дисфункція щитовидної залози.

Рекомендовано проведення основних лабораторних досліджень щитовидної залози,  а у пацієнтів з гіпотиреоїдизмом та гіпертиреоїдизмом слід проводити лікування за прийнятими схемами до початку лікування Сутентом. Пацієнтам з ознаками та/або симптомами дисфункції щитовидної залози слід проводити контроль лабораторних показників функції щитовидної залози та проводити лікування за прийнятими схемами.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомога.

Порушення нервової системи.

Епілептичні напади

Пацієнти, які мають епілептичні напади і симптоми/ознаки, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи кортикальну сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензією, також рекомендується тимчасове припинення застосування Сутенту. Після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити.

Остеонекроз щелепи (OНЩ)

Випадки OНЩ зареєстровано у пацієнтів, які отримували Сутент. Більшість випадків захворювання були у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування внутрішньовенними бісфосфонатами, для яких ОНЩ є визначеним ризиком. Інвазивні стоматологічні процедури також є фактором ризику. До початку лікування Сутентом необхідно провести стоматологічні обстеження і відповідну превентивну терапію. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати, інвазивних стоматологічних процедур по можливості слід уникати.

Синдром розпаду пухлини (СРП)

У пацієнтів, які отримували сунітініб під час клінічних досліджень, спостерігалися рідкісні випадки СРП, деякі зі смертельним наслідком; також про подібні випадки повідомляли під час постмаркетингового застосування препарату. До факторів ризику СРП належать раніше існуюча ниркова недостатність, олігурія, дегідратація, гіпотонія та кисла реакція сечі. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та лікування за клінічними показниками. Слід також розглянути можливість проведення профілактичної регідратації.

Інфекції

Повідомляли про випадки серйозних інфекцій на тлі нейтропенії або без неї. Деякі випадки інфекцій були летальними. Інфекції, що найчастіше виникали під час лікування сунітінібом, – це інфекції, що зазвичай спостерігаються у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, тобто, інфекції дихальної системи, сечовивідних шляхів, інфекції шкіри та сепсис.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Враховуючи, що в чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (можливе запаморочення), на час прийому препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські препарати, що можуть  підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Одночасне застосування  сунітінібу  з  потужним  інгібітором  CYP3A4 кетоконазолом у 49 % і 51 % випадків відповідно призвело до підвищення значень Cmax і AUC0-¥ сукупністю [сунітініб - основні активні метаболіти] у здорових добровольців після прийому разової дози сунітінібу. Застосування Сутенту разом з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, грейпфрутовим соком) може підвищувати концентрації сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування інгібіторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю інгібувати CYP3A4. Якщо це не можливо, потрібно знизити дозу сунітінібу.

Лікарські препарати, що можуть  знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі

Супутнє застосування Сутенту зі стимулятором CYP3A4 рифампіном у 23 % і 46 % випадків відповідно спричинило  зниження значень Cmax (максимальна концентрація) і  AUC0-¥ (площа під кривою «концентрація – час») сукупністю (сунітініб + основні активні метаболіти) після прийому разової дози сунітінібу здоровими добровольцями. Застосування Сутенту разом з іншими стимуляторами CYP3A4 (наприклад дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, фенобарбіталом або Hipericum perforatum (відомий також як звіробій) може знижувати концентрацію сунітінібу. Потрібно уникати одночасного застосування індукторів CYP3A4 або підібрати альтернативні препарати для супутньої терапії без або з мінімальною здатністю стимулювати CYP3A4. Якщо це неможливо, потрібно підвищити дозу сунітінібу.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Сунітініб пригнічує велику кількість рецепторів тирозинкінази, які беруть участь у процесах росту пухлин, неоангіогенезі та метастатичному прогресуванні пухлини. Сунітініб було визначено як інгібітор рецепторів тромбоцитарних факторів росту (PDGFRa та PDGFRb), рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR1, VEGFR2 та VEGFR3), рецепторів фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3, рецепторів  фактора колонієутворення (CSF-1R), а також рецепторів гліального нейротрофічного фактора (RET). Первинний метаболіт у біохімічних та клітинних випробуваннях проявляє активність, аналогічну активності сунітінібу.

