АРИКСТРА®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ГлаксоВеллком Продакшн, Франція

Міжнародна непатентована назва: Fondaparinux

АТ код: B01AX05

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 12,5 мг/мл по 0,4 мл (5 мг), або по 0,6 мл (7,5 мг), або по 0,8 мл (10 мг) у попередньо заповненених шприцах № 10

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: фондапаринуксу натрію 12,5 мг; 1 шприц (0,4 мл) містить 5 мг фондапаринуксу натрію; 1 шприц (0,6 мл) містить 7,5 мг фондапаринуксу натрію; 1 шприц (0,8 мл) містить 10 мг фондапаринуксу натрію;

Допоміжні речовини: Натрію хлорид, вода для ін’єкцій, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева.

Фармакотерапевтична група: Антикоагулянти

Показання: Лікування гострого тромбозу глибоких вен. Лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6804/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АРИКСТРАÒ 

(ARIXTRAÒ)

 

Склад:

діюча речовина: фондапаринукс натрію;

1 шприц  (0,4 мл) містить 5 мг фондапаринуксу натрію;

1 шприц (0,6 мл) містить 7,5 мг фондапаринуксу натрію;

1 шприц (0,8 мл) містить 10 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева.

 

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В01А Х05.

 

Клінічні характеристики.

Показання. 

Лікування гострого тромбозу глибоких вен.

Лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії.

 

Протипоказання. 

Встановлена алергія до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інтенсивна клінічно значуща кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

 

Спосіб застосування та дози. 

Лікування гострого тромбозу глибоких вен та гострої тромбоемболії легеневої артерії.

Рекомедованою дозою Арикстри для підшкірного ведення є:

-          5 мг – для пацієнтів з масою тіла менше 50 кг;

-          7,5 мг – для пацієнтів з масою тіла 50-100 кг;

-          10 мг – для пацієнтів з масою тіла понад 100 кг.

Ін‘єкцію вводити 1 раз на добу, тривалість лікування має становити не менше 5 днів і припиняти його можна не раніше, ніж буде можливість переключитися на адекватну терапію пероральними антикоагулянтами (значення міжнародної нормалізованої пропорції INR від 2 до 3). Необхідно також якомога раніше додати до лікування антагоністи вітаміну К, як правило, не  пізніше 72 годин.  Зазвичай тривалість лікування  Арикстрою становить від 5 до 9 днів.

Метод застосування.

Арикстру застосовувати у формі глибокої підшкірної ін'єкції, хворий має перебувати у положенні лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права передньобокова або ліва та права задньобокова стінки живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Голку слід вводити на всю довжину перпендикулярно у складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцями; протягом усього введення складку шкіри необхідно тримати затисненою.

Арикстру застосовувати лише під контролем лікаря.

Підшкірну ін'єкцію вводити так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

Перед застосуванням розчин для ін'єкцій необхідно візуально контролювати на предмет відсутності завислих частинок і зміни забарвлення.

Попередньо заповнені шприци Арикстри були розроблені із застосуванням автоматичної системи захисту голки для запобігання пошкодженням після ін‘єкції препарату.

Особливі групи хворих.

Діти

Безпека та ефективність застосування Арикстри дітям не встановлена.

Хворі літнього віку (старше 75 років)

Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим літнього віку, оскільки з віком знижується функція нирок.

Хворі з низькою масою тіла

У хворих із низькою масою тіла менше 50 кг існує більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. Таким хворим Арикстру слід застосовувати з обережністю.

Ниркова недостатність

Арикстру слід з обережністю застосовувати хворим з помірною нирковою недостатністю. Досвіду застосування Арикстри для лікування хворих з масою тіла понад 100 кг та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) немає. Для цієї групи хворих після застосування початкової дози 10 мг на добу може виникнути необхідність у зменшенні дози до 7,5 мг на добу відповідно до фармакокінетичних властивостей препарату.

Арикстру не слід призначати хворим із кліренсом креатиніну – менше 30 мл/хв.

Порушення функції печінки

Немає потреби у корекції дозування для хворих із легким та помірним ступенем печінкової недостатності. У хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції. 

Наведена нижче побічна дія наведена за органами і системами та за частотою виникнення. Частота виникнення класифікується як дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100, < 1/10), нечасті (≥ 1/1000, < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000), вкрай поодинокі  (< 1/10000).

 

 

Передозування. 

Перевищення рекомендованих доз Арикстри може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути застосовані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми крові, плазмаферез.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Клінічний досвід щодо застосування препарату вагітним жінкам на сьогодні обмежений, тому Арикстру не слід призначати вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Арикстра екскретується у молоко щурів, але невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко жінки. Тому протягом лікування препаратом годувати груддю не рекомендується.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування Арикстри дітям не встановлена.

