Виробник, країна: ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ, Австрія
Міжнародна непатентована назва: Paclitaxel
АТ код: L01CD01
Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 6 мг/мл по 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), 50 мл (300 мг) у флаконах
Діючі речовини: 1 флакон містить: 30 мг, 100 мг, 150 мг, 210 мг або 300 мг паклітакселу (6 мг/мл);
Допоміжні речовини: Олія рицинова поліоксильна (синоніми: олія рицинова поліоксиетильована, макроголгліцерин рицинолеат), етанол безводний
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: • Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром більше 1 см) після лапаротомії, у комбінації з цисплатином; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).
• Рак молочної залози (ад'ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; первинна хіміотерапія місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).
• Поширений недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).
• Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 3р
Номер реєстраційного посвідчення: UA/0714/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПАКЛІТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ"
(PACLITAXEL "EBEWE")
Склад:
діюча речовина: паклітаксел;
1 флакон містить 30 мг, 100 мг, 150 мг, 210 мг або 300 мг паклітакселу (6 мг/мл);
допоміжні речовини: олія рицинова поліоксильна (синоніми: олія рицинова поліоксиетильована, макроголгліцерин рицинолеат), етанол безводний.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТС L01C D01.
Клінічні характеристики.
Показання.
· Рак яєчників (хіміотерапія першої лінії у разі поширеної форми хвороби або залишкових пухлин (розміром більше 1 см) після лапаротомії, у комбінації з цисплатином; хіміотерапія другої лінії метастатичного раку яєчників у разі неефективності стандартної терапії препаратами платини).
· Рак молочної залози (ад'ювантна хіміотерапія хворих на рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів, після лікування антрациклінами і циклофосфамідом; первинна хіміотерапія місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або у поєднанні з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами; монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).
· Поширений недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).
· Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату, особливо поліоксильної рицинової олії.
· Нейтропенія до початку лікування (кількість нейтрофілів < 1,5 ×109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів < 1,0 ×109/л).
· Вагітність і період годування груддю.
· Серйозні, неконтрольовані інфекції при саркомі Капоші.
Спосіб застосування та дози.
Всі пацієнти повинні отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами H2-рецепторів, наприклад, за такою схемою:
|
Препарат |
Доза |
Час прийому |
|
Дексаметазон |
20 мг перорально або внутрішньовенно (8-20 мг перорально у разі саркоми Капоші) |
При пероральному прийомі: приблизно за 12 і за 6 годин до введення паклітакселу. При внутрішньовенному введенні: за 30-60 хвилин до введення паклітакселу. |
|
Дифенгідрамін |
50 мг внутрішньовенно |
За 30-60 хвилин |
|
Циметидин або |
300 мг внутрішньовенно |
За 30-60 хвилин |
Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно крапельно з допомогою інфузійних систем з вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.
Хіміотерапія першої лінії раку яєчників. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла протягом 24-годинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводять цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Хіміотерапія другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел призначають після хіміотерапії антрациклінами і циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, усього 4 курси з тритижневими інтервалами між ними.
Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 175 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.
Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ). Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводять цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 2 тижні.
Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. На цей час недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.
Наступні дози паклітакселу визначають індивідуально залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відмічена тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×109/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози зменшують на 20% (25% у разі саркоми Капоші).
Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій
Концентрат для розчину для інфузій повинен бути розведений в асептичних умовах 0,9% розчином натрію хлориду, 5% розчином глюкози, 5% розчином глюкози в 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчином глюкози в розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.
При багаторазовому відборі препарату з флакона концентрат для розчину для інфузій залишається мікробіологічно, фізично і хімічно стабільним протягом до 28 діб при температурі 25°C.
Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу "Ебеве" 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі 25°C і 14 діб у разі зберігання при температурі 5°C. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.
Приготовлений розчин для інфузій може бути каламутним, що обумовлено складом основи препарату. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузій необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр з порами розміром ≤ 0,22 мкм.
Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.
Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з'ясовані, ймовірно це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно уводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійна система повинна бути ретельно промита перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.
Щоб мінімізувати потрапляння в організм пацієнта ди(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ), який може вилуговуватися з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розчини для інфузій необхідно зберігати в контейнерах з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла або поліпропілену, мішках з поліпропілену або поліолефіну) і вводити через інфузійні системи, футеровані поліетиленом. При підключенні фільтрів (наприклад IVEX-2®) короткими трубками з ПВХ значного вилуговування ДЕГФ не відбувається.
Побічні реакції.