Дослідження клінічної ефективності та безпечності сунітінібу проводили під час лікування пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту, стійкими до дії іматинібу (тобто пацієнтів, у яких відбулось прогресування захворювання під час або після лікування іматінібом), або з непереносимістю іматинібу (тобто, пацієнтів, у яких під час лікування іматинібом розвинулась виражена токсичність, що перешкоджала подальшому лікуванню), під час лікування пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами та під час лікування пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози, що не підлягають резекції.

Ефективність для пацієнтів зі стромальними пухлинами травного тракту оцінюється за часом до прогресування пухлини та за збільшенням виживаності, для пацієнтів з метастатичними нирковоклітинними карциномами – за показниками виживаності без прогресування (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування) та частоти об’єктивної відповіді (для пацієнтів з пухлинами, стійкими до дії цитокінів), а для пацієнтів з нейроендокринними пухлинами підшлункової залози – за показником виживаності без прогресування.

Стромальні пухлини травного  тракту (СПТТ).

Загалом у ході клінічного дослідження було продемонстровано статистично та клінічно значуще покращення щодо TTP, первинної кінцевої точки при застосуванні сунітінібу та підтримуючої терапії  порівняно із застосуванням плацебо та підтримуючої терапії.

Рак нирки.

Попередньо не лікована форма метастатичного раку нирки.

На час проведення остаточного аналізу спостерігалась статистично значуща перевага застосування сунітінібу порівняно з альфа-інтерфероном щодо кінцевої точки PFS (показника виживання без прогресування хвороби).

Цитокінрефрактерна  форма метастатичного раку нирки.

Клінічне випробування фази 2 препарату Сутент проводили за участю пацієнтів, нечутливих до попередньо проведеної терапії цитокінами з інтерлейкіном-2 і інтерфероном-a. Пацієнти перорально приймали початкову дозу препарату Сутент 50 мг протягом чотирьох тижнів підряд, потім два тижні перерви для досягнення повного циклу 6 тижнів (режим за схемою лікування  «4/2»). У ході цього клінічномго випробування ступінь об'єктивної  відповіді дорівнював 36,5 % , а час до прогресування захворювання  (TTP) становив 37,7 тижня.

Під час іншого дослідження випробування оцінки ефективності і безпеки препарату Сутент у пацієнтів з метастатичним раком  нирки, які були нечутливі до основної терапії цитокінами, та у пацієнтів, які приймали принаймні  50 мг препарату Сутент відповідно за схемою лікування  «4/2» протягом дослідження ORR становило 34 %.  Середні показники TTP, PFS, DR (тривалість) і OS досягнуті не були. 

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ)

Ключове дослідження при НППЗ було достроково припинено за рекомендацією Комітету незалежного контролю над наркотиками і первинної кінцевої точки, яка базується на оцінці дослідників, обидва показника могли мати вплив на оцінку ефективності лікування.

 

 

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальна концентрація (Cmаx) після застосування препарату звичайно досягається через 6-12 годин (Tmax) після перорального застосування. Їжа на біодоступність сунітінібу не впливає.

Розподіл

Зв'язування сунітінібу та його активного метаболіту з білками плазми людини становить 95 % і 90 % відповідно. Причому  концентрація речовини у межах 100-4000 нг/мл не впливає на цей процес. Уявний об´єм  розподілу (V/F) для сунітінібу був великим – 2230 л, що вказує на його розподіл у тканинах. У дозовому режимі від 25 до 100 мг площа під кривою «концентрація в плазмі – час» та Cmаx збільшувались пропорційно дозі.

Метаболізм

Сунітиініб метаболізується головним чином CYP3A4, ферментом цитохрому Р450, який  утворює  його основний активний метаболіт, що потім метаболізується CYP3A4. На основний   активний   метаболіт   припадає 23 % - 37 % усієї   активності   препарату. Розраховані в умовах in vitro значення Ki для всіх тестованих ізоформ  CYP – цитохрому Р-450  (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) демонструють, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не виявляють будь-яких клінічно значущих міжлікарських  взаємодій із препаратами, що можуть метаболізуватися цими ензимами.