 

Особливості застосування. 

Арикстра призначена для підшкірного введення. Не слід застосовувати внутрішньом’язово.

Кровотеча. Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим із підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або набутих порушеннях системи згортання крові (наприклад число тромбоцитів – менше 50 000/мм3), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику і нещодавно перенесеного внутрішньочерепного крововиливу, незабаром після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Як і інші антикоагулянти, Арикстру слід з обережністю застосовувати хворим, які нещодавно перенесли хірургічне втручання (< 3 діб), і тільки після досягнення гемостазу.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою. Це такі речовини як дезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низькомолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К слід враховувати інформацію, наведену в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами». Інші антитромбоцитарні засоби (ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, сульфінпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і нестероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під суворим контролем.

Епідуральна анестезія/люмбальна пункція. При застосуванні Арикстри для лікування тромбозу глибоких вен у разі необхідності оперативного втручання не слід проводити епідуральну анестезію.

Хворі літнього віку. Ризик виникнення кровотечі у літніх пацієнтів вищий, ніж в інших хворих. Оскільки функція нирок зазвичай знижується з віком, у хворих літнього віку виведення фондапаринуксу може бути знижене і, таким чином, експозиція препарату збільшена. Тому Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим цієї вікової категорії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Низька маса тіла. У хворих із масою тіла менше 50 кг більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. У таких хворих Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Час виведення фондапаринуксу зменшується зі збільшенням ступеня тяжкості ниркової недостатності та асоціюється зі збільшенням ризику розвитку кровотеч. Арикстру не слід призначати хворим із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 30 мл/хв) та необхідно застосовувати з обережністю для лікування хворих із нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну         – 30-50 мл/хв). 

Печінкова недостатність тяжкого ступеня. У хворих зі збільшеним протромбіновим часом Арикстру слід застосовувати з обережністю, зважаючи на збільшений ризик кровотечі у зв‘язку з недостатністю факторів коагуляції у хворих із печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Гепарин-індукована тромбоцитопенія. Фондапаринукс не зв‘язується з фактором IV тромбоцитів і перехресно не реагує з сироваткою пацієнтів, які мають гепарин-індуковану тромбоцитопенію. Арикстру слід з обережністю застосовувати для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією в анамнезі. Ефективність та безпека застосування Арикстри для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією типу II, не вивчались. Були отримані поодинокі спонтанні повідомлення про розвиток гепарин-індукованої тромбоцитопенії у хворих, які лікувались фондапаринуксом. Зв‘язок між лікуванням Арикстрою та виникненням гепарин-індукованої тромбоцитопенії на сьогодні не встановлений.

Алергія на латекс  

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричиняти алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. 

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не проводилося, але слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій з боку нервової системи.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. 

Фондапаринукс не пригнічує ферменти групи цитохром Р450 (CYP1А2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4) in vitro. Отже, не слід очікувати взаємодії Арикстри з іншими лікарськими препаратами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого системою CYP, in vivo.

Оскільки зв‘язування фондапаринуксу з білками плазми крові, за винятком АТ ІІІ, є незначним, не слід очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами, де може бути задіяним механізм зв‘язування з білками плазми крові.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою, за винятком антагоністів вітаміну К, що застосовуються для лікування венозних тромбоемболій. Якщо таке сумісне застосування є необхідним, його слід проводити під ретельним контролем.

У результаті клінічних досліджень фондапаринуксу було доведено, що його сумісне застосування з пероральними антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсаліциловою кислотою), нестероїдними протизапальними препаратами (піроксикамом) і серцевими глікозидами (дигоксином) суттєво не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку фондапаринуксу. Крім того, препарат не впливав ні на активність варфарину, ні на час кровотечі протягом лікування ацетилсаліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику або фармакодинаміку  дигоксину у рівноважному стані.

 

Фармакологічні властивості. 

Фармакодинаміка.

Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого антитромбіном III (АТ ІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТ III, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) початкову нейтралізацію фактора Ха антитромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як утворення тромбіну, так і формування тромбів. Препарат не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У рекомендованих для лікування дозах фондапаринукс не впливає на результати звичайних коагуляційних тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі крові, а також не змінює час кровотечі або фібринолітичну активність. Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих із гепарин-індукованою тромбоцитопенією.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після підшкірного введення фондапаринукс швидко і повністю всмоктується (абсолютна біодоступність – 100 %). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг фондапаринуксу молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація у плазмі крові (середня Смакс = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації у плазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

У здорових осіб літнього віку фармакокінетика фондапаринуксу є лінійною в діапазоні доз 2-8 мг підшкірно. При введенні 1 раз на добу стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 3-4 дні при збільшенні в 1,3 раза значень Смакс і AUC (площі під кривою).