Побічні реакції при монотерапії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій
Інфекції та інвазії
Дуже часті (≥ 10%). Інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках з летальним кінцем.
Нечасті (≥ 0,1% - < 1%). Септичний шок.
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Пневмонія, перитоніт, сепсис.
З боку системи крові і лімфатичної системи
Дуже часті (≥ 10%). Мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі.
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Фебрильна нейтропенія.
Рідкісні (< 0,01%). Гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.
З боку імунної системи
Дуже часті (≥ 10%). Слабкі реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипи).
Нечасті (≥ 0,1% - < 1%). Серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема, артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовідділення, артеріальна гіпертензія).
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Анафілактичні реакції.
Рідкісні (< 0,01%). Анафілактичний шок.
Метаболічні розлади
Рідкісні (< 0,01%). Анорексія.
Психіатричні ефекти
Рідкісні (< 0,01%). Стан сплутаності свідомості.
З боку нервової системи
Дуже часті (≥ 10%). Нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія).
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м'язів).
Рідкісні (< 0,01%). Вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади ("grand mal"), конвульсії, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.
З боку органу зору
Рідкісні (< 0,01%). Ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих.
З боку системи слуху і лабіринтні порушення
Рідкісні (< 0,01%). Ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.
З боку серцевої системи
Часті (≥ 1% - < 10%). Брадикардія.
Нечасті (≥ 0,1% - < 1%). Кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія в поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність, інфаркт міокарда.
Рідкісні (< 0,01%). Фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.
З боку судинної системи
Дуже часті (≥ 10%). Артеріальна гіпотензія.
Нечасті (≥ 0,1% - < 1%). Артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт.
Рідкісні (< 0,01%). Шок.
З боку дихальної системи
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність.
Рідкісні (< 0,01%). Кашель.
З боку травної системи
Дуже часті (≥ 10%). Нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок.
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит.
Рідкісні (< 0,01%). Мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт.
З боку гепатобіліарної системи
Рідкісні (< 0,01%). Некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним кінцем).
З боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часті (≥ 10%). Алопеція.
Часті (≥ 1% - < 10%). Транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри.
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Свербіж, висипи, еритема.
Рідкісні (< 0,01%). Синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис (пацієнти, які одержують паклітаксел, повинні носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг).
З боку кістково-м'язової системи
Дуже часті (≥ 10%). Артралгія, міалгія.
Ефекти загального характеру і місцеві реакції
Часті (≥ 1% - < 10%). Реакції в місцях ін'єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, випадкова екстравазація може спричинити целюлит, фіброз шкіри і некроз шкіри).
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання.
Лабораторні показники
Часті (≥ 1% - < 10%). Значне підвищення рівнів АСТ і лужної фосфатази.
Нечасті (≥ 0,1% - < 1%). Значне підвищення рівня білірубіну.
Поодинокі (≥ 0,01% - < 0,1%). Підвищення рівня креатиніну крові.
Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії
При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вище при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% – тяжкі).
У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижче в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.
При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вище при введенні паклітакселу в дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м2 поверхні тіла, порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижче, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.
При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вище, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекції (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), пропасниця (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипи (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції в місцях ін'єкцій (7% порівняно з 1%). Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.
Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вище, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу в 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним кінцем. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним кінцем, пацієнти відповідали на адекватну терапію.
Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші
За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.
Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (< 0,5×109/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30-35 діб – у 8% хворих. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.
Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального кінця.
Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (< 50×109/л) – у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×109/л щонайменше один раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.
Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb < 8 г/дл) – у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.
Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено, відповідно, у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.
Передозування.
Специфічний антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів, в першу чергу пригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних ефектів і запалення слизових оболонок. Лікування симптоматичне.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження на тваринах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним для кроликів, а також несприятливо впливає на фертильність щурів.
Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати в період вагітності. Пацієнткам необхідно вживати заходів для запобігання вагітності в період лікування паклітакселом і негайно інформувати лікаря про можливу вагітність.
Екскреція паклітакселу з жіночим молоком не вивчалася. В період лікування паклітакселом годування груддю необхідно припинити.
Діти.
Специфічна інформація щодо лікування дітей відсутня.
Особливості застосування.
Лікування паклітакселом повинно здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога. Оскільки можливі серйозні реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.
При комбінованому застосуванні разом з цисплатином паклітаксел необхідно вводити до цисплатину.
При введенні паклітакселу після адекватної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості (що виявляються у вигляді задишки та артеріальної гіпотензії, які вимагають вживання терапевтичних заходів, ангіоневротичного набряку і генералізованої кропив'янки) спостерігаються менш, ніж у 1% пацієнтів. Ймовірно, ці реакції є гістамін-опосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і почати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не повинен призначатися.
Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. В період лікування паклітакселом необхідно часто контролювати кількість формених елементів крові. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих з саркомою Капоші одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).
Тяжкі порушення провідності серця при монотерапії паклітакселом спостерігаються рідко. У разі розвитку в процесі терапії паклітакселом значних порушень серцевої провідності призначається відповідне лікування, а при наступних введеннях паклітакселу проводиться безперервний моніторинг функції серця. Під час введення паклітакселу відзначалися артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, зазвичай вони є безсимптомними і не вимагають вживання терапевтичних заходів. Рекомендується частий контроль життєво важливих показників, особливо в першу годину введення паклітакселу. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.
Коли паклітаксел застосовується у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ дослідження, а також MUGA-сканування. В процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дозволяє вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м2 поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси).
Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20% (25% у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Сенсорні порушення звичайно слабшають або зникають протягом декількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.
Ризик токсичних ефектів (зокрема, мієлосупресії III-IV ступеня тяжкості) вище у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом тригодинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу в хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На цей час недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції доз для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.
Оскільки Паклітаксел "Ебеве" містить етанол (396 мг/мл), необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.
Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.
Були відзначені поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, зокрема у хворих, які не одержували супутньої терапії антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї в процесі або незабаром після лікування паклітакселом.
При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.
У хворих із саркомою Капоші тяжкі запалення слизових оболонок спостерігаються рідко. У разі тяжких реакцій дози паклітакселу знижують на 25%.
При застосуванні паклітакселу в поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.
Інструкції медичному персоналу
При роботі з Паклітакселом "Ебеве", як і іншими антинеопластичними препаратами, необхідна обережність. Розводити препарат необхідно в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим повинен займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема, користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції, як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку промивають водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх ретельно промивають великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння в горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу.
При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинний осад, препарат використовувати не можна і такий флакон має бути знищений згідно встановленої процедури утилізації небезпечних відходів.
Утилізація
Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, повинні знищуватися у відповідності зі стандартною лікарняною процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
В період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел "Ебеве" містить алкоголь, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.
При комбінованій хіміотерапії першої лінії рака яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводиться після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вище, ніж при монотерапії цисплатином.
Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.
Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу в 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.
Дослідження фармакокінетики паклітакселу в хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію декількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Паклітаксел є антимітотичним агентом, який діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапах інтерфази і мітозу. Окрім того, паклітаксел спричинює утворення аномальних скупчень або "зв'язок" мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних "зірок" з мікротрубочок під час мітозу.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові.
Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м2 і 175 мг/м2 поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення в термінальній фазі становила 3,0-52,7 години, а середній загальний кліренс з організму – 11,6-24,0 л/год·м2. Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації в плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30% (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація в плазмі крові Сmax і площа під фармакокінетичною кривою AUC→∞ збільшилися, відповідно, на 75% і 81%.
Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761-2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609-9428 нг·год/мл), кліренс – 20,6 л/год·м2 (діапазон 11-38 л/год·м2), об'єм розподілу – 291 л/м2 (діапазон 121-638 л/м2), а період напіввиведення в термінальній фазі – 23,7 год (діапазон 12-33 год).
Інтрасуб'єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при декількох курсах лікування не було виявлено.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98% паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.
Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3% до 12,6% уведеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участі ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26%, 2% і 6% радіоактивності було екскретовано з калом, відповідно, у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3'-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3'-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується, відповідно, ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при тригодинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій, не відрізнялися від показників хворих без порушень функції нирок.
При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину в плазмі крові були на 30% вище, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтий розчин.
Несумісність.
Поліоксильна рицинова олія, яка входить до складу Паклітакселу "Ебеве", може спричинити вилуговування ди(2-етилгексил)фталату (ДЕГФ) з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ). Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.
Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі "Спосіб застосування та дози".
Термін придатності.
Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.
Препарат не можна заморожувати, оскільки при цьому в ньому може утворюватися осад. Такий осад зазвичай розчиняється при нагріванні флакона до кімнатної температури (25°C). Якщо ж розчин у раніше замороженому флаконі залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинний осад, препарат використовувати не можна і такий флакон має бути знищений. Заморожування не скорочує термін придатності Паклітакселу "Ебеве".
Упаковка.
Флакон з безбарвного скла, закупорений пробкою з галобутилового каучуку з фторполімерним покриттям і алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.
Місцезнаходження.
А-4866 Унтерах,