Дослідники повідомляють про створення нового молекулярного препарату, який поєднує п’ять активностей (GLP-1, GIP і три ізоформи PPAR) — і показує кращі результати у моделях ожиріння та інсулінорезистентності порівняно з існуючими підходами.
Контекст та мотивація
За останні роки значно зросла увага до інкретинових препаратів, включно з агоністами рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) (наприклад, семаглутід) та подвійними агоністами GLP-1 / GIP (наприклад, тірцептид). Масштаби інвестицій у дослідження антиожирілих препаратів зростають, щоб отримати сильніші ефекти при менших побічних діях.
На сесії щорічної конференції Європейської асоціації з дослідження діабету (EASD) у Відні науковці, зокрема докторка Даніела Ліськєвич (Інститут діабету й ожиріння, Helmholtz Zentrum München та Німецький центр досліджень діабету, Мюнхен), представили розробку нового «квінтуплексного» агоніста.
Що таке «квінтуплексний агоніст»?
Препарат називають квінтуплексним, оскільки він поєднує дві інкретинові дії (GLP-1R та GIPR) з активацією трьох ізоформ PPAR (α, δ і γ). Таким чином, загалом п’ять мішеней.
У цій конструкції використано lanifibranor як пан-PPAR аґоніст, що активує всі три ізоформи PPAR. Lanifibranor вже перебуває в фазі III досліджень для метаболічно асоційованої стеатичної хвороби печінки (MASLD, раніше NAFLD), і має сприятливий профіль безпеки.
Особливість цієї молекули полягає в тому, що доставка пан-PPAR модулятора обмежується клітинами, які експресують рецептори для GLP-1 або GIP. Таким чином, після зв’язування з рецептором комплекс потрапляє в клітину, де звільняється компонент, що активує PPAR-мішені в ядрі.
Результати в доклінічних моделях
У мишачих моделях як дієтичного, так і генетично індукованого ожиріння та інсулінорезистентності цей квінтуплексний агоніст показав кращу ефективність у зниженні ваги, зменшенні споживання їжі та поліпшенні гіперглікемії порівняно з GLP-1:GIP або семаглутідом.
Авторка заявила: «GLP-1:GIP:PanPPAR агоніст істотно ефективніший, ніж окремі компоненти або комбінація їх у вільному вигляді, у зниженні ваги та контролі глюкози. Ця нова поліаґоністична молекула може мати безпрецедентну терапевтичну цінність для лікування ожиріння і діабету 2 типу».
Команда планує опублікувати додаткові дані найближчим часом. Дата початку клінічних випробувань на людях ще не визначена.