Середні фармакокінетичні параметри фондапаринуксу у стані рівноваги у хворих, які перенесли операції на кульшовому суглобі та застосовували препарат у дозі 2,5 мг на добу, були: Смакс – 0,39 мг/л, Тмакс – 2,8 годин і Смін – 0,14 мг/л. У хворих літнього віку, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, рівноважні концентрації фондапаринуксу були: Смакс – 0,50 мг/л, Смін – 0,19 мг/л.

При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії у хворих, які отримували Арикстру у дозі 5 мг (маса тіла < 50 кг), 7,5 мг (маса тіла               50-100 кг включно) та 10 мг (маса тіла > 100 кг) 1 раз на добу, середні фармакотерапевтичні параметри були подібними.

Розподіл. У здорових дорослих людей після підшкірного та внутрішньовенного введення фондапаринукс розподіляється таким чином, що більша його частина знаходиться у крові і лише невеликий об‘єм – в екстрасудинній рідині. Об‘єм розподілу становить 7-11 л.       In vitro фондапаринукс значною мірою (не менше 94 %) та специфічно зв'язується з білком АТ III. Зв'язування фондапаринуксу з іншими білками плазми крові, у тому числі з тромбоцитарним фактором IV і червоними клітинами крові, не значне.

Метаболізм. In vivo метаболізм фондапаринуксу не вивчався, оскільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок більша частина введеної дози виводиться у незміненому стані з сечею.

Виведення. Фондапаринукс виводиться головним чином нирками у незміненому вигляді, у здорових людей 64-77 % одноразової дози виводиться із сечею протягом 72 годин. Період напіввиведення (Т1/2) становить приблизно 17 годин у молодих здорових осіб і приблизно 21 годину – у здорових осіб літнього віку. У хворих із нормальною функцією нирок середній кліренс фондапаринуксу становить 7,82 мл/хв.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок. Фондапаринукс виводиться повільніше у пацієнтів із нирковою недостатністю, оскільки препарат виводиться головним чином нирками у незміненому стані. У хворих, яким проводиться профілактичне лікування після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу приблизно на 25 % нижче ніж у хворих із незначним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну – 50-80 мл/хв). Він приблизно на 40 % нижче у хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) і на 55 % нижче у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкою ступеня (кліренс креатиніну              < 30 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок. Відповідні кінцеві періоди напіввиведення становили 29 годин при помірній та 72 години – при нирковій недостатності при тяжкого ступеня. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринуксу і ступенем тяжкості ниркової недостатності спостерігався при лікуванні пацієнтів із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Порушення функції печінки. Відповідно до даних фармакокінетики очікується, що концентрація незв‘язаного фондапаринуксу залишиться незміненою у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня, і тому змінювати дозу не потрібно. Після одноразового підшкірного введення фондапаринуксу у хворих із помірною печінковою недостатністю (шкала Чайлда-П‘ю, клас В) Cmax і AUC фондапаринуксу зменшувалися на 22 % та 39 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Нижчий рівень концентрації фондапаринуксу у плазмі пояснюється зменшеним зв‘язуванням з   АТ ІІІ, оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю концентрація АТ ІІІ у плазмі крові є нижчою. Таким чином, результатом цього є збільшений нирковий кліренс фондапаринуксу.

У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю фармакокінетика фондапаринуксу не вивчалася. 

Діти. Застосування фондапаринуксу  дітям не вивчалося.

Хворі літнього віку. Виведення фондапаринуксу у пацієнтів старше 75 років сповільнюється. У дослідженні при застосуванні препарату у дозі 2,5 мг профілактично після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба загальний кліренс фондапаринуксу був приблизно на 25 % меншим у хворих старше         75 років порівняно з хворими молодше 65 років. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринксу і віком спостерігався при лікуванні хворих із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень у фармакокінетиці у хворих чоловіків та жінок.

Раса. Заплановані дослідження фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб монголоїдної раси, не виявили розходжень у фармакокінетичному профілі порівняно з таким у здорових осіб європеоїдної раси. Не спостерігалося розходжень у плазмовому кліренсі препарату між пацієнтами європеоїдної і негроїдної рас, які перенесли ортопедичні операції.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуску зростає зі збільшенням маси тіла (9 % на кожні 10 кг маси тіла).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або майже прозорий безбарвний розчин, від безбарвного до злегка жовтого кольору.

 

Несумісніть.

Арикстру не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження щодо сумісності не проводилися.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. 

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 25 °С. 

 

Упаковка. 

По 10 попередньо заповнених шприців з автоматичною системою безпеки у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.   

ГлаксоВеллком Продакшн (Франція)/

Glaxo Wellcome Production (France).

 

Місцезнаходження.

1, рю де л’Аббае, 76960 Нотер Дам де Бондевіль, Франція/