Елімінація

Екскреція відбувається в основному з калом (61 %). Нирками виводиться 16 % препарату і метаболітів від введеної дози. Під час дослідів із застосуванням  радіоактивних маркерів сунітініб та його основний активний метаболіт виявляються в плазмі, сечі і калі у 91,5 %, 86,4 % і 73 % відповідно при введенні препарату. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі і фекаліях, але не були виявлені в плазмі. Кліренс після перорального застосування разової дози препарату  (CL/F) становив 34-62 л/год із різницею значень між пацієнтами до 40 %. У здорових добровольців після одноразового перорального прийому препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становив приблизно 40-60 годин та 80-110 годин відповідно.

Фармакокінетика в плазмі

Після перорального застосування однієї дози препарату період напіввиведення сунітінібу та його основного активного метаболіту становить приблизно 40-60 год і 80-110 годин відповідно. У проміжку доз від 25 до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» і Cmax збільшуються пропорційно дози препарату. При повторному щоденному прийомі сунітінібу за рахунок кумуляції концентрація препарату підвищується у  3-4 рази, а його основного метаболіту у 7-10 разів. Рівноважні концентрації сунітінібу та його основного активного метаболіту досягаються протягом 10-14 днів. При повторному щоденному введенні або повторних циклах у досліджуваних дозах не спостерігалося істотних змін у фармакокінетиці сунітінібу та його основного активного метаболіту. У всіх досліджуваних пацієнтів із солідними пухлинами й у здорових добровольців спостерігалася подібна фармакокінетика.

Маса тіла, загальний стан. Відповідно до  результатів фармакокінетичного популяційного аналізу демографічних даних, немає необхідності в корекції дози препарату залежно від маси тіла або оцінки за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG).

Стать. Існуючі дані свідчать про те, що очікуваний загальний кліренс (CL/F) сунітінібу у жінок приблизно на 30 % нижчий, ніж у чоловіків, але потреби у корекції дози немає.

Дослідження у спеціальних групах

Печінкова недостатність

Сунітініб та його основний активний метаболіт здебільшого метаболізуються в печінці. Системна експозиція після введення однієї дози Сутенту однакова у пацієнтів з легким (Чайлд-П’ю, А) та помірним (Чайлд-П’ю, В) ступенем недостатності функції печінки порівняно зі здоровими  добровольцями. Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з тяжким ступінем (Чайлд-П’ю, С) недостатності функції печінки.

Ниркова недостатність

Застосування Сутенту не вивчено у пацієнтів з нирковою недостатністю, у яких рівень креатиніну плазми вдвічі перевищував показники норми. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика Сутенту не змінюється  при кліренсі креатиніну у межах 42-347 мл/хв.

Електрофізіологічні показники серцевої діяльності

Пролонгація QT-інтервалу була вивчена у пацієнтів віком 20–87 років із задавненою формою раку. При терапевтичних концентраціях препарату у плазмі максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 9,6 мсек. При концентраціях плазми, що вдвічі перевищують терапевтичні, максимальна зміна QTсF від вихідного рівня становила 15,4 мсек. Моксифлоксацин, який застосовувався для контролю у дозі 400 мг, показав зміну QTсF від вихідного рівня 5,6 мсек. У жодному випадку зміни QT-інтервалу не перевищували другий ступінь (Grade 2). Не виявлено випадків серцевої аритмії.

 

Фармацевтичні характеристики:

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул по 12,5 мг: дві частини, непрозорі, кольору  «шведський оранжевий», капсули з твердого желатину розміром 4, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору,  напис білими чорнилами «Pfizer» на ковпачку та «STN 12.5 mg» на основі;

для капсул по 25 мг: дві частини, непрозорі, основа кольору  «шведський оранжевий», ковпачок карамельного кольору, капсули з твердого желатину розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білими чорнилами «Pfizer» на ковпачку та «STN 25 mg» на основі;

для капсул по 37,5 мг: дві частини, непрозорі, жовті капсули з твердого желатину розміром 3, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білими чорнилами «Pfizer» на ковпачку та «STN 37.5 mg» на основі;

 для капсул по 50 мг: дві частини, непрозорі, карамельного кольору, капсули з твердого желатину розміром 2, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору, напис білими чорнилами «Pfizer» на ковпачку та «STN 50 mg» на основі.

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище + 25 °С.

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.  Пфайзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.